四子王旗人民醫(yī)院外科三基三嚴(yán)培訓(xùn) 支氣管哮喘 （Bronchial Asthma）,1.掌握本病的定義、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、并發(fā)癥。 2.掌握本病急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及緩解期的防治方法。 3.熟悉本病的病因及發(fā)病機(jī)制。,講授目的和要求,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,講授主要內(nèi)容,概 述,由于哮喘和醫(yī)生的束手無(wú)策而死于維也納,1770-1827,支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解. Global initiative for asthma GINA,定 義,流行病學(xué),流行病學(xué)： 世界各地的哮喘患病率在0.1132% 。 哮喘患病率各國(guó)均有上升趨勢(shì)，發(fā)達(dá)國(guó)家哮喘患者患病率明顯高于發(fā)展中國(guó)家 。 我國(guó)則僅為1% 3% 。,認(rèn)識(shí)過(guò)程,認(rèn)識(shí)過(guò)程： 最早認(rèn)識(shí)：癥狀-痙攣學(xué)說(shuō)。 變態(tài)反應(yīng)，但不能解釋全部；內(nèi)源性和外源性。 氣道高反應(yīng)性（AHR）。 慢性氣道炎癥、細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)、基因?qū)W說(shuō)。,哮喘的本質(zhì),Inflammation 多種細(xì)胞和細(xì)胞組份參與的慢性氣道炎癥 吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療,Infection 特異性炎癥： 紅，腫，痛，熱 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主 抗生素為主的抗感染治療,一、病因 宿主因素：指易感者個(gè)體或保護(hù)機(jī)體并防止哮喘發(fā)展的因素。 包括：遺傳易感性、個(gè)體特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性、性別。,病因和發(fā)病機(jī)制,環(huán)境因素：指影響易感個(gè)體，加速哮喘惡化或?qū)е鲁掷m(xù)出現(xiàn)哮喘癥狀的因素。包括：變應(yīng)原、職業(yè)性致敏物質(zhì)、煙草、空氣污染、呼吸道感染、飲食、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和家系大小。 吸入物塵螨、花粉、真菌、動(dòng)物毛屑、二氧化硫等； 感染如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等； 食物如魚(yú)、蝦蟹、蛋、牛奶； 藥物心得安、阿斯匹林； 氣候變化、運(yùn)動(dòng)。,二、發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制不完全清楚 免疫機(jī)制學(xué)說(shuō) 氣道炎癥學(xué)說(shuō) 氣道高反應(yīng)學(xué)說(shuō) 神經(jīng)機(jī)制學(xué)說(shuō),IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,肥大細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,神經(jīng)細(xì)胞,神經(jīng)激肽,肌成纖維細(xì)胞,嗜堿性細(xì)胞,嗜中性細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,ICS+LABA 介質(zhì)釋放調(diào)節(jié),單核細(xì)胞,許多的細(xì)胞及組分在哮喘疾病中起作用,淋巴細(xì)胞是主要的調(diào)控細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞 Th1/Th2細(xì)胞因子失衡,哮喘發(fā)病機(jī)制,危險(xiǎn)因素 (哮喘的發(fā)生),氣道高反應(yīng)性,危險(xiǎn)因素 (哮喘的發(fā)作),癥狀,氣道阻塞,宿主因素 使個(gè)體易于或免于發(fā)生哮喘的因素,環(huán)境因素 使易感的個(gè)體發(fā)生哮喘，或誘發(fā)癥狀，或使癥狀加重/持續(xù),速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediate asthmatic reaction，IAR ) 1530分鐘達(dá)到高峰，2小時(shí)后逐漸恢復(fù)正常。 遲發(fā)性哮喘反應(yīng)( lateasthmatic reaction, LAT) 數(shù)10小時(shí)后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)天。,哮喘病理生理學(xué),支氣管高反應(yīng)性 平滑肌增生/ 體積增大 炎癥介質(zhì)釋放增多,炎癥細(xì)胞數(shù)增加 黏膜水腫 支氣管高反應(yīng) 氣道分泌物增加 上皮損傷,細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺） 基質(zhì)蛋白沉積增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障礙,氣道 炎癥,氣道重塑,早期肉眼可無(wú)異常。 隨后支氣管壁增厚、黏膜充血腫脹，黏液栓塞 。鏡下可見(jiàn)氣道上皮下有肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，氣道粘膜下組織水腫，微血管通透性增加，支氣管平滑肌痙攣，杯狀細(xì)胞增殖。 長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化等，致氣道重構(gòu)和周圍肺組織對(duì)氣道的支持作用消失。,病 理,上皮損傷,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),血管擴(kuò)張,黏液腺肥大,水腫,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,氣道平滑肌,哮喘時(shí)的氣道形態(tài)學(xué)改變,病 理,管腔,上皮,上皮下膠原沉積,Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995.,輕度哮喘時(shí)的上皮下膠原沉積,病 理,成肌纖維細(xì)胞,平滑肌,Gizycki et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16:664-673.,病 理,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,管腔,上皮下膠原,平滑肌,哮喘時(shí)的平滑肌肥大,病 理,上皮受損,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的氣道重塑：不完全可逆的改變,癥狀,肺功能受損,氣道高反應(yīng)性氣道阻塞,氣道炎癥 （黏液分泌 水腫 血漿滲出）,引起慢性氣道炎癥的危險(xiǎn)因素,哮喘的發(fā)病金字塔,一、癥狀 反復(fù)發(fā)作性喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶或咳嗽。 常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。 可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人。 部分患者僅僅有咳嗽而沒(méi)有氣喘，這部分哮喘稱為咳嗽變應(yīng)性哮喘。,臨床表現(xiàn),二、體檢 廣泛哮鳴音，呼氣音延長(zhǎng)，輕度或非常嚴(yán)重時(shí)可不出現(xiàn)。寂靜肺 （silent lung） 呼吸肌疲勞表現(xiàn)為反常呼吸。 奇脈： 重癥哮喘：呼吸窘迫、話語(yǔ)不連貫、心率增快、奇脈、呼吸乏力、紫紺、意識(shí)變化等。,(一)、血液檢查: 嗜酸性粒細(xì)胞增多 (二)、痰液檢查 嗜酸性粒細(xì)胞增多及退化形成的尖棱結(jié)晶（Charcort-Leyden結(jié)晶體），黏液栓（Curschmann螺旋體）和透明的哮喘珠（Laennec珠）,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,( (三)、呼吸功能檢查 1. 通氣功能: FEV1 、 FEV1/FVC、PEF、最大呼氣中期流速均減少，殘氣量和功能殘氣量增加。緩解期可恢復(fù)正常。 2. 氣道激發(fā)試驗(yàn)： 吸入激發(fā)劑（乙酰甲膽堿、組織胺和冷空氣）誘發(fā)支氣管痙攣，通氣功能下降，在設(shè)定的激發(fā)劑量范圍內(nèi)如：FEV1下降20%，診斷陽(yáng)性。 3. 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)： 吸入支氣管擴(kuò)張后，如FEV1用藥后比用藥前：FEV112%，且其絕對(duì)值增加200ml。 4. PEF變異率： 晝夜變異率20%。,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,(四)、動(dòng)脈血?dú)夥治?1. 初期正常 2. 低氧血癥和低二氧化碳血癥，可出現(xiàn)呼吸性堿中毒 3. 低氧血癥和高二氧化碳血癥，可出現(xiàn)呼吸性酸中毒,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,(五)、胸部X線檢查 1. 局限性肺氣腫； 2. 如合并感染時(shí)，可出現(xiàn)炎性侵潤(rùn)； 3. 氣胸、縱隔氣腫、肺不張。 (六)、特異性變應(yīng)原的檢測(cè) 1. 體內(nèi)檢測(cè)：特異性IgE 2. 體外檢測(cè)： 皮膚變應(yīng)原測(cè)試、吸入變應(yīng)原測(cè)試,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,1.反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)剌激、病毒感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。 2.可聞哮鳴音。 3.上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解。 4.癥狀不典型者(如無(wú)明顯喘息和體征)至少應(yīng)有下列三項(xiàng)中的一項(xiàng)陽(yáng)性（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率20 5.除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。 符合14條或4、5條者，可診斷。,診斷標(biāo)準(zhǔn),(一)分期 急性發(fā)作期（exacerbation） 慢性持續(xù)期（persistent） 臨床緩解期: 緩解期系指經(jīng)過(guò)治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個(gè)月以上。,(二)病情嚴(yán)重程度分級(jí) 主要用于治療前或初始治療時(shí)嚴(yán)重程度的判斷：包括新發(fā)生的哮喘患者和既往已診斷為哮喘而長(zhǎng)時(shí)間未應(yīng)用藥物治療。,表1 正規(guī)治療前哮喘嚴(yán)重度分級(jí),治療前的臨床表現(xiàn),癥狀,夜間癥狀,PEF,STEP 4 重度持續(xù),STEP 3 中度持續(xù),STEP 2 輕度持續(xù),STEP 1 間歇發(fā)作,連續(xù)有癥狀 限制日常活動(dòng),每天又有癥狀 每天需用2-激動(dòng)劑 發(fā)作時(shí)影響活動(dòng),1 次/周但 1次/天,1 次/周,頻繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 預(yù)計(jì)值 變異率 20-30%,80% 預(yù)計(jì)值 變異率 20%,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),2、控制水平分級(jí)：,表3 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí),氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、 支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化和肺源性心 臟病。,并發(fā)癥,一、左心衰引起呼吸困難(心源性哮喘): 有高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病等病史 陣發(fā)性咳嗽伴粉紅色泡沫痰 兩肺底可聞及細(xì)小水泡音，心界擴(kuò)大，奔馬律 X線胸片提示心臟擴(kuò)大 二、喘息性慢性支氣管炎 支氣管哮喘和慢性支氣管炎合并，多見(jiàn)于老人。,鑒別診斷,三、支氣管肺癌 多為吸氣性呼吸困難，進(jìn)行性加重 伴有咳嗽和血痰，痰中可找到癌細(xì)胞 X線胸片和CT可以發(fā)現(xiàn)病灶 四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤(rùn) 癥狀較輕 常合并有發(fā)熱 X線胸片可發(fā)現(xiàn)侵潤(rùn)性病灶，可自行消失 肺組織活檢有助于鑒別,鑒別診斷,治 療,(一)治療目標(biāo) 1有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無(wú)任何癥狀。 2防止哮喘的加重。 3盡可能使肺功能維持在接近正常水平。 4保持正常活動(dòng)（包括運(yùn)動(dòng)）的能力。 5避免哮喘藥物的不良反應(yīng)。 6防止發(fā)生不可逆的氣流受限。 7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。,(二)哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn) 1最少（最好沒(méi)有）慢性癥狀，包括夜間癥狀。 2哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少。 3無(wú)需因哮喘而急診。 4最少（或最好不）按需使用2受體激動(dòng)劑。 5沒(méi)有活動(dòng)(包括運(yùn)動(dòng))限制。 6PEF晝夜變異率20。 7PEF正常或接近正常。 8最少或沒(méi)有藥物不良反應(yīng)。,一、脫離變應(yīng)原 二、藥物治療,包括： 緩解性藥物：舒張支氣管，包括2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物、茶堿類藥物等。 控制性藥物：治療氣道炎癥，抗炎藥，包括：糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、色甘酸鈉、酮替芬等。,治 療,(一)糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎癥的藥物。 給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。,治 療,1.吸入給藥： 局部抗炎作用強(qiáng) 藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少 全身性不良反應(yīng)較少,治 療,表4 常用吸入型糖皮質(zhì)激素劑量高低與互換關(guān)系,2.口服給藥： 急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級(jí)）哮喘吸入大劑量激素治療無(wú)效的患者 一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、潑尼松龍或甲強(qiáng)龍等。,治 療,3.靜脈用藥： 嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈及時(shí)給予大劑量琥珀酸氫化可的松（4001500mgd）或甲基潑尼松龍（80500mgd）。 無(wú)糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（35天）內(nèi)停藥： 有激素依賴傾向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。,治 療,(二) 2受體激動(dòng)劑,作用于呼吸道2受體，激活腺苷環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加，游離鈣減少，平滑肌松弛，支氣管舒張。 近年來(lái)推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑治療哮喘。 長(zhǎng)期應(yīng)用可造成治療效果下降。,治 療,茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。 1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每日6l0mgkg。 2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過(guò)茶堿類藥物的病人。負(fù)荷劑量為46mgkg，維持劑量為0.60.8mgkg.h。 多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕。,(三)茶堿,治 療,(四)抗膽堿能藥物,吸入抗膽堿能藥物，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過(guò)降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。分為速效如溴化異丙托品等和長(zhǎng)效噻托溴胺。,治 療,白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5一脂氧化酶抑制劑，是一類新的治療哮喘藥物。目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。 在哮喘治療中的地位： 可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。 作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素。 本品可減少中一重度哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，并可提高吸入糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。,(五)白三烯調(diào)節(jié)劑,治 療,1色甘酸鈉 2抗組胺藥物 3. 變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）：特異性和非特異性。 4. 中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥。,(六)其他治療哮喘藥物,目的盡快緩解氣道阻塞，糾正低氧血癥，恢復(fù)肺功能，預(yù)防進(jìn)一步惡化或再次發(fā)作