1、第六章 藥物合成策略,曾慶樂 成都理工大學,合成藥物化學,第一節(jié)：藥物合成的基本策略,藥物合成反應可以劃分為： （1） 官能團的引入與轉化； （2） 碳碳鍵的形成； （3） 官能團的保護和去保護。,2,官能團的引入與轉化,3,4,5,6,碳-碳鍵形成的反應,1、有機金屬試劑：RLi，RMgX，R2CuLi 與RX反應：合成烴類化合物（增長碳鏈） RMgX + RX 常使用活潑RX，如芐基型、烯丙型 R2CuLi + RX 可以使用乙烯型RX,反應中構型保持 類似的，炔基負離子與RX反應也是得到增長碳鏈的炔烴的好方法,7,1、有機金屬試劑：RLi，RMgX，R2CuLi 與羰基化合物反應：合成增

2、長碳鏈的醇 可以得到10，20，30醇 可以使用醛酮、酯、酰鹵等（含環(huán)氧） RLi，RMgX，R2CuLi與a,b-不飽和酮反應的特點不同，產(chǎn)物不同,8,2、芳香烴的F-C反應 F-C烷基化反應存在重排副反應 F-C酰基化反應接羰基還原成亞甲基反應是有效的替換方法,9,3、縮合反應：羰基化合物a-H反應 可以得到： 1,3-二氧化合物：b-羥基酮， a,b-不飽和酮 1,5-二氧化合物：1,5-二酮(Michael加成結果) 1,2-二氧化合物： a-羥基酮（苯偶姻反應） 1,4-二氧化合物：？ 1,6-二氧化合物：環(huán)己烯臭氧化開環(huán),10,4、建環(huán)反應 Diels-Alder4+2反應 環(huán)加成

3、 電環(huán)化 Robinson環(huán)合反應 Dieckmann縮合反應,4n個-電子體系加熱順旋對稱性允許. 光照對旋對稱性允許. 4n+2個-電子體系加熱對旋對稱性允許. 光照順旋對稱性允許,11,判別一個合成路線的優(yōu)劣及可行性 1、反應步驟少 2、起始原料、試劑廉價易得 3、每一步的產(chǎn)率高 4、反應條件溫和、易實現(xiàn)，時間短 5、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物容易分離純化 6、新理念：綠色、原子經(jīng)濟效率等,12,多步驟有機合成需要解決的問題,（1）如何構建目標化合物的碳架結構； （2）如何引入目標化合物中的官能團； （3）如何達到高選擇性合成(包含立體選擇性合成) （4）對于多官能團等復雜化合物的合成，為避免不

4、必要的副反應的發(fā)生，需要先保護某些官能團，之后再去保護。,13,第二節(jié) 逆合成分析法,14,科里(E. J. Corey, 1928-)， 美國化學學家， 60年代創(chuàng)建了有機合成理論逆合成分析理論，使有機合成方案系統(tǒng)化并符合邏輯。他根據(jù)這一理論編制了第一個計算機輔助有機合成路線的設計程序 合成了100多種重要天然物質 1990年獲諾貝爾獎,Retrosynthetic tree,15,逆合成分析Retrosynthetic analysis,1960s E. J. Corey,16,第一部分: 逆合成分析常用術語,17,產(chǎn)物 等價物(試劑) 等價物(中間體),反應,轉換,目標分子 合成子(片段

5、) 合成子(片段),逆合成分析(Retrosynthetic Analysis ),目標分子(Target Molecule):合成目標物 合成子(Synthons): 反合成分析時， 目標分子切割成的片段(Piece)叫合成子,18,反應,轉換,等價物(Equivalent)：與合成子相對應的化合物,合成子的分類 離子合成子： a-合成子正離子 d-合成子負離子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周環(huán)反應合成子: e - 合成子 分子,19,逆合成子(retrons): 反合成分析時 ，目標分子中宜轉化的結構單元 -經(jīng)典反應為依據(jù)的反合成子,20,Diels-Alder反應反合成子

6、,Claisen重排反應反合成子,21,Robinson增環(huán)反應反合成子,Mannich反應反合成子,Claisen反應的反合成子,22,Cope 重排反應的反合成子,Wittig反應的反合成子,Dieckmann反應的反合成子,實例練習,23,切割（Disconnection，簡稱 dis） 連接（Connection，簡稱 con） 重排（Rearrangement，簡稱 rearr） 官能團轉換（FGI、FGA、FGR）,24,第二部分:逆合成分析主要手段,逆合成分析手段（一）,切割（Disconnection，簡稱 dis） 找出反合成子, 按相應規(guī)律進行切割 （主要依據(jù)單元反應）,2

7、5,Mannich反應反合成子,dis,逆合成分析手段（二）,連接（Connection，簡稱 con） 條件：連接鍵能夠反應斷裂逆轉為原基團（必須條件） 連接后能生成一種理想的反合成子（優(yōu)先選擇）,26,逆合成分析手段（三）,重排（Rearrangement，簡稱 rearr） 找出分子中重排反應可生成的結構,27,Beckmann重排,逆合成分析手段（四）,官能團轉換（FGI、FGA、FGR） 官能團轉換三種方式 官能團互換（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能團添加（FGA） Functional Group Addition 官能團除去（

8、FGR） Functional Group Removal,28,（1）官能團互換（ FGI ） Functional Group Interconversion,29,FGI,FGI,FGI,30,（2）官能團添加（ FGA ） Functional Group Addition,31,32,33,添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導基，提高反應的選擇性,（3）官能團去除（ FGR ）,34,逆合成分析基本原則,對稱部分先切割, 可簡化合成路線 不穩(wěn)定結構先切割、或先轉化官能團 影響反應活性或選擇性的基團先轉化 CX鍵相鄰的CC鍵優(yōu)先切割 C Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚) 切割點優(yōu)先選擇中部，

9、提高合成匯聚性 CC鍵優(yōu)先切割多分叉點 多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割 C=C優(yōu)先切割,35,第三部分: 一基團切斷合成設計,醇的合成設計 醇衍生物的合成設計 烯烴的合成設計 芳香酮的合成設計 羧酸的合成設計,36,叔醇含有兩個相同基團可同時切斷,37,a,b,c,最佳,試劑簡化 反應更容易,醇的合成設計,38,練習,a,b,醇衍生物的合成設計,醇的衍生物均可轉化成醇再切斷,39,40,練習題：用反合成分析法設計下列化合物合成路線,烯烴的合成設計,醇脫水生成烯烴,41,醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應,42,練習,43,練習,芳香酮的合成設計,設計原理: Friedel - Crafts反應,44,45,a,b,a,b,練習,Friedel - Crafts反應為親電取代反應，具臨對位定位效應,羧酸的合成設計,46,第四部分: 二基團切斷合成設計,-羥基羰基化合物 ,-不飽和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物,47,-羥基羰基化合物,48,49,-不飽和羰基化合物,50,-切割,-切割,51,1,5-二羰基化合物,Michael反應: 活潑亞甲基化合物和 , -不飽和羰基化合物堿催化加成 活潑亞甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類 ,-不飽和羰基化合物