特異性免疫應答的特點及其機制,第十三章,特異性(specificity) 獲得性(adaptiveness) 排他性(discrimination) 多樣性(diversity) 記憶性(memory) 轉移性(transferability) 耐受性 (immunotolerance),特異性免疫應答的特點,免疫應答的特異性,特異性表現(xiàn)在： 應答的啟動、應答的對象和應答的結局 特異性的本質是： TCR和BCR特異性識別抗原，而TCR和BCR的多樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異性應答的基礎,TCR和BCR的多樣性及其分子基礎,機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異的TCR和BCR？ 其遺傳學基礎是T、B淋巴細胞在發(fā)育早期階段存在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的重排和組合。,重鏈V區(qū)基因由三種胚系基因片段：V、D、J拼接而成 輕鏈V區(qū)基因由V、J兩個基因片段拼接成的 V區(qū)基因的下游是編碼C區(qū)的C基因,V區(qū)基因和C區(qū)基因,BCR胚系基因結構,TCR胚系基因結構,、鏈相當于Ig重鏈基因，由V、D、J、C基因組成 、鏈相當于Ig輕鏈基因，由V、J、C基因組成,BCR、TCR基因的重排,重排發(fā)生在TB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中 BCR和TCR胚系基因中隔開的V、（D）、J基因片段通過基因片段的重排，形成V（D）J連接重排后的DNA。 轉錄初級RNA，剪接形成mRNA(含C基因) 翻譯為重鏈（ 、鏈）或輕鏈（ 、鏈）,Ig輕鏈基因的重排,Ig重鏈V區(qū)基因重排,h,Ig重鏈C區(qū)基因重排,重組及重組信號序列 重組酶特異性識別并切除RSS,基因的重排的機制,等位排斥和同種型排斥,指輕鏈和輕鏈之間的排斥，一個B細胞只能表達其中一種鏈或鏈。,等位排斥,指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達。保證一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。,同種型排斥,免疫球蛋白類別轉換,抗原激活B細胞后，膜上表達和分泌的Ig類別會從IgM轉換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉換，這種現(xiàn)象稱類別轉換。,類別轉換,(class switching,isotype switching),膜型Ig和分泌型Ig重鏈基因重排,發(fā)生時間：在轉錄加工中造成 由兩個外顯子決定（SC分泌型、MC膜型） 在轉錄時，若是轉錄到SC，則為分泌型Ig。 若包括MC，而將SC剪切掉，則為膜型Ig。,二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,組合造成的多樣性 （BCR/TCR） 連接造成的多樣性 （BCR/TCR） 體細胞高頻突變造成的多樣性 （BCR）,TCR多樣性機制與BCR的區(qū)別,TCR無體細胞高頻突變 TCR的N-核苷酸插入多于BCR,免疫應答的記憶性,可傳遞記憶-指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生物的保護性記憶 獲得性記憶-個體通過感染或接種而再次接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應答更快、更強的應答,免疫記憶細胞的生物學特征,記憶性T、B細胞 是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的淋巴細胞。當再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應細胞。,記憶性T細胞,中樞性記憶性T細胞 具有較強TCR信號和較低的共刺激信號活化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多 效應性記憶性T細胞 具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細胞因子和穿孔素,記憶性細胞的產(chǎn)生,記憶性T細胞的產(chǎn)生 中樞性記憶性T細胞,來源于剛剛活化的初始T細胞，因IL-2水平較低或存在高水平IL-15而分化為記憶性T細胞 效應性記憶性T細胞，來源于部分效應性T細胞，因難以啟動AICD而存活分化為記憶性T細胞,記憶性細胞的產(chǎn)生,記憶性B細胞的產(chǎn)生 記憶性B細胞在生發(fā)中心形成 部分活化的B細胞停留在終末分化期，并失去分泌IgG的能力而成為記憶性B細胞 記憶性B細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑的作用有關,免疫記憶的維持,抗原的作用 特異性抗原的持續(xù)刺激 低水平抗原的周期性刺激 抗原抗體復合物的作用,免疫記憶的維持,T細胞激活信號強度的作用 低強度信號誘導中樞性記憶性T細胞形成 強信號促進效應性T細胞形成 在應答晚期，信號強度的降低可使部分效應細胞轉變?yōu)樾杂洃浖毎?過強信號刺激可導致效應性T細胞發(fā)生AICD,免疫記憶的維持,細胞因子的作用 IL-15 IL-4,免疫耐受,一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受,Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象,胚胎期嵌合體形成中的耐受,紅細胞嵌合體,嵌合體小鼠,免疫耐受(immune tolerance),指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應狀態(tài) 其本質是對抗原特異應答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應答效應的現(xiàn)象。,免疫耐受與免疫抑制的比較,1、抗原類型,蛋白單體,不能被APC細胞提呈,T細胞不被活化,B細胞不產(chǎn)生抗體,蛋白聚體，情況正好相反,B細胞產(chǎn)生抗體,抗原因素與免疫耐受,抗原劑量過低,低帶耐受,抗原劑量過高,誘導應答細胞凋亡,抑制免疫應答,高帶耐受,2、抗原劑量,誘導調節(jié)性T細胞活化,不足以激活T及B細胞,T細胞耐受易于誘導，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月-數(shù)年） B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）,T、B細胞耐受的區(qū)別,3、抗原免疫途徑,口服抗原易導致全身耐受,耐受分離,口服抗原，易產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。,靜脈注射最易誘導耐受,免疫耐受形成的機制,外周耐受,中樞耐受,指在胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟的T及B細胞，遇內源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答。,T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇,啟動細胞凋亡，致克隆消除,減少出生后自身免疫病的發(fā)生,中樞免疫耐受,中樞耐受主要針對體內各組織細胞普遍存在的自身抗原,克隆忽略,T、B細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔離，不能活化相應的T 、B細胞，這種自身應答T 、B細胞克隆與相應組織特異抗原并存的現(xiàn)象，稱為克隆忽略。,外周耐受,外周耐受主要針對體內外周器官表達的組織特異性自身抗原,克隆失能,如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHC-I自身Ag復合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導致克隆失能狀態(tài)（clonal anergy)凋亡克隆清除,T細胞克隆失能,外周耐受,B細胞克隆失能,自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不活化，不提供細胞因子，B細胞呈失能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病,外周耐受,克隆清除,T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種抗原濃度高者， T細胞克隆可由于AICD機制被清除。,活化誘導的細胞死亡（AICD）,被抗原激活的CD4+T細胞高表達Fas及FasL，從而引起自身和鄰近的激活T細胞凋亡。,抑制性調節(jié)機制,如耐