胰島素及口服降糖藥 Insulin and oral hypoglycemic drugs,糖尿病臨床,1型：胰島素依賴型糖尿病 Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM 自身免疫致細(xì)胞破壞，Ins分泌缺乏 2型：非胰島素依賴型糖尿病 Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM 細(xì)胞功能低下、胰島素抵抗（95）,糖尿病分型,常用藥物,（一）胰島素 Insulin 正規(guī)胰島素、低精蛋白鋅胰島素 精蛋白鋅胰島素、單組分胰島素,1.磺酰脲類 2.雙胍類 3.胰島素增敏劑 4.-糖苷酶抑制劑 5.其他：血糖調(diào)節(jié)劑,（二）口服降糖藥,第一節(jié) 胰島素 Insulin,胰島素,Frederick Banting,John McLeod,Charles Best,James Collip,1923年 諾貝爾 生理學(xué) 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 獲得者,1921年加拿大醫(yī)生班丁分離出了胰島素,英國(guó)化學(xué)家桑格，確定了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),1965年 9 月，中國(guó)科學(xué)家首次成功合成牛胰島素。1982年美國(guó)運(yùn)用DNA重組技術(shù)以大腸桿菌為母本，生物合成了人胰島素。,人胰島素多肽鏈結(jié)構(gòu),胰島素,豬胰島素多肽鏈結(jié)構(gòu),血糖的來(lái)源與去路,來(lái)源,去路,食物糖,吸收,糖異生,非糖物質(zhì),分解,肝糖原,CO2H2O,肝（?。┨窃?其它糖,脂肪酸、氨基酸,氧化、分解,合成,磷酸戊 糖途徑,合成代謝,餐前高于6.1mmol/L，餐后2h高于7.0mmol/L,血糖 3.9-6.1 molL-1,胰島素 Insulin,藥理作用 1.對(duì)代謝的影響 糖代謝： 降低血糖 脂肪代謝：促進(jìn)合成,抑制分解 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)合成 鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活Na+-K+-ATP酶 2.促生長(zhǎng)作用,1、糖尿?。?1型糖尿病（重型、幼年型糖尿病 ） 2型經(jīng)飲食加服降血糖藥未能控制者 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、 妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病 糖尿病酮癥酸中毒及非酮癥高滲性昏迷,胰島素 Insulin,臨床用途,2、細(xì)胞內(nèi)缺鉀者： 采用極化液可促使鉀內(nèi)流。 3、增加胃納： 飯前皮下注射胰島素4u，增強(qiáng)體質(zhì)。 4、治療精神分裂癥：,胰島素 Insulin,臨床用途,1.低血糖癥： 防治：進(jìn)食、喝糖水、注射50%葡萄糖 2.過(guò)敏反應(yīng) 3.胰島素抵抗（耐受性） 急性耐受：處理誘因，加大胰島素劑量 慢性耐受：換用其它種屬高純度胰島素 4.注射部位脂肪萎縮,胰島素 Insulin,不良反應(yīng),胰島素制劑及其作用時(shí)間,外掛式胰島素泵：Insulin pumps - external,二、口服降血糖藥,1.磺酰脲類 2.雙胍類 3.-糖苷酶抑制劑 4.胰島素增敏劑 5.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,（一）磺酰脲類 sulfonylureas,R1,R2,甲苯磺丁脲 (tolbutamide) 氯磺丙（chlorpropamide),格列本脲（glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide） 格列波脲 (glibormuride）,第一代:,第二代:,第三代:,格列齊特 (gliclazide) 格列波脲 (glibormuride）,（一）磺酰脲類,藥理作用 1. 降血糖作用： 降低正常人血糖，對(duì)胰島功能尚存的 糖尿病人有效 機(jī)制： 促進(jìn)胰島素釋放,（一）磺酰脲類,作用原理 1. 刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素 2. 增強(qiáng)胰島素的作用 3. 抑制胰高血糖素釋放,（一）磺酰脲類,2.抗利尿作用：促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)作用，氯磺丙脲，用于尿崩癥 3.對(duì)凝血功能的影響：減弱血小板粘附力，降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性，格列齊特,（一）磺酰脲類,臨床應(yīng)用： 糖尿病 單用于飲食控制無(wú)效的輕、中度2型糖尿病患者 尿崩癥:氯磺丙脲 不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、持久低血糖,（一）磺酰脲類,（二）雙胍類 biguanides,二甲雙胍（甲福明）、苯乙雙胍（苯乙福明）,能明顯降低糖尿病患者血糖水平，對(duì)正常人血糖無(wú)影響,藥理作用,臨床應(yīng)用,（二）雙胍類 biguanides,不良反應(yīng) 乳酸性酸血癥 用藥期間經(jīng)常檢查空腹血糖、尿糖及尿酮體,葡萄糖,（三）-葡萄糖苷酶抑制劑,競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中-葡萄糖苷酶,用于輕、中度2型糖尿病,阿卡波糖 (拜糖平 ),常用藥 阿卡波糖（acarbose） 伏格列波糖（voglibose） 米格列醇（miglitol）,（三）-葡萄糖苷酶抑制劑,胃腸道癥狀 單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖。 與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖， 只能用葡萄糖口服或靜脈注射， 口服其它糖類或淀粉無(wú)效。,（三）-葡萄糖苷酶抑制劑,不良反應(yīng),（四）胰島素增敏劑,常用藥物包括： 羅格列酮(rosiglitazone)已獲準(zhǔn)上市 吡格列酮(pioglitazone)已獲準(zhǔn)上市 曲格列酮（roglitazone)； Ciglitazone 和 Englitazone,（四）胰島素增敏劑,1改善胰島素抵抗 明顯降低患者空腹血糖、餐后血糖、游離脂肪酸水平 2糾正脂質(zhì)代謝紊亂 降低游離脂肪酸、甘油三酯水平 增加HDL-C和LDL對(duì)氧化修飾的抵抗力,（四）胰島素增敏劑,藥理作用,3改善高血壓： 降低患者收縮壓、平均血壓、舒張壓，在體外還具有血管舒張活性。 4防治血管并發(fā)癥 抗動(dòng)脈粥樣硬化 減輕腎小球病變,（四）胰島素增敏劑,藥理作用,（四）胰島素增敏劑,作用機(jī)制, 增加脂肪細(xì)胞總量，提高Ins的敏感性 增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞 降低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子 的表達(dá)；,（四）胰島素增敏劑,作用機(jī)制, 改善胰島細(xì)胞功能；, 增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。激活糖酵解關(guān)鍵酶、抑制磷酸果糖激酶，使肝糖元合成減少，分解增強(qiáng)。,1. 胰島素抵抗的病人和型糖尿病。 2.口服常規(guī)降糖藥無(wú)效而改用胰島 素仍控制欠佳的患者。 3.甲福明控制不佳者可加用羅格列 酮或吡格列酮。,（四）胰島素增敏劑,臨床用途,嗜睡、水腫、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀及上呼吸道感染等。 曲格列酮具有明顯的肝毒性。 羅格列酮和吡格列酮目前尚未發(fā)現(xiàn)具肝毒性任何證據(jù)。,（四）胰島素增敏劑,不良反應(yīng),瑞格列奈（repaglinide）,為“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥” 模仿胰島素生理性分泌而促