精神分裂癥的 藥物治療進展,湯士林,概 述,精神分裂癥是一組病因復(fù)雜的常見精神病 抗精神病藥物治療是主要手段 藥物治療水平目前仍然處于 對癥性/治標 經(jīng)驗性,精神分裂癥的 癥狀及轉(zhuǎn)歸,E. Bleuler(1911)的四A癥狀,聯(lián)想障礙 情感淡漠 矛盾意向 或意志缺乏 內(nèi)向性,Schneider(1959)首級癥狀,11個首級癥狀 思維鳴響、爭論性幻聽、評論性幻聽、軀體影響妄想、思維被奪、思維被插入、思維被廣播、被強加的情感、被強加的沖動、被強加的意志、妄想性知覺 首級癥狀的發(fā)生率在70%左右 首級癥狀的一致性較高，是精神分裂癥癥狀學(xué)標準的基本框架,精神分裂癥的陽性、陰性癥狀,陽性癥狀 精神功能的異?；蚩哼M 包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控,陰性癥狀 精神功能的減退或缺失 包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙,Crow(1985)的I型和II型,I 型分裂癥 以陽性癥狀為特征 藥物療效好 無認知改變 預(yù)后良好 生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進,II 型分裂癥 以陰性癥狀為主 藥物療效差 伴認知損害 預(yù)后差 有額葉腦萎縮 多巴胺功能沒有特殊改變,精神分裂癥,精神分裂癥的 5軸癥狀,癥狀概念的發(fā)展,1911年E. Bleuler的四A癥狀 1959年Schneider的11種首級癥狀 二十世紀80年代的陽性、陰性癥狀 二十世紀90年代的5軸癥狀,癥狀的精神病理學(xué)解釋,感覺過濾障礙 難以判斷聲音和懷疑是否是外界信息攝取不足 對人們通常忽略的內(nèi)外刺激過度警覺 信息處理障礙 幻覺和妄想是大腦對信息的錯誤處理 短時記憶相關(guān)信息的處理困難 意志或決策障礙 多數(shù)時間與進退兩難的現(xiàn)象抗爭（矛盾意向）,Kraepelin(1896)的早發(fā)性癡呆,Kraepelin的分類概念基于病程和預(yù)后 內(nèi)在病因 病程導(dǎo)致精神殘疾 預(yù)后以精神衰退為轉(zhuǎn)歸 可以說至今精神分裂癥的分類概念仍處于Kraepelin時代,精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸 4個1/4之說,M. Bleuler (1941)對500例15年隨訪的結(jié)局 1/4病人痊愈，社會功能良好 1/4病人少數(shù)癥狀殘留，社會功能較好 1/4病人多數(shù)癥狀殘留，社會功能損害 1/4病人惡化、衰退,精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸,Hegarty等（1994）對18951992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻的薈萃分析顯示，在5.18 萬例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。 結(jié)局較好者的年代分布 18951925：27.6% 19261958：34.9% 19581985：48.5%,精神分裂癥的緩解和康復(fù),緩解 精神癥狀的急性改善, 又稱臨床痊愈 核心癥狀評分輕度或更低, 并且持續(xù)至少6個月 康復(fù) 多方面結(jié)局（如職業(yè)/受教育功能、人際關(guān)系、獨立生活能力）的持續(xù)性改善,精神分裂癥的緩解 不斷改善的進程,急性,癥狀消退,緩解 癥狀和綜合征,康復(fù),嚴重程度,時間,有效,精神分裂癥的緩解 改善的依存性,對于 全部8個癥狀項目 P1 妄想 P2 概念紊亂 P3 幻覺行為 G9 不尋常思維內(nèi)容 G5 裝相和作態(tài) N1 情感遲鈍 N4 社交退縮 N6 交談缺乏自發(fā)性和流暢性,精神分裂癥的緩解標準 患者達到嚴重程度標準,無,很輕,輕度,中度,偏重,重度,極重度,1,2,3,4,5,6,7,PANSS 評分標準 中的 輕度或更輕,時間標準： 至少6個月,部分依從 常見 廣泛 難于評估 可能與轉(zhuǎn)歸有關(guān) (癥狀、復(fù)發(fā)、自殺企圖),依從性-緩解之間的相互關(guān)系,緩解和康復(fù),癥狀和轉(zhuǎn)歸小結(jié),癥狀概念發(fā)展的4個階段 四A癥狀、首級癥狀、陽性和陰性癥狀、5軸癥狀 陰性癥狀和認知缺陷是回歸社會的主要障礙 近半數(shù)患者結(jié)局不良 藥物明顯改善患者結(jié)局 緩解的新概念 PANSS的8個核心癥狀評分3分或更低, 并且持續(xù)至少6個月 促進患者的功能和自主性恢復(fù)，達到康復(fù),抗精神病藥的 分類和機制,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s,ECT,抗精神病藥的開發(fā),抗精神病藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,吩噻嗪類 氯丙嗪、甲硫達嗪、奮乃靜等 硫雜蒽類 泰爾登等 丁酰苯類 氟哌啶醇、五氟利多等 苯甲酰胺類 舒必利等 二苯二氮卓類 氯氮平等 其他 利培酮等,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的意義,新藥開發(fā) 同一基本結(jié)構(gòu)的衍生物 活性化學(xué)基團的組合 臨床應(yīng)用 如某個抗精神病藥在足夠療程下效果不佳，則可以通過換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來尋求療效,抗精神病藥：按效價的分類,低效價類：臨床應(yīng)用的劑量高，鎮(zhèn)靜作用強(舒必利例外), 對心血管和肝臟的毒性較強，而錐體外系反應(yīng)較弱。如氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登、氯氮平和舒必利等 高效價類：臨床應(yīng)用的劑量低，鎮(zhèn)靜作用弱，對心血管和肝臟的毒性較小，而錐體外系反應(yīng)較強。如氟哌啶醇、奮乃靜、三氟拉嗪、氟奮乃靜等,效價分類的意義,有助于描述藥物副作用與劑量的關(guān)系 臨床可以根據(jù)此特點選擇藥物,高、低效價類藥物的臨床應(yīng)用比較, 藥物臨床作用 低效價(高劑量)類 高效價(低劑量)類 抗精神病作用 較強 強 鎮(zhèn)靜作用 強 較弱 對心血管的副作用 較強 較弱 對肝臟的副作用 較強 較弱 致EPS的作用 較弱 較強 有效量 較大 較小 ,怎樣理解效價,效價是產(chǎn)生同量效應(yīng)所需劑量的大小，而不是判斷相同劑量所產(chǎn)生效應(yīng)的強弱 抗精神病藥的效價是相對于氟哌啶醇而言，是指達到D2受體相同阻滯程度所需劑量大小 效價（potency）和效能（efficacy）的區(qū)別 效價可以用等效劑量來描述,精神分裂癥的多巴胺功能亢進假說,依據(jù)： 促進多巴胺釋放的苯丙胺等的致精神病作用 阻斷多巴胺的藥物對精神分裂癥有治療作用 典型藥的臨床療效與阻斷D2受體的效價成正比 反證： 典型藥對精神分裂癥的陰性癥狀不如陽性癥狀有效 氯氮平療效好，但對D2受體阻斷作用小,多巴胺假說的修正,原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進 引起陽性癥狀,典型抗精神病藥D2受體阻斷作用,典型抗精神病藥又稱多巴胺受體阻滯劑 主要阻滯 D2、M1、 H1 和 1 受體,多巴胺通路,多巴胺通路與典型抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路EPS 中腦邊緣通路抗精神病作用 中腦皮質(zhì)通路復(fù)雜的作用(陰性癥狀) 結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌,典型抗精神病藥作用機制小結(jié),阻滯多巴胺受體(D2) 抗精神病作用(中腦邊緣投射) 典型藥的臨床效價與D2受體阻滯程度相關(guān) 主要改善精神分裂癥的陽性癥狀 藥源性陰性癥狀作用(中腦皮質(zhì)投射) 錐體外系副作用(黑質(zhì)紋狀體投射) 催乳素升高作用(結(jié)節(jié)漏斗投射),典型抗精神病藥作用機制小結(jié),阻滯乙酰膽堿受體(M1) 口干、便秘、視物模糊、嗜睡等副作用 阻滯組胺受體(H1) 體重增加、嗜睡等副作用 阻滯去甲腎上腺素受體(1) 頭暈、體位性低血壓等副作用,典型抗精神病藥與TCA,均具有H1、 M1和 1 受體阻斷作用。如果合用可以加重口干、便秘、視物模糊、頭暈、嗜睡、低血壓、體重增加等,精神分裂癥的5-HT假說,1954年提出：致幻劑LSD等是5-HT2受體激動劑，導(dǎo)致幻覺 1988年修正為：5-HT功能亢進與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān),5-HT2A受體,5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點 陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān) 阻滯5-HT2A可以減少EPS 致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合 阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮,5-HT與DA的相互作用 5-HT抑制DA釋放,利培酮5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA),阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性癥狀 阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS 中腦邊緣DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯,抗精神病藥的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),氯氮平多受體阻斷作用,氯氮平多受體阻斷作用,氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等 9 種受體（1995年） 目前研究顯示氯氮平阻滯至少 14 種受體，除上述 9 種受體外，還有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2 （2000年）,多巴胺受體與抗精神病藥的臨床效應(yīng),D1受體阻滯對抗EPS、抑制TD D2受體阻滯抗陽性癥狀、止吐， 引起EPS、泌乳 D3受體阻滯抗陽性癥狀 D4受體阻滯抗陽性癥狀,與抗精神病藥EPS有關(guān)的受體,導(dǎo)致EPS 黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯 對抗EPS M1 、 D1、5-HT2A 阻斷作用,抗精神病藥劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系,D2受體的阻滯 達到70%起治療作用 達到80-90%則出現(xiàn)EPS 氟哌啶醇單次劑量 5 mg時， D2受體的阻滯可達到70%，故目前推薦的氟哌啶醇治療劑量為 6-10 mg/d,抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng),受體 治療作用 副作用 D1 抑制TD D2 抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙 5HT1a 抗抑郁、抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜、抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀、抗EPS 體重增加(5HT2c) 5HT3 改善認知、抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜、抗焦慮 鎮(zhèn)靜、體重增加 M1 抗EPS 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,抗精神病藥的受體阻斷作用,抗精神病藥的受體作用特點小結(jié),典型抗精神病藥 主要阻滯D2、M1、1和H1受體（DA阻滯劑） 非典型抗精神病藥 氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多個受體（多受體阻滯劑） 利培酮主要阻滯D2 和 5-HT2A ( SDA),抗精神病藥的藥理作用分類,典型抗精神病藥物 又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物，或稱多巴胺受體阻滯劑 其主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體 治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高 代表藥為吩噻嗪類和丁酰苯類藥物等,抗精神病藥的藥理作用分類,非典型抗精神病藥物 又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥物 其主要藥理作用 多受體阻斷作用(SDA+NLP)，代表藥氯氮平 5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA)，代表藥利培酮 治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高,非典型抗精神病藥的特點,在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用 與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對陰性癥狀有效 能改善認知功能 較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長期使用少有TD 催乳素水平升高不明顯或一過性,非典型的新解釋快速解離,親和力=k(解離)/k(結(jié)合) 抗精神病藥與D2受體的結(jié)合率基本相似，但它們與受體的解離速率是不同的 氯氮平、奧氮平及奎硫平之所以與D2受體的親和力低，是由于這些藥物解離速度較快 解離速度排序為： 奎硫平氯氮平奧氮平利培酮,藥物與受體快速解離的結(jié)果,快速解離使得大腦迅速對多巴胺的快速釋放作出反應(yīng)，因此EPS少見 快速解離也能說明血漿催乳素只是短暫升高（氯氮平、奧氮平及思瑞康）,第一代 (傳統(tǒng))抗精神病藥 低效價/高劑量: 氯丙嗪 高效價/低劑量: 氟哌啶醇 第二代 (非傳統(tǒng))抗精神病藥 5-羥色胺-多巴胺拮抗藥 (SDAs): 利培酮, 齊哌西酮 多受體作用藥（MARTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平, 佐替平 選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 (amisulpiride) 多巴胺受體部分激動劑: 阿立哌唑 (aripiprazole),抗精神病藥分類的新概念,神經(jīng)發(fā)育障礙假說,遺傳易患因素和母孕期或圍產(chǎn)期損傷 胚胎的新皮質(zhì)形成期，神經(jīng)細胞從大腦深部向皮層遷移中出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致心理整合功能異常 隨著進入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出現(xiàn)精神分裂癥的癥狀,Weinberger DR. Lancet, 1995, 346(8974):552-7,精神分裂癥灰質(zhì)減少率,Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655.,男孩,女孩,年平均 減少,0%,-1%,-2%,-3%,-4%,-5%,對照,精神分裂癥患者,2019/8/31,57,可編輯,與精神分裂癥有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路及其治療,Freedman 2003,分類和機制小結(jié),抗精神病藥的分類 傳統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和效價分類 典型/非典型和第一代/第二代分類 抗精神病藥的機制 多巴胺D2受體阻斷作用 5-HT2A-D2受體阻斷作用 多受體阻斷作用 多巴胺受體部分激動作用 未來藥物的開發(fā)立足于改善陰性癥狀和認知功能,精神分裂癥的 抗精神病藥治療,抗精神病藥的治療作用,抗精神病作用對急慢性分裂癥的治療作用 抗幻覺妄想作用(針對陽性癥狀) 激活作用(針對陰性癥狀) 改善認知功能? 鎮(zhèn)靜作用非特異性抗精神運動性興奮作用 預(yù)防復(fù)發(fā)的作用,精神分裂癥藥物治療原則,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低未治率 足量足程，提高治療依從性 盡量單一用藥，提高用藥安全性 以促進患者回歸社會為治療最終目標,治療時間（周）,累積治療 有效率（%）,癥狀的病期,10 周,24 周,1 年,2 年,既往病期與緩解時間,J. A. Lieberman.,治療效應(yīng)觀察的 3 個環(huán)節(jié),療效,依從性,不良反應(yīng),患者的治療依從性,口服維持治療患者高達70%依從性差 長效注射治療患者仍有10-15%依從性差 不遵醫(yī)囑的有關(guān)因素 生活境況和社會支持 癥狀及藥物副反應(yīng) 治療方法及醫(yī)患關(guān)系,醫(yī)生在治療中存在的問題,追求療效、忽視不良反應(yīng) 追求療效、忽視耐受性 頻繁換藥或重疊給藥,治療的失敗,診斷是否正確 癥狀是否是藥物的不良反應(yīng) 治療劑量和時間是否充分 合用藥物的藥代和藥效相互作用 是否遵從醫(yī)囑,治療失敗的對策,對不遵醫(yī)囑的病人 使用液體制劑或長效制劑、隱藏方式或強制方式給藥 藥物濃度監(jiān)測（有條件的地方） 了解依從性、濃度個體差異及藥物相互作用 神經(jīng)系統(tǒng)副作用是不依從和復(fù)發(fā)的主要原因 提高用藥水平或使用非經(jīng)典藥物 排除治療失敗的上述因素后 換不同類藥物或加用輔助藥物，超大劑量無資料支持,抗精神病藥：濃效關(guān)系,氯氮平的濃效關(guān)系研究較多 精神分裂癥急性期治療閾濃度為300ng/ml 精神分裂癥維持治療的閾濃度為200ng/ml 難治性精神分裂癥的閾濃度為420ng/ml 氟哌啶醇、氯丙嗪等的濃效關(guān)系也有報道,療效不佳時藥物的加量或換藥,對于非典型藥物和長效注射劑，建議換藥前可先增加劑量 對于口服傳統(tǒng)藥物，不贊成依靠增加劑量來獲取療效，也許因為較高劑量時副反應(yīng)增加,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,首先是明確診斷、確定靶癥狀 未用藥有利于診斷 已用藥者應(yīng)注意所用藥的影響或斷藥癥狀，以及劑量是否充分 藥物選擇取決于既往是否有效或副作用差別(因人而異、因藥而異) 既往患者及家族成員用藥史(依從性、療效、不良反應(yīng)) 藥物不良反應(yīng)不同，新一代藥物副作用少療效更好 醫(yī)生用藥習(xí)慣,抗精神病藥的選擇,首發(fā)患者的藥物選擇,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,復(fù)發(fā)患者的藥物選擇,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,第二代抗精神病藥的meta分析,1953-2002年124篇隨機對照試驗 10種第二代藥物與第一代藥物比較 18個第二代藥物之間比較的研究,Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564,十種第二代抗精神病藥物的療效,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,0.70,氯氮平,氨磺必利,利培酮,奧氮平,左替平,舍吲哚,阿立哌唑,喹硫平,齊拉西酮,瑞莫必利,療效 (d),第二代藥物,傳統(tǒng)藥物,Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564,四種更為有效第二代藥物,Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564,六種較低療效的第二代藥物,Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564,抗精神病藥的療程,急性期：急性治療，2周內(nèi)達有效劑量, 直到癥狀 控制, 一般至少 6-8周 恢復(fù)期：鞏固治療，仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量3-6月 穩(wěn)定期：維持治療，維持劑量通常比有效劑量低 停 藥：緩慢逐漸減量，直至停用,抗精神病藥療程示意圖,4-6周,3-6月,第二代抗精神病藥 （氯氮平 除外）,傳統(tǒng)抗精神病藥,藥量,急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期,抗精神病藥：急性治療,控制癥狀一般至少需要 6-8周 急性期最大劑量不一定是最佳有效劑量 在足量情況下，最短的治療觀察需4-6周 如果療效不佳，換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 初次使用出現(xiàn)的不良反應(yīng)與將來療效差及依從性差有關(guān) 不良體驗包括：快感缺失、過度鎮(zhèn)靜、急性肌張力障礙 早期出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，不足4周可換藥,抗精神病藥：鞏固治療,鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后恢復(fù)期 采用原有效劑量繼續(xù)治療 復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個月左右, 鞏固治療時間應(yīng)盡量跨過這一階段 以往資料多提出6-8周或1-2月 APA (1997, 2004) 至少6個月 國內(nèi)治療指南建議至少3-6個月,復(fù)發(fā)高峰,有關(guān)6個月隨訪的匯萃分析表明 藥物維持治療者20%復(fù)發(fā) 安慰劑維持治療者50% 4-6月內(nèi)復(fù)發(fā) 藥物維持6個月可以減少復(fù)發(fā)2.5-5倍,抗精神病藥：維持治療,維持治療用于疾病穩(wěn)定期，也可包括恢復(fù)期 維持劑量通常比有效劑量低 精神分裂癥的5年內(nèi)復(fù)發(fā)率在75%以上 維持治療時間尚無公認標準 John Kane主張：(2001)首發(fā)病人5年，復(fù)發(fā)病人終身 (2005)分裂癥患者應(yīng)無限期治療 Csernansky介紹，(2002)分裂癥患者應(yīng)終身治療,藥物維持治療時間,Ben等（1981）提出，維持治療的時間因人而異 急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時間短暫(不足三個月)、經(jīng)及時系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動者，6 12個月左右 首次發(fā)病后應(yīng)維持 2 3 年 第二次發(fā)病者應(yīng)維持 5 年 3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療,藥物維持治療時間,美國綜合精神病學(xué)教科書第7版的提法 首次發(fā)作者藥物維持1-2年 多次發(fā)作者藥物維持至少5年 具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長 急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療 鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個月減低大約20%劑量的方式，直到達到最低有效維持劑量,藥物維持治療的劑量,維持劑量通常比有效劑量低 傳統(tǒng)藥物的維持劑量可逐漸減至有效劑量的1/2左右 （最低有效劑量） 新一代藥物（除氯氮平外）通常采用有效劑量或略低劑量維持（最高耐受劑量） 美國分裂癥結(jié)局研究組建議 維持劑量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效劑量,共識調(diào)查推薦的劑量（mg/d）,Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100,新一代藥物與復(fù)發(fā),比傳統(tǒng)藥物及其長效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用 副作用少、服藥方便、依從性好 氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、誘發(fā)糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代藥物長效制劑 利培酮長效制劑,鞏固和維持治療觀念的發(fā)展,急性期后更長時間的鞏固治療對多數(shù)患者是必要的，有可能大大降低復(fù)發(fā)率 采用急性期最佳有效劑量 1-2月 至少6個月 至少1年？ 穩(wěn)定期患者的維持治療有可能提高緩解率,促進功能康復(fù) 維持劑量通常比有效劑量低，并且劑量充分 多數(shù)患者需要無限期或終身治療,精神病人的聯(lián)合用藥,治療并發(fā)的其他精神疾病 控制藥物副反應(yīng) 增強另一藥物的治療效應(yīng) (尤其難治性患者) 治療伴發(fā)的軀體疾病 (老年病人中更常見),難治性精神分裂癥的藥物治療,原有抗精神病藥、原有劑量的延長治療 現(xiàn)用抗精神病藥的劑量增加 經(jīng)典抗精神病藥內(nèi)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物間的換用，如丁酰苯類換用吩噻嗪類 在原抗精神病藥基礎(chǔ)上加用輔助藥物，如碳酸鋰、卡馬西平、丙戊酸、苯二氮卓類等 換用第二代抗精神病藥，如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊哌西酮等,抗精神病藥 + 碳酸鋰,適用于具有情感色彩、病情易于波動患者 有報道可以導(dǎo)致30-50%的改善 增加神經(jīng)毒性的可能，如惡性征候群,抗精神病藥 + 抗癲癇藥,適用于興奮、敵意、攻擊行為、易于波動、伴有情感色彩、顳葉或非特異性EEG異常者 卡馬西平 可以通過誘導(dǎo)酶活性，降低抗精神病藥的血藥濃度大約50%，如氯氮平、氟哌啶醇 有增加氯氮平發(fā)生粒細胞缺乏的可能 丙戊酸目前更受推崇，但肝功能損害較常見,抗精神病藥 + 苯二氮卓類,適用于疾病急性期的精神癥狀、驚恐或顯著焦慮、激越或遲滯性運動紊亂 用法：地西泮20-50mg/d或等效劑量的其他藥使用2-3周，減量應(yīng)逐步進行,抗精神病藥 + 利血平,適用于經(jīng)典藥物無效、過度興奮、激越、暴行的患者 初始劑量0.25mg/d，根據(jù)鎮(zhèn)靜、低血壓等副作用情況，每周增加0.25mg bid。劑量范圍0.5-6.0mg/d。安全性差，應(yīng)避免采用 用藥早期由于DA釋放增加，癥狀可能惡化，隨后可有改善,不同抗精神病藥的合用,沒有證據(jù)表明聯(lián)用比單用一種等效劑量藥物的療效更好,可能的聯(lián)用如下 氯氮平+舒必利 氯氮平+利培酮 氯氮平+氯丙嗪 氯丙嗪等+三氟拉嗪 急性期合用氟哌啶醇等肌注 短效+長效,抗精神病藥治療小結(jié),藥物治療原則應(yīng)落實“三早”和“足量足程”，減少未治率，提高依從性，保證用藥安全，促進患者回歸社會 藥物選擇因人而異、因藥而異 抗精神病藥療程 急性治療應(yīng)合理選擇藥物、探索最佳劑量 鞏固和維持治療應(yīng)做到時間延長、劑量充分,抗精神病藥的安全性,沒有安全的藥物 只有安全的醫(yī)生,抗精神病藥的主要副作用,抗膽堿能,EPS / TD,血栓栓塞2,抗精神病藥 副作用1,脂代謝改變,體重增加,糖尿病3,催乳素升高,血液,體位性低血壓,QTc延長,轉(zhuǎn)氨酶升高,癲癇發(fā)作,鎮(zhèn)靜,抗精神病藥的常見副作用,第一代抗精神病藥 運動障礙 (EPS/TD) 快感缺乏 鎮(zhèn)靜 體重增加 體溫調(diào)節(jié)障礙 高催乳素血癥 體位性低血壓 曬斑 QT間期延長, 致命性心律失常風險 (硫利達嗪),第二代抗精神病藥 體重增加 (奧氮平、氯氮平) 糖尿病 高膽固醇血癥 鎮(zhèn)靜 運動障礙 (EPS/TD) 低血壓 高催乳素血癥 (利培酮) 癲癇發(fā)作 (氯氮平) 夜間流涎 (氯氮平) 粒細胞缺乏 (氯氮平) 心肌炎 (氯氮平) 晶體混濁 (氯氮平),抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性,運動障礙（EPS/TD）和催乳素水平升高 QT/QTc間期延長 體重增加和糖尿?。ù?