1、-內(nèi)酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics）,福州大學(xué) 分析化學(xué) 何偉文,醫(yī)學(xué)新資訊,我國每年因抗生素濫用導(dǎo)致800億元醫(yī)療費用增長，同時致使8萬病人不良反應(yīng)死亡。 我國研制一個抗生素大約需要十年時間，而產(chǎn)生耐藥菌素卻在兩年之內(nèi)，未來呈無有效抗生素的可怕趨勢。,講授內(nèi)容,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展簡史 二、-內(nèi)酰胺類抗生素的分類 三、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性 四、細菌的耐藥性 五、青霉素類抗生素 六、頭孢菌素類抗生素 七、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展簡史,1929年，弗來明 (Alexander Fleming) 發(fā)現(xiàn)青霉素。 194O年，弗勞雷 (Flor

2、ey) 分離提純青霉素成功。 1950年: 鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 60年代: 1959年英國 Beecham 研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。 70年代: 頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。 80年代: 第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。 90年代-現(xiàn)在，針對細菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。,二、-內(nèi)酰胺類抗生素的分類,-內(nèi)酰胺類抗生素是指分子中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。根據(jù)-內(nèi) 酰胺環(huán)是否連接其它雜環(huán)以及所連接雜環(huán)的化學(xué)結(jié)

3、構(gòu)可被分為： 1.青霉素類和半合成青霉素類 2.頭孢菌素類 3.非典型的-內(nèi)酰胺類 4.-內(nèi)酰胺酶抑制劑,三、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸(6-APA),頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu) 為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),1.化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán),2.抗菌機制：結(jié)合PBPs，抑制細胞壁合成 (1)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性 細菌細胞壁缺損 藥物與靶酶青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合 抑制轉(zhuǎn)肽酶催化的黏肽交聯(lián)反應(yīng) 細胞壁缺損，水分滲入、菌體膨脹、裂解、死亡 (2)觸發(fā)細菌的自溶酶活性 細菌自溶 (3)人體細胞沒有細胞壁，不受-內(nèi)酰胺類抗菌藥物影響，故對人毒性較小。,青霉素的抗菌圖,細菌的

4、細胞壁上存在一些能與青霉素或者頭孢菌類相結(jié)合的特殊蛋白質(zhì)青霉素結(jié)合蛋白PBPs，是主要的作用靶點。,-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機制圖示,四、細菌的耐藥性 1.產(chǎn)生水解酶 耐藥的細菌能產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去活性 例如：青霉素酶；頭孢菌素酶 2.酶與藥物牢固結(jié)合 阻止藥物進入靶位（牽制機制） 例如：廣譜青霉素類；第代頭孢菌素 3.PBPs的改變 抗生素的主要作用靶位是pbps，耐藥菌體內(nèi)的pbps的質(zhì)和量發(fā)生改變，導(dǎo)致與藥物的結(jié)合能力降低 4.細胞壁和外膜通透性下降 抗生素?zé)o法達到靶位而產(chǎn)生耐藥 5. 細菌缺乏自溶酶 內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用與抑制粘肽合成酶導(dǎo)致細胞壁缺損和促發(fā)自溶酶活性致

5、細菌溶解雙重機制有關(guān),主要的是：耐藥的細菌能產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶在抗生素藥物與PBPs結(jié)合前將其水解為青霉酸，且小量的競爭性霉能破壞大量的藥物。,五、青霉素類抗生素,5.1 天然青霉素：青霉素G 5.2 半合成青霉素： 耐酸的青霉素 青霉素V 耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林 廣譜青霉素 阿莫西林 廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林 抗G-桿菌的青霉素 美西林,6位的側(cè)鏈酰胺基團主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細胞膜可以擴大抗菌譜。如a位引入-NH2、-COOH和-SO3H等親水基團，擴大抗菌譜，增加親水性有利于對G-抑制作用并能增強對PBPs的親和力。 在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw位阻的基團

6、，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團和在6位引入-OCH3或甲酰胺基，起到保護-內(nèi)酰胺環(huán)，得到耐酶抗生素。 青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團，可被硫代酸或酰胺取代，活性降低；當(dāng)羧基被還原為醇時，失去抗菌活性。可利用前藥原理將其制成酯，增加口服吸收和改善藥代動力學(xué)性質(zhì)。 青霉烷酸分子中的3個手性碳的構(gòu)型對其活性至關(guān)重要，但噻唑環(huán)上的2個甲基不是保持活性的必要基團。,青霉素的構(gòu)效關(guān)系,4.1 天然青霉素-青霉素 G,第一個用于臨床的抗生素 來源 從青霉菌培養(yǎng)液和頭孢菌素中得到7種天然的青霉素，其中青霉素G作用最強，產(chǎn)量最高 結(jié)構(gòu) 側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì) 不穩(wěn)定 干粉穩(wěn)定 （1）水溶液易失

7、效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞青霉噻唑酸、青霉胺和青霉醛、青霉二酸等，應(yīng)避免合用 特點 不耐酸、不耐酶、窄譜,4.1 天然青霉素-青霉素 G,【體內(nèi)過程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注（t1/2 0.5h)或靜滴。 2、分布：主要分布于細胞外液（關(guān)節(jié)腔、漿膜腔 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液），不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度。 3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經(jīng)腎小管分泌。,【臨床應(yīng)用】 臨床上主要用于革蘭陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染等。 【不良反應(yīng)】 過敏反應(yīng)，發(fā)生率高，且青霉素抗生素之間會引起

8、交叉過敏反應(yīng)。 主要表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克等，另外赫氏反應(yīng)、局部刺激等. 防治：（1）詢問過敏史； （2）皮試； （3）專用注射器，藥物新鮮配制； （4）避免饑餓時注射或局部用藥； （5）作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素 注：研究發(fā)現(xiàn)青霉素本身不是過敏原，引起過敏的是合成生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物?？煽刂齐s質(zhì)的含量來控制.,4.2 半合成青霉素,1. 耐酸的青霉素 青霉素V 2. 耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林 3. 廣譜青霉素 阿莫西林 4. 廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林 5. 半合成青霉素的一般合成方法,4.2 半合成青霉素,1. 耐酸青霉素類苯氧類青霉素 青霉素V（Pen

9、icillin V） 非奈西林（ Phenethicillin ） 特點： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染,青霉素V耐酸的原因，與其結(jié)構(gòu)中6位側(cè)鏈酰胺基的碳原子上有吸電子基團有關(guān)系,4.2 半合成青霉素,2.耐酶青霉素類 異唑類青霉素 苯唑西林 氯唑西林 雙氯西林 氟氯西林 特點： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障 雙氯西林作用最強， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 在6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團，阻止藥物 與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的-內(nèi)酰胺環(huán),4.2 半合成青霉素,3. 廣譜青霉素類 藥物：氨芐西林 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可

10、口服， 不耐酶對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染,青霉素N結(jié)構(gòu)中6位有D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對革蘭陰性菌活性的重要基團。,阿莫西林,結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型 特點：廣譜、耐酸、口服效果好，在胃腸道吸收好?？咕V及抗菌活性與氨芐西林基本相同，但其耐酸性較氨芐西林強，其殺菌作用優(yōu)于氨芐西林 ，穿透細胞壁的能力強。 用途：臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。 注意：會致過敏反應(yīng)癥狀；消化系統(tǒng)癥狀等。 青霉素過敏及青霉素皮膚試驗陽性患者禁用,氨芐西林鈉,又

11、名氨芐青霉素 性質(zhì)：（1）母核中有三個手性碳原子(2S,5R,6R)，側(cè)鏈上有一個手性碳原子(R),臨床上以其右旋體供藥用。 （2）氨芐西林鈉水溶液不穩(wěn)定，可發(fā)生與青霉素類似的分解反應(yīng)。,氨芐西林在室溫放置時，可生成聚合物失去抗菌活性。6位側(cè)鏈含有游離氨基的-內(nèi)酰胺類抗生素（例如阿莫西林等）均可發(fā)生類似的聚合反應(yīng)。將氨芐西林與丙酮縮合，制成氨芐西林的前藥，稱為海他西林(Hetacilline)可防止發(fā)生聚合反應(yīng)，在體內(nèi)經(jīng)代謝水解生成氨芐西林發(fā)揮抗菌作用。,4.廣譜抗綠膿桿菌的青霉素,用羰基或磺酸基等代替氨基得到衍生物：羧芐西林 、哌 拉西林、替卡西林、磺磺芐西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰 脲

12、類青霉素。 特點： 不耐酸不耐酶口服無效，運用前藥設(shè)計方法，將羥基酯化，提高生物利用度 對綠膿桿菌和便感桿菌作用強、抗譜菌更廣,5.半合成青霉素的一般合成方法,半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各種酰胺側(cè)鏈得到。例如氨芐西林的合成可以6-APA與D(-)-氨基苯乙酰氯鹽酸鹽反應(yīng)進行合成。,DDC法 ：將側(cè)鏈與6-APA在有機溶劑進行縮合，以DDC為縮合劑 固相酶法：用具有催化活性的酶，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合,六、頭孢菌素類抗生素,1. 抗菌譜廣，作用強 2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3.過敏反應(yīng)發(fā)生率低,1945年brotzu 從撒丁海岸陰溝

13、出口處分離到一株頭孢子菌產(chǎn)生頭孢素N、P。 1955年Newton與Abraham分離出頭孢菌素C，抗菌作用不強，但毒性低，耐酸，不易被水解； 1961-1966年，闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)7-ACA具有極大的結(jié)構(gòu)修飾能力，并研制出第一代的臨床藥和口服頭孢菌類：頭孢噻吩和頭孢氨芐。 1969年，發(fā)明了第二代頭孢菌素頭孢孟多。 1981年，出現(xiàn)第三代注射用頭孢菌素頭孢噻肟，6年后出現(xiàn)口服的頭孢克肟。 1992年第四代頭孢菌素頭孢匹羅。,6.1頭孢菌素類抗生素發(fā)展簡史,6.2、頭孢菌素類抗生素,常用頭孢菌素的分類 第一代：頭孢噻吩 cefalothin 1 頭孢唑啉 cefazolin 5 頭孢氨芐 cefa

14、lexin 4 頭孢拉定 cefradin 6 第二代：頭孢呋辛 cefuroxime （西力欣） 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 （菌必治） 頭孢他定 （復(fù)達欣） 頭孢克肟 （世福素 ） 頭孢哌酮 （先鋒必） 第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 （馬思平） 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis,6.3 半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系,頭孢菌素C的改造部位： （）7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團，可擴大抗菌譜并提高抗菌活性； （）7位氫原子以甲氧基取代可以

15、增加-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性； （）環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為C或者O可提高抗菌活性; （）3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。,部位是7位酰胺基取代基R： （1）7位側(cè)鏈上引入親脂性基團，如苯環(huán) 、噻 吩、含氮雜環(huán)，并在3位引入雜環(huán)，可擴大抗菌譜， 并增強抗菌活性，如：頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢唑林等。（2）7位酰胺基的位引入親水性基團SO3H， NH2，COOH，可擴大抗菌譜，得到廣譜頭孢菌素。如果同時改變3位上的取代 基，用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進口服吸收外還擴大了抗菌譜。如：頭孢氨 芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮，頭孢磺啶等。 （3）具

16、有7位順式甲氧亞氨基2氨基噻唑側(cè)鏈，可提高藥物對 -內(nèi)酰胺酶 的穩(wěn)定性，增強對革蘭氏陰性菌外膜的滲透，從而擴大了抗菌譜。許多第三代頭孢菌 素都具有氨基噻唑側(cè)鏈，如：頭孢噻肟、頭孢甲肟等。 部位： 引入7-甲氧基的衍生物為頭霉素類，由于空間位阻作用，阻滯內(nèi)酰胺環(huán)與霉 分子接近，增加了藥物對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并提高對厭氧菌的活性。但如果繼 續(xù)增大烷氧基的體積，將極大降低其抗菌活性。如頭孢西丁。,部位S： 5位S原子用生物電子等排體-O-、 -CH2-取代， 分別稱為氧頭孢菌素和碳頭孢烯類。碳頭孢烯是一 類新的-內(nèi)酰胺抗生素，由于立體位阻作用使藥物 耐-內(nèi)酰胺霉，具有廣譜、耐酶、長效的性質(zhì)。氯碳頭

17、孢是用碳取代頭孢克羅中硫 原子的化合物。拉他頭孢是第一個用于臨床的氧頭孢烯。 部位： 如有-CH3、-Cl、雜環(huán)等基團時可增強抗菌活性，并改善藥物在體內(nèi)的吸收、 分布等藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，如頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他啶。第四代頭孢菌素 特點是3 位含有帶正電荷季銨，增加了藥物對細胞膜的穿透力，如頭孢匹羅、頭孢吡 肟、頭孢克定等。,6.4 半合成頭孢霉素的一般合成方法,與半合成青霉素類似，半合成頭孢霉素的合成是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料,在3位和7位接上相應(yīng)的取代基得到。,7-ACA,天然頭孢菌素,頭孢菌素C是由與青霉菌近緣的頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的抗生素之一。 抗菌活性比較低；但對酸比較

18、穩(wěn)定，可口服，毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)?？咕V廣，對革蘭陰性菌有抗菌活性。 對頭孢菌素C進行結(jié)構(gòu)改造，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，發(fā)展了第一、二、三、四代頭孢菌素。 頭孢菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)中母核是由氫化噻嗪環(huán)與 -內(nèi)酰胺環(huán)稠合而成，7位上有D-氨基己二單酰胺基側(cè)鏈。,各代頭孢菌素的特點,第一代頭孢菌素 1. 體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 抗菌譜：對G+菌(含耐藥金葡菌)作用強2-4 代頭孢菌素 對G-菌作用弱 對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效 3. 酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2-4代 頭孢。 4. 不良反應(yīng)：有腎毒性,頭孢氨芐 又名先鋒霉素 性質(zhì)： （1

19、） 微溶于水，水溶液的pH為3.5-5.5。 （2） 頭孢氨芐固態(tài)時較穩(wěn)定，其水溶液在pH8.5以下較穩(wěn)定，pH9以上迅速被破壞。在氫氧化鈉溶液中，-內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。 用途：為第一代半合成頭孢菌素。臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、尿道等的感染。,第二代頭孢菌素 1. 抗菌譜 G+菌作用與第一代相仿或稍遜； G- 菌比第一代強； 2. 對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低,各代頭孢菌素的特點,頭孢呋辛鈉,頭孢呋辛鈉結(jié)構(gòu)中7位側(cè)鏈上引入甲氧肟取代基，由于空間位阻作用，阻礙酶分子接近-內(nèi)酰胺環(huán)。用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染。,各代頭孢菌素的特點,第三代頭孢菌素如：頭孢噻肟鈉 側(cè)鏈化學(xué)

20、結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-a-甲氧亞胺基乙?；佣?。使之具有順反異構(gòu)，順式體對多種-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；反式體反之。 1. 抗菌譜廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液； t1/2延長 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 ；G-菌：強于第一代和第二代部分 藥物對銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用 3. 對腎臟基本無毒性,頭孢噻肟鈉,第三代半合成頭孢菌素臨床上常用的尚有頭孢哌酮鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉等。,頭孢他啶,特點：結(jié)構(gòu)為在7位連有2-氨基噻唑-a-甲氧亞胺基乙酰側(cè)鏈和3位存在 的季銨基團，季銨基團與分子中羧基形成內(nèi)鹽。 1. 對革蘭陰性菌作用較強，對金黃色葡萄球菌等G+抗菌性強

21、2. 對-內(nèi)酰胺酶（尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體酶）穩(wěn)定 ，穿透力強 3. 無腎臟毒性,頭孢吡肟,第四代頭孢菌素（頭孢吡肟）,各代頭孢菌素的特點小結(jié),藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強 稍強 -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強 更穩(wěn)定 同上 無毒,五、頭孢菌素類抗生素,體內(nèi)過程 1. 吸收：一般口服吸收

22、差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣， 可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄,五、頭孢菌素類抗生素,抗菌譜 1. 第一代和第二代對G+菌作用較強，對G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效； 2. 第三代和第四代對G-菌作用較強，對G+菌作用弱。 3. 作用原理：與青霉素類抗生素相同,五、頭孢菌素類抗生素,臨床應(yīng)用 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染(呼吸道、尿路、皮膚、軟組織） 第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥G-桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般G-

23、桿菌感染可作首選（肺部、膽道、尿路、菌血癥） 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭G-桿菌感染（嚴(yán)重的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等）。,五、頭孢菌素類抗生素,不良反應(yīng) 1. 過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏 2. 腎毒性：第一代多見 注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮； 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染,七、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,化學(xué)結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) + 雜環(huán) 藥物分類： （一）頭霉素類 （二）碳青霉烯類 （三）氧頭孢烯類 （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 （五） -內(nèi)酰胺酶抑制劑,七、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,（一）頭霉素類 頭孢西?。–