第十三章 藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用,心血管系統(tǒng)的組成,一、概述,心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點： 與骨骼肌相比，有更多的線粒體。,心肌易受影響的兩個機(jī)制： 1、能量的利用： 2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動：心肌興奮-收縮耦聯(lián),二、毒性作用,（一）動脈粥樣硬化 （二）心肌炎 （三）心包炎 （四）心肌病 （五）對核酸合成的影響 （六）心跳驟停 （七）心律失常 （八）心肌缺血與心肌梗死 （九）心瓣膜損害 （十）心絞痛 （十一）血管病變 （十二）高血壓癥 （十三）低血壓癥 （十四）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速,（一）心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各種原因引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。,藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎：如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。 病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細(xì)胞壞死，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤。,（二）心包炎 藥物性狼瘡時，也有心包炎局部表現(xiàn)； 任何能引起心肌炎的藥物也能引起心包炎； 青霉素過敏； 甲基麥角胺和普拉洛爾（心得寧）：心包纖維化。,（三）心肌病 酒精性心肌病 心臟功能減弱，各心腔擴(kuò)大，不能充分泵血。其確切病理機(jī)制還不很清楚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乙醇可引起心肌病變。,（四）心跳驟停 原發(fā)性： 直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴(yán)重時心跳驟停。 繼發(fā)性： 青霉素的過敏性休克等。 其他： 高血壓和低血壓等。,（五）心瓣膜損害 1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。 2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑。可致二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣疾病。 不良反應(yīng)：二尖瓣拉長、增厚、變白和發(fā)亮。,（六）心絞痛、心肌缺血與心肌梗死 心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。 其誘發(fā)因素頗多。 藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。,導(dǎo)致心絞痛的藥物： 1.硝酸甘油 是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。 用量過大：加劇心絞痛。 長期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。,硝酸甘油,片劑：成人一次用0.250.5 mg（1片）舌下含服。每5分鐘可重復(fù)1片，直至疼痛緩解。如果15分鐘內(nèi)總量達(dá)3片后疼痛持續(xù)存在，應(yīng)立即就醫(yī)。在活動或大便之前510分鐘預(yù)防性使用，可避免誘發(fā)心絞痛。,2.鈣拮抗劑,作用機(jī)制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑； 降低血壓，增加冠狀動脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量； 不良反應(yīng)：長期應(yīng)用可使細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，激活多種鈣依賴性的降解酶，引起冠狀動脈及全身血管痙攣。,3.血管擴(kuò)張藥 藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米； 作用：擴(kuò)張小血管，血流再分配，有擴(kuò)冠和降壓的作用； 不良反應(yīng)：過量可誘發(fā)或加重心絞痛。,4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林） 小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成影響血小板的聚集及抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日 大劑量：抑制血管壁中前列腺素(PG)合成酶減少前列腺素I2合成誘發(fā)冠狀動脈痙攣心絞痛。 7g/日,5. 抗高血壓藥 藥物：肼苯達(dá)嗪、哌唑嗪、二氮嗪 作用：,反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng),降低冠狀動脈灌注壓,心肌缺氧,誘發(fā)或加重心絞痛,6. 擬交感胺類藥 冠狀動脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動脈收縮，增加全身血壓和心率，增加心肌耗氧量，而誘發(fā)或加重心絞痛。 例：可卡因 苯丙胺 多巴胺,7. 抗交感胺類藥 代表藥：普萘洛爾； 作用：b受體阻滯藥；,8. 洋地黃類（強(qiáng)心藥）,增強(qiáng)心肌收縮力,興奮副交感神經(jīng),冠狀動脈收縮,誘發(fā)心絞痛,2019/8/31,27,可編輯,9. 雌激素,雌激素,冠狀動脈平滑肌張力增強(qiáng),增加凝血因子的活性，促進(jìn)血液凝固,誘發(fā)心絞痛,部分男性護(hù)膚時隨意使用女性化妝品。這些專門為女性研制的化妝品中，有些含有一定的雌激素，長期使用會對男性生殖健康產(chǎn)生損害，造成性腺功能低下。,吲哚美辛: 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥 作用比阿斯匹林強(qiáng)，但不良反應(yīng)多。 可引起心絞痛和心肌梗死。,腦垂體后葉素（催生針）：產(chǎn)后出血、產(chǎn)后復(fù) 舊不全，促進(jìn)宮縮、引產(chǎn),長春新堿：抗腫瘤藥，可引起冠狀動脈痙攣， 導(dǎo)致心肌缺血。,10. 其他,（七）心律失常 心律失常（cardiac arrhythmias）：心臟激動的頻率和節(jié)律、激動傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。,肺靜脈,主動脈,左心房,左心室,蒲肯野氏,房室結(jié),竇房結(jié),右心房,右心室,心律失常分類 （1）竇房結(jié)心律失常： 竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。 （2）異位心律： 房性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、心房顫動； 室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動、心室顫動； 傳導(dǎo)阻滯。,藥物致心律失常,凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常。 藥物致心律失常一般即指其誘發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）及阿斯綜合征（心源性腦缺血綜合征）而猝死。 藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。,抗心律失常藥分類,（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。 鈉通道阻滯藥、受體阻滯藥、延長動作電位時程藥、鈣通道阻滯藥,1. 抗心律失常藥致心律失常,誘發(fā)心律失常的藥物,抑制心律失常研究案例 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial 美國、加拿大和瑞典三個國家27個中心上百家醫(yī)院參加的臨床試驗。其目的是研究是否抑制心梗后無癥狀性或輕度癥狀的室性心律失?？梢越档托穆墒СＲ鸬乃劳雎?。隨訪期從1987年6月開始，計劃到1992或1993年結(jié)束。由于該試驗過程中，藥物治療組心律失常的死亡率、非心律失常死亡數(shù)和總死亡數(shù)均高于安慰組。不得不提前中止試驗。,CAST-I： 對氟卡胺或恩卡胺的研究； CAST-II：是在終止對氟卡尼或恩卡尼的研究后繼續(xù)對莫雷西嗪的研究。結(jié)果：2周小劑量試驗發(fā)現(xiàn)莫協(xié)西嗪治療組也增加死亡率，且長期治療也難有改善存活率的可能性。,患者: 1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或 恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰劑） 實施時間:1987年6月-1989年4月（CAST1） -1991年8月（CAST2）,隨機(jī)接受氟卡胺、英卡胺及安慰劑治療的 1455例病人試驗期發(fā)生的重要事件 變 量 氟卡胺或恩卡胺（n=730） 安慰劑 (n=725) 平均治療時間（天） 293 300 心律失?；蛐呐K驟停 性死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 其它心臟性死亡 14 6 非心臟性或未分類 死亡或心臟停搏 9 7 總死亡或心臟停搏 56（7.7%） 22 (3.0%) ,（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性 抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危險性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。,（3）藥物及其所致心律失常的類型 緩慢性心律失常： QT間期延長： 室性心律失常：,（4）原因 一般與抗心律失常藥使局部傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時間延長有關(guān)。 還與下列因素有關(guān)： 藥物選擇不當(dāng)； 劑量過大； 個體差異；變態(tài)反應(yīng)；聯(lián)合用藥不當(dāng)；電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。,2、洋地黃類致心律失常 洋地黃類藥物中毒時，約80-90可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。 中毒的特征：室性顫動伴室性期前收縮成對出現(xiàn)時。 中毒致死的原因多為心室纖顫。, 洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。 促發(fā)因素:如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。 立即停藥并根據(jù)具體病情補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和選用對癥的抗心律失常藥治療。,3、抗膽堿酯酶藥 如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。 可引起竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導(dǎo)阻滯等。 多見于同時聯(lián)合應(yīng)用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者，急性心梗或缺血、頸動脈綜合征、竇房綜合征即傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥的患者。,4、抗精神病藥 吩噻嗪類、苯二氮卓類及三環(huán)類抗抑郁藥對心臟有奎尼丁樣作用。 QT和PR間期延長。 表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而至猝死。 應(yīng)用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,（八）動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化：是一組動脈的硬化性疾病。主要指主動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化、腦動脈粥樣硬化、腎動脈粥樣硬化、四肢動脈粥樣硬化。 如二硫化碳可引起全身動脈粥樣硬化，主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂，是血液中膽固醇濃度升高。,（九）高血壓癥 1.擬交感胺藥 腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素等血管收縮藥，靜滴可糾正低血壓癥；但用量和滴速不當(dāng)又可導(dǎo)致高血壓癥。 2.類固醇 如皮質(zhì)激素、避孕藥和生胃酮等,3.降血壓藥 甲基多巴、胍乙定、異喹胍和芐胍等降壓藥，靜注產(chǎn)生降壓作用前血壓會暫時升高。 4