藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics,藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，并運用數(shù)學(xué)原理和方法闡述藥物在機體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科,DrugAdministration,DrugConcentrationinSystemicCirculation,DruginTissuesofDistribution,DrugMetabolismorExcreted,DrugConcentrationatSiteofAction,PharmacologicEffect,ClinicalResponse,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,藥動學(xué)研究內(nèi)容（一）,1藥物體內(nèi)過程(藥物處置）:ADME過程包括轉(zhuǎn)運(吸收,分布,排泄)和轉(zhuǎn)化。吸收absorption分布distribution代謝metabolism(生物轉(zhuǎn)化biotransformation)排泄excretion,吸收,排泄,生物轉(zhuǎn)化,體循環(huán),游離藥物,結(jié)合型藥,代謝物,組織庫結(jié)合,游離,結(jié)合,作用部位“受體”,結(jié)合,游離,分布,藥動學(xué)研究內(nèi)容（二）,2體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律：藥量-時間關(guān)系(藥時關(guān)系)速率過程*,房室模型藥動學(xué)參數(shù)*多次給藥動力學(xué)*,Drugatabsorptionsite,Metabolites,Excreteddrug,Druginbody,用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線,第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運一、藥物通過細(xì)胞膜的方式,（一）濾過,濾過（filtration)借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜得的水性通道（aqueouschannel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達另一側(cè)大多數(shù)細(xì)胞膜的水性通道直徑約48分子量100150道爾頓的藥物允許通過；如Li+,甲醇、尿素。毛細(xì)血管細(xì)胞膜的水性通道直徑達60120,分子量大到2000030000道爾頓者也能通過血腦屏障阻止水溶性藥物的濾過,（二）簡單擴散,簡單擴散（simplediffusion）非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜,又稱脂溶性擴散（Lipiddiffusion)，是被動轉(zhuǎn)運的主要方式。藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜轉(zhuǎn)運速度愈快。被動轉(zhuǎn)運的特點“四無”無需載體，無需能量無飽和性，無競爭性抑制現(xiàn)象,離子型（極性大），藥被限制在膜一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping,離子捕獲）非離子型即分子型，脂溶性好，藥物可自由穿透,依據(jù)Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-BH+=H+BKa=Ka=pKa=pH-logpKa=pH-logpH-pKa=logpKa-pH=log10pH-pKa=10pKa-pH=當(dāng)pH=pKa,HA=A-當(dāng)pH=pKa,B=BH+,H+A-,HA,BH+,B,H+B,BH,B,BH+,BH+,B,弱酸性藥物阿司匹林pKa=3.5,胃液pH1.5,血液pH7.5,腸黏膜屏障,10pH-pKa=,10pH-pKa=,HA=H+A-,HA=H+A-,A-,HA,A-,HA,=101.5-3.5=10-2=0.01,=107.5-3.5=104=10000,總量1.01,1,0.01,總量10001,1,1000,弱酸性藥物,10pH-pKa=離子型/非離子型（定量說明）pH-pKa離子型%-30.1例：胃液pH1.5,-21阿斯匹林pKa3.5-110離子型1%050（非離子型99%）190299399.9,轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例,助記：“同性相斥，異性相吸”弱酸性藥在堿性尿重吸收少，排出多（作為中毒解救措施）弱酸性藥物胃內(nèi)（酸性）易吸收弱堿性藥物易從乳汁（酸性）中排出酸性或堿性強藥物、季銨鹽胃腸難吸收,(三）載體轉(zhuǎn)運,載體轉(zhuǎn)運跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的藥物釋出主動轉(zhuǎn)運：逆濃度差，需載體，耗能量飽和現(xiàn)象，競爭抑制易化擴散：順濃度差，需載體，飽和現(xiàn)象，競爭抑制,二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素,多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式符合FICK定律：通透量=DA（C1-C2）/H生物系統(tǒng)中：A面積、H膜厚度較恒定C1-C2（濃度差）的影響見一級動力學(xué)D（擴散系數(shù)）取決于油水分布系數(shù)，即脂溶性，脂溶性與藥物pKa,pH有關(guān),第二節(jié).藥物的體內(nèi)過程,一.吸收從給藥部位進入全身循環(huán)。與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，符合被動擴散規(guī)律給藥途徑（一般規(guī)律）：靜腹吸舌直肌皮下口皮脈注入下腸注注射服膚速度快慢量多少,（一）口服(Oralingestion),口服最常用吸收量及速度滿足臨床多數(shù)需要，使用方便，安全，經(jīng)濟。但受食物等因素影響，難吸收、刺激胃腸藥、危急、昏迷病人不宜用吸收部位主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小,胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07,Fick擴散律（FicksLawofDiffusion）,流量(單位時間分子數(shù))=（C1-C2）,面積通透系數(shù)厚度,首過消除(Firstpasseliminaiton)是指口服藥物在通過腸黏膜及肝臟時，部分可被代謝滅活而使進入體循環(huán)的藥量明顯減少,舌下給藥經(jīng)頸內(nèi)靜脈吸收，進入循環(huán)，避免首關(guān)消除直腸給藥經(jīng)中、下痔靜脈，進入下腔靜脈，也可在一定程度上避免肺也可成為首關(guān)消除器官,(二)吸入氣態(tài)麻醉藥、易氣化藥物、藥物極細(xì)粉末直接進入肺泡，吸收迅速。肺泡表面積很大（100-200m2），肺血流量豐富(肺毛細(xì)血管面積80m2)，,(三)局部用藥產(chǎn)生局部作用經(jīng)皮吸收脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。(四)舌下給藥口服硝酸甘油肝代謝失活達90%(五)注射給藥靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、動脈內(nèi)注射及鞘內(nèi)注射,靜脈注射藥物直接入血，作用發(fā)揮快肌肉注射和皮下注射，被動擴散過濾，吸收快而完全,藥物從血循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,FreedrugBoundDrugMetabolites,ReceptorFreebound,TissueFreebound,Excretion,Blood,二、分布(Distribution),可逆性平衡飽和性DP:非通透性非特異性和競爭性,血漿蛋白白蛋白：弱酸性1-酸性糖蛋白：弱堿性EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life”,（一）血漿蛋白結(jié)合率,暫時失去藥理活性，作用持久，形成貯庫有利于進一步吸收不利于分布及濾過排泄（不影響載體轉(zhuǎn)運及轉(zhuǎn)化）,血漿蛋白結(jié)合的效應(yīng)：,競爭置換,濃度增加，毒性可增加保泰松+雙香豆素出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì),蛋白結(jié)合率,易中毒一般認(rèn)為：血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢以及治療指數(shù)低的藥物才發(fā)生這種相互作用。,(二)器官血流量與再分布,藥物分布的快慢與器官血流量有關(guān)；（以肝、腎、腦，肺，心血流量多）藥物分布的多少與組織的親和力有關(guān)。兩者構(gòu)成藥物的再分布現(xiàn)象IV硫賁妥鈉：先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）,后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）,(三)組織細(xì)胞結(jié)合,分布在脂肪等無生理活性組織為貯存分布在藥物的作用部位則為高選擇性的原因碘甲狀腺氯喹肝四環(huán)素骨,牙慶大霉素皮膚，毛發(fā)，指甲,(胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4)弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出,(四)體液的pH和藥物的解離度,1、血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB),由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,(五)體內(nèi)屏障,藥物難通過，季銨鹽無中樞作用及不良反應(yīng)脂溶性高藥物可通過，腦膜炎選SD（蛋白結(jié)合低）,2.胎盤屏障,胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。大多數(shù)藥物均能進入胎兒。與一般毛細(xì)血管似，但藥物進入胎兒較慢，母藥，到胎兒平衡時間：硫賁妥鈉15，磺胺2小時多數(shù)藥可入胎兒，而胎兒的肝藥酶未完善，妊娠期慎用藥,3.血眼屏障,血與視網(wǎng)膜、血與房水、血與玻璃體屏障的總稱全身給藥時藥物在眼內(nèi)難以達到有效濃度必要時可采用局部滴眼或眼周邊給藥包括結(jié)膜下注射、球后注射及結(jié)膜囊給藥,三代謝(一)藥物代謝的作用,藥物作為外源性物質(zhì)（xenobiotics)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。與藥物的滅活、活化、消除有關(guān),對乙酰氨基酚代謝途徑,葡萄糖醛酸結(jié)合,硫酸結(jié)合,巰基尿酸鹽,過量使用,毒性代謝產(chǎn)物,（二）藥物代謝部位,發(fā)生藥物代謝的器官：最主要是肝臟，其次是胃腸道、肺、皮膚、腎。代謝酶可能位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液、溶酶體、核膜和質(zhì)膜上,（三）藥物代謝步驟,主要在肝臟分兩步進行相反應(yīng)氧化、還原或水解主要酶：微粒體細(xì)胞色素P-450相反應(yīng)結(jié)合主要酶：葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙?；?、甲基轉(zhuǎn)移酶、甘氨酸轉(zhuǎn)移酶,PhaseI,藥物,結(jié)合,藥物,無活性,活性或,藥物,親脂,親水,排泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),PhaseII,結(jié)合,結(jié)合,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,代謝步驟和方式,（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系(肝藥酶),在人類有功能意義的約50余種，根據(jù)氨基酸序列的同一性分家族、亞家族、酶3級CYP3和CYP2C常與藥物代謝有關(guān)CYP2D6和CYP2C個體差異大1/3的藥物可被CYP3A4代謝,細(xì)胞色素P450單氧化酶系,(五）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制,肝藥酶誘導(dǎo)（酶促）使合用的藥濃度療效苯巴比妥雙香豆素血濃（停藥敏化，也與自身耐受性有關(guān)肝藥酶抑制（酶抑）使合用的藥濃度，中毒氯霉素苯妥英鈉血濃，毒性,苯巴比妥使雙香豆素血濃（上曲線）凝血酶原時間（下曲線）,四排泄,排泄是指藥物的原形及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程排泄途徑：腎、膽汁、腸道、乳汁、肺、唾液、汗腺排泄消血藥濃度生物轉(zhuǎn)化除(處置)分布,主動分泌(ActiveSecretion),被動重吸收(Passivereabsorption),濾過(Filtration),(一）腎臟排泄(主要排泄途徑):,腎小球濾過率(GFR)125ml/min,血漿流量650ml/min,腎小球濾過除結(jié)合型藥物外，均可濾過小球濾過率和藥物濾過速度密切相關(guān)腎小管分泌兩個主動分泌通道弱酸類；弱堿類。有載體，有競爭性抑制腎小管重吸收極性低、脂溶性大：可被重吸收極性大、水溶性：易排除pKa、pH對重吸收的影響,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán),(Enterohepaticrecycling),Bileduct,（二）消化道排泄：,許多藥物如洋地黃毒堿甙或其它代謝物從肝細(xì)胞經(jīng)膽汁排入小腸中，結(jié)合型藥物在腸中受細(xì)菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝腸循環(huán)。（三）其它途徑的排泄乳汁排泄：某些藥物如嗎啡經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期用藥時應(yīng)注意。唾液、汗液、淚液排泄等,第三節(jié)房室模型,視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見,1.一室模型,瞬時分布全身(各部位濃度不同）IVlogC-t呈直線（消除相）計算簡便，尤多次給藥及血管外給藥時用此法計算基本符合臨床要求,二種速率分布血流快組織+血液中央室血流慢組織外周室中央室:血，肝，腎，心，肺，腎上腺.外周室：脂肪，骨，靜態(tài)肌肉.IVlogC-t陡分布相(相,中央室外周室)緩消除相（相）,2二室模型,第四節(jié)藥物消除動力學(xué),藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達：dC/dt=kCn。C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kAn，式中n=0時為零級動力學(xué)(zero-orderkinetics),n=1時為一級動力學(xué)(first-orderkinetics),一級消除動力學(xué)（線性動力學(xué)）first-orderkinetics,一級動力學(xué)特點,1.消除速度（單位時間消除藥量）與當(dāng)時藥量（濃度）一次方成正比（先快后慢）2.恒比消除3.C-t為指數(shù)衰減曲線，logC-t為直線4.t1/2恒定5.單次給藥經(jīng)5t1/2基本消除，每增加一倍劑量，只能延長一個t1/2藥效，定時定量多次給藥經(jīng)5t1/2達穩(wěn)態(tài)濃度6.單次給藥藥濃、AUC、多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比多數(shù)藥治療量呈一級動力學(xué)（簡單擴散，消除能力有余）,二、零級消除動力學(xué),-dc/dt=keCo=keCt=Co-kett1/2=0.5Co/keY=a+bx,零級動力學(xué)消除特點：,1.消除速度與藥濃無關(guān)2.恒量消除3.C-t為直線4.t1/2依賴劑量5.多次給藥時，劑量增加可超比例增加濃度，理論上無Css。阿斯匹林、苯妥英鈉、酒精以零級消除（機體消除能力不足，主動轉(zhuǎn)運），任何藥過大量均可呈零級消除。藥濃降至某點轉(zhuǎn)一級消除,一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動力學(xué)，即在低濃度時，按一級動力學(xué)消除，達到一定高濃度時，因消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級動力學(xué)消除，如苯妥英、水楊酸、乙醇等?；旌舷齽恿W(xué)過程可用米-曼(MichaehS-Menten)方程式表述：=(Km為米氏常數(shù)）CKm,=C一級CKm,=Vmax零級,dc,dt,dc,dc,dt,dt,VmaxC,Km+C,Vmax,Km,第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量時間關(guān)系一、一次給藥的藥一時曲線下面積,血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱藥時關(guān)系(time-concentrationrelationship)。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖,即為藥時曲線(time-concentrationcurve)，來表達藥時關(guān)系。,Cmax,Tmax,hrs,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,藥-時曲線下面積（AUC）,藥-時曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積(areaundercurve,AUC)AUC0指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，其大小反映藥物進入血循環(huán)的總量。,方法一：根據(jù)A、B、各值計算,方法二：梯形面積法（trapezoidalrule）,計算方法,Time,BloodDrugConcentration(mg/L),Area1,Area2,Ci,Ci-1,ti-1,ti,AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出,AUC0=AUC0n+Cn/,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和,二.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度,口服多次給藥(multiple-dose)，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進人體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達到穩(wěn)定狀態(tài)，此時的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateplasmaconcentration,Css，坪值，有Cssmax,Cssmin,Css）,穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達有效濃度范圍:MTCCssMEC,Css-maxMEC,需4-5half-life,多次給藥,經(jīng)4-5個半衰期可分別達到穩(wěn)態(tài)濃度的94%和97%。,血漿濃度,時間,T1/2,1,2,3,4,5,6,1,2,D,D,D,D,D,D,注：D=1,1,0.5,1.5,0.75,1.75,0.875,1.875,0.938,1.938,0.969,1.969,0.985,Css,max,Css,min,提高給藥頻率或增加給藥劑量,只能改變體內(nèi)藥物總量或Css.max與Css.min之差。在劑量不變時，加快給藥頻率使峰谷濃度之差縮??；延長給藥間隔時間則使峰谷濃度差加大,長期慢性給藥，給藥間隔時間長于2個半衰期，較為安全，大多不會出現(xiàn)有重要臨床意義的毒性反應(yīng)。,平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css)的計算,不是穩(wěn)態(tài)時Css.max和Css.min的算術(shù)平均值，而是兩次給藥間隔內(nèi)的AUC除以給藥間隔時間所得:,穩(wěn)態(tài)時的峰濃度、谷濃度（Css.max,Css.min),(4)累積系數(shù)RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-ke)=或Rc=Assmax/A1max小，Rc大；t1/2長，Rc大可見:?。l繁給藥）或t1/2長，易累積中毒/t1/22，Rc?。ɡ鄯e不明顯）,1,1-0.5/t1/2,/t1/2,Rc100501051,.01.02.05.1.2.5125,第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù),一、消除半衰期(half-lifetime,t1/2)一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需的時間。一般未加說明的t1/2,是指按一室模型計算的半衰期?；虬炊夷Ｐ陀嬎愕南胨テ?t1/2)。,t1/2的計算,根據(jù)t1/2可確定給藥間隔時間,T1/2長，給藥間隔時間長；t1/2短，給藥間隔時間短。通常給藥間隔時間約為一個t1/2。T1/2過短的藥物若其毒性小，可加大劑量并使給藥間隔時間t1/2，這樣，既可避免給藥過頻，又可在兩次給藥間隔內(nèi)仍保持較高血藥濃度；若毒性大，治療指數(shù)小，則可采用靜脈滴注。,體內(nèi)藥量超過最小有效量時，每增加一倍藥量，只延長一個t1/2藥效,藥物的體內(nèi)蓄積和消除半衰期的關(guān)系,經(jīng)n個t1/2的體內(nèi)留存率R=e-kt=(1/2)n經(jīng)5個t1/2基本消除(消除96.6%)定時定量多次給藥經(jīng)5t1/2達坪值,At=A0e-ket=A0e-0.693t/t1/2=A0(e-0.693)n=A0(1/2)n,零級動力學(xué)消除的藥物的t1/2計算,上式表明，零級動力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大，t1/2越長。,二、(血漿)清除率（Clearance，CL）,是機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。CL=CLh+CLr+CLo肝清除率腎清除率其他器官清除率單位:容積.時間-1或：L.h-1.kg-1,CL臨床意義,CL反映藥物消除，肝、腎功時CL肝清除率大，首關(guān)消除多，生物利用度小,肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高為其血流量），為“灌流限制性清除”，受肝血流量影響。肝清除率小，首關(guān)消除少，生物利用度大，易受肝功、酶促、酶抑影響。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響自腎排泄少的藥物易受肝功能影響,當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱表觀分布容積體重校正：L=Lkg-170,三.表觀分布容積Vd（apparentVolumeofdistribution）,血漿3L,細(xì)胞間液12L,細(xì)胞內(nèi)液27L,體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系,Acidicdrugs,Basicdrugs,Amphotericdrugs,Neutraldrugs,堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值,總體液：42L,臨床意義1表明藥物分布廣窄程度（或與組織蛋白結(jié)合程度）Vd小，C0大，進入組織少，分布窄Vd大，C0小，進入組織多，分布廣Vd=3L血漿容積，Vd=3-40L向組織分布Vd=40L分布全身，Vd40L組織大量分布極性大，Vd?。桓咧苄?，Vd大還與pka、血漿蛋白結(jié)合等有關(guān)2給藥方案：劑量與Vd成正比給藥間隔時間與Vd成反比,相對生物利用度：不同制劑AUC比較F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)100%,四、生物利用度(Bioavailability)是指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度,(1)吸收相對量：絕對生物利用度：,(2)吸收速度：Tmax,某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等,生物利用度的速度,用Tpeak(達峰時間)、Cmax（峰值濃度）表示制藥工藝、顆粒大小，賦形劑、崩解度等明顯影響生物利用度、時量曲線形狀、療效快慢、強弱、久暫、毒性,生物等效性(bioequivalence),如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學(xué)方面應(yīng)是等同的。兩個藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著差別，則稱為生物等效。因為生物利用度表示藥物進人人體大循環(huán)內(nèi)的速度和數(shù)量，所以它是含量相同的不同制劑能否產(chǎn)生相同的治療效應(yīng)，亦即是否具有生物等效性的依據(jù)。,第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化,一、維持量計算藥物維持劑量(maintenancedose，Dm)。使進人體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度,以維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度。這種關(guān)系可用下述公式表示：如以靶濃度表示，則為：給藥速度即Dm/,藥濃波動=Cssmax/Cssmin=1/e-ke=eke=eIn2/t1/2=2/t1/2給藥間隔與藥濃波動n=/t1/2Cssmax/Cssmin01可見藥濃波動取決于/t1/2，0.251.198/t1/2大，波動大0.51.414當(dāng)/t1/21，藥濃波動=2n38,二、負(fù)荷量,維持量給藥通常需要45個t1/2才能達到穩(wěn)態(tài)治療濃度，增加劑量或者縮短給藥間隔時間均不能提前達到穩(wěn)態(tài)，只能提高藥物濃度如果病人急需達到穩(wěn)態(tài)治療濃度以迅速控制病情時，可用負(fù)荷量(loadingdose,Dl)給藥法。負(fù)荷量是首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度(即事先為該病人設(shè)定的靶濃度)提前產(chǎn)生。,Time,Time,LogConcentration,負(fù)荷量（Loadingdose）,靜脈恒速滴注給藥,血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到Css，此時體內(nèi)總藥量（Ass）為Css與Vd的乘積可將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈，即可立即達到Css，同時以Dm（即RA）維持Css。如藥物效應(yīng)較強，以策安全，亦可采用1.44倍滴注速度滴注，到1個t1/2末時達到Css，然后以Dm維持。,給藥方案從ke,Vd及Cssmin（或稍高于MEC），Cssmax（或稍小于MTC）,可估算Dm,DL,維持劑量Dm=(MTC-MEC)Vd負(fù)荷劑量（DL,突擊劑量）當(dāng)=t1/2，DL=2Dm給藥間隔時間MEC=MTCe-ke=3.323t1/2lg(MTC/MEC)一般方案:每半衰期給半個有效量維持,首劑加倍,給藥方案(=t1/2)：首劑1有效量，用半有效量維持,單次給藥（舉例）,某鎮(zhèn)痛藥t1/2為2h,當(dāng)體內(nèi)藥量10mg時痛覺恢復(fù),要求6h