1,第二章 獲得光學(xué)活性化合物的方法,一、從天然產(chǎn)物(chiral pool)中分離,天然手性化合物主要有下列幾類：,2,碳水化合物,天然手性化合物,D-(+)-葡萄糖 Glucose,D-(-)- 果糖 Fructose,D-(+)- 木糖 Xylose,D-(-)- 阿拉伯糖 Arabinose,D-(+)-半乳糖 Galactose,3,L-(+)-酒石酸 D-(+)- 乳酸 L-(-)- 蘋果酸 Tartaric acid Lactic acid Malic acid,有機(jī)酸,天然手性化合物,4,氨基酸,20種常見氨基酸都可分離純化得到。,天然手性化合物,5,萜類化合物,天然手性化合物,6,生物堿,天然手性化合物,（+）-辛可寧(cinchonine),（-）-辛可尼丁(cinchonidine),（-）-嗎啡堿(morphine),7,二、 天然產(chǎn)物的化學(xué)改造,獲得光學(xué)活性化合物的方法,例,8,L-（+）-酒石酸,天然產(chǎn)物的化學(xué)改造,9,天然產(chǎn)物的化學(xué)改造,10,三、外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分法,一.外消旋體中兩種對映體的性質(zhì),1. 氣態(tài)、液態(tài)、溶液中物性完全相同（除旋光方向）,11,分別結(jié)晶,1:1配對結(jié)晶,無規(guī)律混合結(jié)晶,Pasteur 拆分酒石酸鈉胺就是利用此類性質(zhì)（晶體大，外觀差別明顯才行），大批制備有局限性,外消旋體種兩中對映體的性質(zhì),12,1.接種晶種拆分法,外消旋體種兩中對映體的性質(zhì),( )-A 熱飽和溶液,熱飽和溶液,不斷加入( )-A ，不斷分別分離出(+)-A 和(-)-A晶體,最簡便、經(jīng)濟(jì)的方法，但適用該方法分離的化合物不多。,13,2. 光學(xué)活性溶劑拆分法,外消旋體種兩中對映體的性質(zhì),例：,光學(xué)活性溶劑,(+)-酒石酸異丙酯,（-）-蒎烯,被拆分化合物,14,一、 原理,四、外消旋體的化學(xué)拆分（應(yīng)用最多）,對映體 物化性質(zhì) 相同,非對映異構(gòu)體物化性質(zhì)不同,二、 拆分實例介紹,15,(+)-TTA （回收）,單輪拆分總收率25% (+)-TMPEA o.p.97.3% (-)-TMPEA o.p.96.4%,異丙醇熱飽和溶液,(+)-TMPEA . (-)-TTA鹽結(jié)晶,16,外消旋體的化學(xué)拆分,拆解成功的關(guān)鍵：,選擇,合適的溶劑,合適的拆分劑,三、合適拆分劑應(yīng)具備的條件,2. 生成的非對映異構(gòu)體之一易結(jié)晶，且溶解度差別大,3. 拆解劑光學(xué)純度盡可能高,4. 價廉易得或方便回收,17,被拆物 拆分劑 產(chǎn)物,外消旋體的化學(xué)拆分,酸 堿 鹽,堿 酸 鹽,醛,酮 胺的衍生物 肟,腙,亞胺,縮胺脲,醇 酸,異腈酸酯 酯,胺基甲酸酯,18,五、包絡(luò)拆分法（Inclusion Resolution）,3、固態(tài)包絡(luò)法。,方法：,1、吸收法用主體把不能溶解的客體對映體 之一溶解下來；,2、結(jié)晶法客體在主體中被溶解再從中結(jié)晶出；,19,包絡(luò)拆分法（Inclusion Resolution）,例：形成包和物結(jié)晶析出,A. 光活去氫膽酸拆分亞砜,X= H, Cl, Br, CH3, CH3O-,當(dāng)X=CH3，二者按比例溶于 Et2O, 72h獲得(R)-亞砜99% ee,B. 膽汁酸拆分環(huán)氧乙烷衍生物,2:1溶于2-丁醇或苯(或甲苯)得(S,S)-(-)-95% ee,20,包絡(luò)拆分法（Inclusion Resolution）,C. 膽汁酸拆分環(huán)己酮衍生物,3:1混合，直接拆分,重結(jié)晶一次達(dá)90%ee,重結(jié)晶二次達(dá)99%ee,得(+)-R,Ref: 1. Akazome, M. ; JOC, 2000, 65, 68,2. Tanaka, K.; Toda, F.; Chem. Rev., 2000, 100, 1025,3. Yuab, X., et al, Tetrahedron Asymm., 2001, 12, 3015,21,六、生物拆分法,1.苯甘氨酸的拆分,(PG),22,2. 苯基取代的苯丙氨酸的拆分,生物拆分法,dl ,L ,D ,23,生物拆分法,3. 酯的選擇性水解拆分,a-糜蛋白酶,DL ,D ,L ,PH=7,DL ,24,生物拆分法,4. 酶法拆分的優(yōu)點,（1）對映選擇性高，產(chǎn)物O.P.高;,（2）產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易分離提純;,（3）條件溫和0-50oC，PH7, 能耗少, 安全性高,無設(shè)備腐蝕;,（4）酶無毒，易降解，不造成環(huán)境污染。,25,一. 基礎(chǔ)知識簡介,七、色譜分離,色譜法分類：,間接法：,非對映異構(gòu)體,外消旋體,直接法,()A,CSP,()A,26,色譜分離,1. 色譜名詞和基本概念：,空柱體積（a）：,對實際的溶質(zhì)i，洗脫所需的溶劑體積= a + i,完全不被填料吸附的溶質(zhì)，洗脫它所需溶劑體積,能力比 ki = i / a,Kc = c/a,Kb = b/a,27,兩種溶質(zhì)的實際分離程度,色譜分離,與 Kb、Kc 有關(guān) 也與柱效有關(guān),（表現(xiàn)為峰的形狀）,分析用HPLC，要求 a 1.04,制備用HPLC，要求 a 1.2 (量大,填料顆粒大,柱效降低),28,二、間接拆分法,色譜分離,29,大部分 a 2,環(huán)脲：,色譜分離間接拆分法,30,3) 胺基甲酸酯：,色譜分離間接拆分法,+,+,共平面,a = 1.13 2.80,31,2. 色譜分離機(jī)理,色譜分離法,平面半剛性構(gòu)架,（OH,NH2,-COOR,CN等對硅膠是吸引）,由洗脫順序推斷出的立體構(gòu)型可用NMR檢驗,32,三、直接拆分法,1. 天然手性化合物為原料的CSP,色譜分離的CSP手性柱：,2. 化學(xué)合成化合物為原料的CSP,3. 配體交換離子色譜(LEC),主要是利用裝有手性固定相(chiral stationary phase, CSP)的色譜柱對異構(gòu)體進(jìn)行分離。,33,1） 纖維素衍生物,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,b-1,4-苷鍵,OA,OB,OC,OD,OJ,OG,OF,cellulose,34,2) 淀粉衍生物,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,AD,AS,starch,35,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,3) 環(huán)糊精手性固定相,n = 6 a-CD 7 b-CD 8 g-CD 9 d-CD,Cyclodextrin,36,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,環(huán)糊精手性固定相,環(huán)糊精手性固定相的識別要素:,一個大小合適的疏水基團(tuán)裝入空穴； 手性中心或與之相連的基團(tuán)處于口沿， 能與C2,C3上的OH作用（必要條件？）,37,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,3) 環(huán)糊精手性固定相,*,38,固定相的制備：,直接拆分法,天然手性化合物為原料的CSP,3) 環(huán)糊精手性固定相,隔離臂7-8個C,一端連CD，另一端連硅膠上,長 CD不起識別作用,短空間位阻大，難交聯(lián),硅膠,39,直接拆分法,2. 合成的CSP,協(xié)作型各部分不一定是chiral，整體是chiral， 協(xié)同識別；,獨立型每個分子單獨有手性，獨立起識別作用。,1）協(xié)作型CSP,聚合物,40,直接拆分法 ,合成的CSP,協(xié)作型CSP,聚合物,手性 聚合物,聚合物,OT,OP,Yuki等工作,41,2) 獨立型CSP,直接拆分法,合成的CSP,三點作用機(jī)理（Dalgleish，1952）,氫鍵作用 離子對作用 偶極作用 p-p作用 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物 疏水作用 空間位阻,42,1971：Baczuk 根據(jù)上述理論設(shè)計合成下面CSP,若無酚羥基便失去識別,L-精氨酸,獨立型CSP,直接拆分法,合成的CSP,三點作用機(jī)理,43,William H. Pirkle 的研究工作,開始研究手性溶劑時發(fā)現(xiàn)：,D值增大,直接拆分法,合成的CSP,三點作用機(jī)理,氟醇 1,44,流動相添加 氟醇1,(dl)-,achiral 柱分離,d-,l-,作用機(jī)理:,直接拆分法,三點作用機(jī)理,合成的CSP,45,將氟醇1發(fā)展成CSP,直接拆分法,三點作用機(jī)理,合成的CSP,46,CSP1除對亞砜有很好拆分能力，對DNB衍生物也有很好的拆分能力,X =NH =O =S,直接拆分法,三點作用機(jī)理,優(yōu)勢構(gòu)象識別,三點作用機(jī)理：,合成的CSP,47,四種手性識別模式,直接拆分法,三點作用機(jī)理,合成的CSP,48,Pirkle發(fā)展CSP的思想,直接拆分法,三點作用機(jī)