胰島素發(fā)展史及臨床常用胰島素制劑,1,提綱,糖尿病流行病學現(xiàn)狀胰島素發(fā)展史臨床常用胰島素品種介紹各品種胰島素制劑在臨床方案中的應用,2,糖尿病流行的全球趨勢:2007-2025(百萬),IDFAtlas2006,3,07-08全國糖尿病、代謝綜合征調查:不同年齡和性別的DM患病率(20y),4,各權威指南推薦的血糖達標標準,1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,20052ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,20073DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,20075中國糖尿病防治指南，2004,對于病人個體而言，HbA1c的控制目標應該是，在不發(fā)生嚴重低血糖的情況下，盡可能控制到接近正常水平（6.0%）ADA2006,5,2006Diabcare-China：多數(shù)中國2型糖尿病患者的血糖并未達標,PanCY,etal.CurrMedResOpin2009;25:39-45.,6,隨病程進展細胞功能逐漸下降，越來越多的病人需要胰島素治療(UKPDS57),Wrightetal.DiabetesCare2002;25:330336,2005IDF糖尿病治療指南：當口服藥物和生活方式干預不能使血糖達標時（一般當HbA1c7.5%時），應開始胰島素治療,53,7,OHA存在繼發(fā)失效的問題,繼發(fā)性失效的定義：研究藥物使用至最大規(guī)定或可耐受劑量至少6周空腹血糖仍然大于10mmol/L(180mg/dl)。ADOPT研究顯示：使用文迪雅、二甲雙胍、優(yōu)降糖作為起始治療，隨訪平均4年后，發(fā)現(xiàn)藥物繼發(fā)性失效發(fā)生率分別是15%，21%，34%。,StevenE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.,8,提綱,糖尿病流行病學現(xiàn)狀胰島素發(fā)展史臨床常用胰島素品種介紹各品種胰島素制劑在臨床方案中的應用,9,胰島素的發(fā)展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,10,胰島素問世前的糖尿病,胰島素發(fā)現(xiàn)以前糖尿病是一種絕癥，尤其是青少年患者生長發(fā)育停頓常在一次次酮癥酸中毒襲擊中死亡“饑餓療法”：美國糖尿病專家FrederickAllen提出用“饑餓療法”來降低血糖及尿糖絕食間以低卡飲食(300800千卡)減少了酮癥酸中毒昏迷的次數(shù),挽救了一些患者的生命但患者只是在悲慘無望的生活中延續(xù)生命,平均存活時間只有兩年,11,胰島素的發(fā)現(xiàn),1869年發(fā)現(xiàn)胰腺的細胞團塊（isletsofLangerhans）-德國PaulLangerhans-與外分泌腺管沒有聯(lián)系，但不知其功能1889年胰腺與糖尿病的關系-德國兩醫(yī)生發(fā)現(xiàn)切除狗的胰腺能引起糖尿病19001920年多位科學家曾從事胰腺提取降糖物質研究-但都未繼續(xù)到確認其臨床療效。1921年制備出胰島素，于1922年在糖尿病人明確了療效-Banting和Best,12,1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者,上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),13,TedRyder首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,14,早期胰島素分離后存在的問題,數(shù)量不足，無法滿足臨床應用作用時間短暫，需頻繁注射酸性溶液，導致注射疼痛制劑不純，形成膿腫和免疫反應,15,人胰島素分子結構,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,16,動物胰島素氨基酸組成上與人胰島素的差別及其副作用,免疫反應胰島素耐藥高血糖、低血糖反復發(fā)生注射部位脂肪萎縮水腫（水鈉潴留）,17,動物胰島素的發(fā)展：純度和作用時間,1926年重結晶胰島素-于40年代開始廣泛應用1936年PZI-與魚精蛋白、重金屬鋅結合,延長胰島素作用時間1946年NPH-N,中性;P,魚精蛋白;H,Hagedorn-發(fā)明者1961年中性胰島素1970年單峰胰島素-胰島素原被發(fā)現(xiàn),引發(fā)胰島素提純技術的發(fā)展(層析技術)1973年單組份胰島素-離子交換技術、分子篩技術,18,人胰島素生產的歷史,19,人胰島素的特點,與人體自身分泌的胰島素結構完全一致以酵母或細菌為宿主基因合成免疫原性低副反應少使用劑量少：由動物胰島素轉換為人胰島素，平均劑量減少15-30安全，不具有動物傳媒感染的危險性,20,常規(guī)人胰島素與生理性胰島素作用比較,快而高的早期時相胰島素分泌起效慢，峰值低且延遲。餐后血糖控制不佳低血糖發(fā)生風險增大餐前30分鐘注射，依從性差*,*OvermannH,etal.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.,21,為什么要研發(fā)胰島素類似物？,皮下注射人胰島素的時間作用曲線不能匹配生理需要人胰島素制劑不能理想地滿足基礎和餐時胰島素的需要,22,人胰島素,吸收加速,速效胰島素類似物（門冬胰島素,賴脯胰島素）,化學修飾、突變,普通人胰島素,基礎與餐時胰島素的結合,雙相胰島素類似物（諾和銳30,優(yōu)泌樂25）,長效胰島素類似物（地特胰島素,甘精胰島素）,胰島素類似物的分類,吸收減緩,23,人胰島素分子結構,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,24,速效胰島素類似物的設計：門冬胰島素（諾和銳，Aspart）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,人胰島素B28的脯氨酸被門冬氨酸替代,25,速效胰島素類似物的設計：賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,人胰島素B28、29位脯氨酸和賴氨酸位置互換,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,26,常規(guī)人胰島素,速效胰島素類似物皮下注射后迅速解離,速效胰島素類似物,達峰時間:90150分鐘,達峰時間:4060分鐘,毛細血管壁,皮下組織,諾和銳產品說明書諾和靈R產品說明書,27,血漿胰島素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖輸注率（mg/min）,時間（分鐘）,時間（分鐘）,門冬胰島素,人胰島素,速效胰島素類似物和人胰島素：藥代動力學和藥效學,MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6,28,速效胰島素類似物較人胰島素,Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-770Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-588,餐后血糖增幅顯著降低低血糖事件發(fā)生減少餐前立即注射，加餐更方便，依從性更好,29,生理性胰島素分泌模式,AdaptedfromPolonskyetal.1988,0,基礎胰島素分泌24小時內持續(xù)平穩(wěn)胰島素分泌,餐時胰島素分泌進餐刺激內源性胰島素分泌,30,30,%,30,%,NPH,預混人胰島素30/70,精蛋白門冬（或賴脯）胰島素,可溶性門冬（或賴脯）胰島素,預混混懸液,可溶性人胰島素,預混胰島素類似物,預混胰島素類似物更好模擬餐后胰島素分泌，同時提供基礎胰島素,70%精蛋白門冬胰島素（或75賴脯胰島素）有效控制基礎血糖30%門冬胰島素（或25賴脯胰島素）更好控制餐后血糖,31,峰值更高、起效更快:更好控制餐后血糖餐前立即注射，更加靈活方便,速效部分回落更快與中效部分疊加更少:低血糖發(fā)生率更低,全天時間(小時),血漿胰島素(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,諾和銳30,人胰島素30R,預混胰島素類似物比人胰島素30R更好地模擬生理性胰島素分泌（銳30為例）,32,中效胰島素NPH的局限性,藥代動力學和藥效學特征：作用持續(xù)時間不夠：1418小時，一天一次注射作用不能覆蓋全天24小時作用最大時間在412小時，峰值較明顯夜間低血糖風險較大體重增加明顯為混懸液，用前需混勻,33,長效胰島素類似物的設計：甘精胰島素（來得時）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,R,R,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,B鏈的C端加了兩個精氨酸,34,甘精胰島素緩慢釋放的機制,澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后形成細微顆粒析出六聚體緩慢釋放作用時間持久,ClearSolutionpH4,pH7.4,Precipitation,Dissolution,CapillaryMembrane,InsulininBlood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3M,10-5M,10-8M,35,長效胰島素類似物的設計：地特胰島素（諾和平）,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,淡藍色：天然胰島素的保留殘基紅色：參與胰島素受體結合的殘基,去掉B30的蘇氨酸,在B29連接了酰化的十四烷酸,36,Capillarymembrane,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結合,Capillaryblood,皮下組織,中性澄清液PH=7.4,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結合,地特胰島素的延長機制,37,長效胰島素類似物的藥效學作用曲線無明顯峰值,Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:2909,38,長效胰島素類似物vsNPH,提供平穩(wěn)的基礎胰島素水平空腹血糖變異度低低血糖發(fā)生率較低體重增加較少（諾和平更明顯）,HellerS,KimH.Diabetes2005;54(Suppl.1):A120.,39,提綱,糖尿病流行病學現(xiàn)狀胰島素發(fā)展史臨床常用胰島素品種介紹各品種胰島素制劑在臨床方案中的應用,40,藥用胰島素種類,動物胰島素豬胰島素牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素預混人胰島素胰島素類似物速效胰島素類似物預混胰島素類似物長效胰島素類似物,41,胰島素按作用時間分類,速效胰島素類似物短效人胰島素R中效人胰島素（NPH）長效胰島素類似物預混人胰島素預混胰島素類似物,42,速效胰島素類似物,門冬胰島素（諾和銳）,賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）,0246810121416182022,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小時）,起始作用時間：10-20分鐘達峰時間：40分鐘作用維持時間：3-5小時,無色澄清溶液可皮下、肌肉注射及靜脈點滴規(guī)格（100IU/mL3mL)諾和銳：特充、筆芯優(yōu)泌樂：筆芯,43,中性可溶性人胰島素無色澄清溶液皮下、肌肉注射及靜脈點滴規(guī)格（瓶裝40IU/mL10mL；筆芯或特充100IU/mL3mL)諾和靈R：特充、筆芯、瓶裝優(yōu)泌林R：筆芯、瓶裝,諾和靈R,優(yōu)泌林R,短效人胰島素,起始作用時間:0.5h最大作用時間:13h作用維持時間:8h,44,中效胰島素（NPH）,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射規(guī)格（瓶裝40IU/mL10mL；筆芯或特充100IU/mL3mL)諾和靈N：特充、筆芯、瓶裝優(yōu)泌林N：筆芯、瓶裝,諾和靈N,優(yōu)泌林N,起始作用時間：1.5h最大作用時間：412h作用維持時間：1620h,45,長效胰島素類似物,地特胰島素（諾和平）,甘精胰島素（來得時）,無色澄清溶液只用于皮下注射規(guī)格（筆芯，特充）100IU/mL3mL),起始作用時間：10至20分鐘最大作用時間：無明顯峰值作用維持時間：24小時,46,預混人胰島素30R,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射規(guī)格（瓶裝40IU/mL10mL；筆芯或特充100IU/mL3mL)諾和靈30R：特充、筆芯、瓶裝優(yōu)泌林70/30：筆芯、瓶裝,諾和靈30R,優(yōu)泌林70/30,起始作用時間：0.5h最大作用時間：28h作用維持時間：24h,47,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射筆芯：100IU/mL3mL,起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時,預混人胰島素50R,48,預混胰島素類似物,門冬胰島素30（諾和銳30）,賴脯胰島素25（優(yōu)泌樂25）,0246810121416182022,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小時）,起始作用時間：10至20分鐘最大作用時間：1至4小時作用維持時間：24小時,低精蛋白鋅結晶門冬（賴脯）胰島素白色混懸液只用于皮下注射規(guī)格（100IU/mL3mL)諾和銳30：特充、筆芯優(yōu)泌樂25：筆芯,49,提綱,糖尿病流行病學現(xiàn)狀胰島素發(fā)展史臨床常用胰島素品種介紹各品種胰島素制劑在臨床方案中的應用,50,生理性胰島素分泌模式,AdaptedfromPolonskyetal.1988,0,基礎胰島素分泌24小時內持續(xù)平穩(wěn)胰島素分泌,餐時胰島素分泌進餐刺激內源性胰島素分泌,51,2型糖尿病患者進餐后胰島素分泌特點：峰值降低、高峰延后、早相分泌降低或缺失,CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,52,胰島素治療應個體化,糖尿病患者的個體化差異非常大：病程病理生理狀態(tài)血糖升高程度血糖表現(xiàn)（空腹、餐后血糖異常程度）依從性胰島素治療的敏感性低血糖傾向個性化治療：針對不同患者應用不同的胰島素治療方案,53,常用胰島素治療方案,方案一：口服降糖藥基礎胰島素方案二：預混胰島素每日兩次注射方案三：胰島素強化治療基礎-餐時方案（Basal-Bolus)持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII，胰島素泵）,54,方法：繼續(xù)使用口服降糖藥物睡前1次，或早餐前、睡前2次中效或長效胰島素適用于：細胞功能尚可的2型糖尿病患者空腹血糖升高明顯，且餐后血糖升幅不高不愿接受胰島素多次注射的患者,方案一：口服降糖藥基礎胰島素方案,55,口服降糖藥每日一次基礎胰島素方案示意圖,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜間,NPH或長效胰島素類似物（諾和平或來得時）,在13種口服降糖藥每日13次的基礎上加用每日一次基礎胰島素,56,口服降糖藥每日兩次中效胰島素方案示意圖,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜間,NPH,在13種口服降糖藥每日13次的基礎上加用每日兩次NPH,NPH,57,口服降糖藥基礎胰島素方案需要的胰島素制劑,中效胰島素（NPH）諾和靈N優(yōu)泌林N甘舒霖N長效胰島素類似物地特胰島素（諾和平）甘精胰島素（來得時）,58,口服降糖藥基礎胰島素方案優(yōu)勢和不足,優(yōu)勢：有效控制空腹血糖每日注射次數(shù)少，患者依從性好適于內生胰島素功能尚可的患者不足：不能補充足夠餐時胰島素，餐后血糖常不能有效控制，尤其對中國患者而言基礎胰島素類似物價格較昂貴,59,方案二：每日兩次預混胰島素治療：適應癥,23種口服藥失效的患者可直接起始預混方案由口服藥基礎胰島素方案轉換而來：療效欠佳，內生胰島功能很差補充的外源胰島素用量接近生理劑量存在口服藥治療禁忌癥,60,預混胰島素每日兩次注射治療方案示意圖,早餐午餐晚餐睡前（12：00）,上午下午夜間,RRNPHNPH,預混胰島素或類似物,預混胰島素或類似物,61,預混胰島素方案需用到的胰島素制劑,預混人胰島素諾和靈30R或諾和靈50R優(yōu)泌林70/30甘舒霖30R預混胰島素類似物諾和銳30優(yōu)泌樂25或50,62,每日兩次預混胰島素治療方案：優(yōu)勢和不足,優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎胰島素較強化治療每天注射次數(shù)少只需一種胰島素注射不足：中短效胰島素比例固定，少數(shù)人血糖難控制,63,方案三：胰島素強化治療,*強化治療DCCT定義:指達到近乎正常的血糖