1,食管癌內科治療研究進展,.,2,概述局限期食管癌進展期食管癌化療期試驗靶向治療研究個體化治療研究結語,3,概述,發(fā)病率在全球范圍內占第8位。發(fā)病高峰在50-70歲，男性多于女性。大部份病情發(fā)展迅速預后不良，接近90%的患者最終死于本病。2008年美國新發(fā)16470例，死亡14280例。發(fā)展中國家高發(fā)，包括亞洲、中國。發(fā)病率相差60多倍。我國是食管癌高發(fā)國家之一，發(fā)病率居世界之首。近20年來，食管癌發(fā)病率一直在呈持續(xù)增長趨勢，其5年生存率僅14%。流行區(qū)域以鱗狀細胞癌為主，非流行區(qū)域以腺癌為主。如北美、歐洲地區(qū)腺癌比例已經超過50%。濫用煙酒為鱗狀細胞癌主要病因。胃食管返流病、Barrett病為腺癌主要危險因子。在我國食管癌的發(fā)病機制與歐美國家之間存在一些差異。目前食管癌治療的循證醫(yī)學證據(jù)大多來源于歐美國家，且近年來治療進展一直緩慢。,4,局限期食管癌,放療聯(lián)合放化療術前聯(lián)合放化療術后聯(lián)合放化療術后輔助化療術前新輔助化療圍手術期化療,5,局限期食管癌,外科切除是標準治療方式。單純手術5年生存率小于40%，其中局限晚期食管癌單純手術治愈率僅有10%-20%。局部和遠處的復發(fā)和轉移是主要死因。局限期晚期食管癌單純放療的效果也不理想，5年生存率0-10%，大多數(shù)患者會在3年內死亡（RTOG85-01試驗結果）。因此單純放療的模式應用于姑息治療及不能耐受化療患者?；熢谑彻馨┯绕涫趋[狀細胞癌的療效有限。單純化療主要應用于轉移性食管癌，較少應用于局限期食管癌。,6,放療,關于單純外照射放療屢有報道,大多數(shù)研究入組的都是情況較差的病人(如cT4)。接受傳統(tǒng)劑量單純放療5年存活率在0%-10%之間。Shi等1999年報道使用后程加速分割至總劑量為68.4Gy，5年存活率達33%。然而RTOG85-01臨床試驗中，病人接受64Gy（2Gy/d）常規(guī)放療。結果顯示：單純放療的病人都在3年內死亡。因此該小組建議單純放療只用于不能接受化療的病人或僅作為姑息治療。,7,改進放療方法如泛氧細胞增敏和超分割放療，還未證實能明顯延長生存。術中放置照射源作為外照射改進方案經驗有限。調強放療目前正在研究。三維適形放療顯示減少對心肺的影響。,8,在輔助治療方面，隨機臨床試驗沒有顯示術前或術后單純放療能夠延長生存期。一個來自“食管癌合作小組”的meta分析結果顯示，沒有明顯證據(jù)能夠說明術前放療能夠延長生存。,9,聯(lián)合放化療,因食管癌單純手術切除后較低的生存率，現(xiàn)已采用多種治療方法。RTOG85-01臨床研究同步放化療和放療的療效，試驗對象為食管鱗癌未接受食管切除術者。實驗組給予足劑量的系統(tǒng)化療，并給予同步放療。5-FU+DDP共4周期，在化療的第一天開始給予放療（50Gy，2Gy/d）。對照組單純放療，放療劑量64Gy，比同步放化療組高。結果顯示：同步放化療組中位生存期（14vs9月)和5年存活率(27%vs0%)明顯提高。對小部分5年存活病人進行隨訪，8年存活率22%。局部原發(fā)部位治療失敗（包括局部癌腫未控和復發(fā)）發(fā)生率同步放化療組也較低（47%vs65%)。,（NEnglJMed，1992；JCO，1997；JAMA，1999）,10,INT0123試驗系對RTOG85-01試驗隨訪（JCO,2002）。比較相同化療方案（5-FU+DDP）不同放療劑量的結果。選擇非手術治療的病例入組218例，其中15%為腺癌，85%為鱗癌，隨機接受同步放化療。一組放療劑量為50.4Gy；另一組放療劑量較高，為64.8Gy，兩組化療方案均與RTOG85-01相同。結果分析，高劑量與低劑量組中位生存期（13.0vs18.1月)，2年存活率(31%vs40%)，局部治療失敗或癌腫未控(56%vs52%)均無顯著差異。鑒于以上結果，最初的放化療治療的使用劑量50.4Gy成為治療標準。,11,術前聯(lián)合放化療,對可手術切除的食管癌患者來說，術前放化療隨之手術是一個比較通行的方法，盡管這種方法還存在爭議。對進展期不可手術切除的食管癌患者來說，新輔助放化療可以制造手術機會獲益。Urschel等(AmJSurg,2003)發(fā)表meta分析結果，顯示對于可行手術切除的食管癌患者，放化療結合手術治療較單純手術治療可顯著降低3年死亡率。Fiorica等(Gut,2004)文章提示術前放化療同樣可以降低腫瘤分級。值得爭議的是2008年JCO一篇報道：363例術前放化療局限期患者伴有Barrett食管的OS顯著短于無Barrett食管患者（32個月vs51個月）。,12,2007年，LancetOncol發(fā)表GebskiV等薈萃分析：一共入選18個隨機對照研究，其中10個研究對比了放化療聯(lián)合手術和單純手術的療效(1209人)，另8個研究對比了化療聯(lián)合手術和單純手術療效(1724人)。結果表明放化療聯(lián)合手術比單純手術2年生存率提高13%，化療聯(lián)合手術比單純手術2年生存率提高7%。該研究提示術前同步放化療能延長生存，術前同步放化療對SCC和腺癌均有益，術前化療對腺癌更有益，鱗癌生存獲益不明顯，鱗癌術前CT/RT優(yōu)于術前化療。,13,Stahl等（JCO,2005;修正JCO,2006）研究了172例局部晚期食管癌患者隨機分組，分別行誘導化療隨之放化療同步再行手術A組(86人）或繼行放化療B組(86人)，結果2年PFS在手術組（64.3%）好于放化療組（40.7%），而OS無明顯差異。在手術組治療相關的死亡率顯著高于放化療組（12.8%vs3.5%）。中位隨訪6年，結果經非劣效性檢驗兩組生存無差異，局部無復發(fā)率分別為64.3%和40.7%，手術組優(yōu)勢明顯，但治療相關死亡率分別為12.8%和3.5%，亦以手術組明顯?？梢娍偵鏌o差異的部分原因是手術組的死亡率過高。隨訪10年（JCO,2008）后發(fā)現(xiàn)二組生存仍無明顯差異。該研究提示局限期食管癌術前同步放化療能取得接近手術的療效。,14,2007年Bedenne等（FFCD9102試驗）在JCO發(fā)表文章進一步評價了局限期食管癌同步放化療的療效。444名局限期食管癌(90%鱗狀細胞癌)入組，經過術前同步放化療后，共有259人治療有效患者進行了隨機分組，手術組(129人)，繼續(xù)同步放化療組(130人)。結果2年生存率分別為40%和34%，中位生存時間分別為19.3和17.7個月，均無顯著性差異。該研究提示術前同步放化療有效者可以不手術，傳統(tǒng)放化療后手術治療未能使患者獲益，特別是起初對放化療敏感的鱗癌患者。FFCD9102研究存在眾多的缺陷：放化療組采用了更多放化療，這可能會影響遠處和局部復發(fā)率，研究中沒有使用超聲內鏡作為術前分期檢查，手術沒有質控等。因此現(xiàn)在就認為可以放棄手術還為時過早。,15,CALGB9781是一個前瞻性隨機試驗，比較三聯(lián)療法與單純手術治療-期食管癌的差別。隨機化試驗中，56例病人接受單純手術或順鉑+氟尿嘧啶放化療。中位隨訪時間為6年（至2008年）。分析指出，中位生存率分別為4.5年和1.8年，三聯(lián)療法更好。同樣5年生存率也明顯高于單純手術（39%vs16%）。雖然獲益率很低，但是生存時間上的差別很明顯，表明三聯(lián)治療可能是治療局限期食管癌的標準方案。,JClinOncol.2008Mar1;26(7):1086-92.,16,Hai-LinJin等2009年薈萃分析。一共入選11個隨機對照研究共1308例患者。新輔助放化療組較單純手術組明顯提高OS。與單純手術組相比，聯(lián)合組1,3,5年生存率OR分別為1.28(1.01-1.64,P=0.05)，1.78(1.20-2.66,P=0.004)，1.46(1.07-1.99,P=0.02)。但術后死亡率也增加(OR:1.68,95%CI:1.03-2.73,P=0.04)。二組術后并發(fā)癥相似(OR:1.14,95%CI:0.88-1.49,P=0.32)。新輔助放化療能降低局部區(qū)域癌復發(fā)，但遠處區(qū)域復發(fā)相似。亞組分析顯示，鱗癌患者沒能從中獲益。1,3,5年生存率OR分別為1.16(0.85-1.57,P=0.34)，1.34(0.98-1.82,P=0.07)，1.41(0.98-2.02,P=0.06)。,Hai-LinJin,etal.WorldJGastroenterol2009December21;15(47):5983-5991,17,術后聯(lián)合放化療,Macdonald等2001年調查了手術后加入放化療后對可以切除的胃或賁門腺癌患者生存率的影響。556位已切除的胃或賁門腺癌的患者隨機分為兩組，一組進行手術及術后放化療（5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣），一組單純進行手術治療。單純手術組中位生存時間為27個月，另一組為36個月。死亡的風險比為1.35。手術加術后放化療組在3年生存率(50%vs41%)及3年RFS率(48%vs31%)上都較單獨放化療組高。手術后放化療治療使所有具有胃或賁門腺癌復發(fā)高危因素的患者在總體生存率和RFS率都有明顯的改善。值得爭議的一點是該試驗54%的病人接受了D0手術，D1手術的患者僅36%。,18,術后輔助化療,2003年Ando等報導242名食管癌患者手術后隨機分入兩組，化療組順鉑80mg/m2，5-FU800mg/m25天，共2周期。結果發(fā)現(xiàn)，術后輔助化療組5年無病生存率為55%，觀察組為45%，(P=0.037)。亞組分析表明pN0患者，術后輔助化療組的5年無病生存率為70%，單純手術組為76%，(P=0.433)。但是pN1患者術后輔助化療組5年無病生存率為52%，單純手術組為36%，(P=0.041)。生存率聯(lián)合組61%，對照組52%，無顯著性差異。,19,黃偉釗等選取了7個食管鱗癌術后輔助化療與單純手術的隨機對照研究進行了薈萃分析，共計864例患者，結果提示食管鱗狀細胞癌術后輔助化療與單純手術相比，3年死亡相對風險度RR0.83，P=0.009。該研究結果提示食管鱗狀細胞癌在術后給予輔助化療對降低死亡風險有明顯的益處。,黃偉釗,傅劍華,胡祎等。癌癥，2006,25：1303-1306.,20,術前新輔助化療,單純化療價值研究已在術前新輔助治療中得到體現(xiàn)。香港LawS等觀察了147名食管鱗癌患者術前新輔助化療聯(lián)合手術與單純手術療效對比。新輔助化療組(74人)順鉑100mg/m2，5-FU500mg/m25天，共2周期。新輔助化療組中位生存期16.8個月，4年生存率28%，單純手術組(73人)中位生存期13個月，4年生存率14%，P=0.17。亞組分析發(fā)現(xiàn)與手術組相比對新輔助化療有效的患者能獲得更長的生存期，但無效的患者則可能縮短。新輔助化療組局部復發(fā)率更低。,LawS,FokM,ChowS,etal.JThoracCardiovascSurg,1997,114:210-217.,21,MRCOEO2研究,英國醫(yī)學研究理事會的MRCOEO2研究將802食管癌患者(2/3腺癌，1/3鱗癌)隨機分入新輔助化療(5-FU（1g/m2civqd*4）+DDP（80mg/m2d1）化療（3周重復）)組(CS,400人)或單純手術組(S,402人)。結果聯(lián)合治療組中位生存期16.8個月，5年生存率26%，對照組中位生存期13.3個月，5年生存率15%，P=0.004。(2002，JCO)然而，該試驗有存在幾個方法學問題。幾乎10%的患者接受計劃外的術前放療；本應計算在內的來自中國的病例被除外。,22,MRCOEO2研究,2008年更新了隨訪6年結果，共655例死亡，S組335，CS組320。生存獲益危險比0.84(95%CI,0.72to0.98;P=.03)，絕對值5年生存率為CS組23.0%S組17.1%，仍然以新輔助化療組為優(yōu)。DFS和OS在術前化療組均顯著地長，二種病理類型結果一致均同樣獲益。Thefirstdisease-freesurvivaleventwasmacroscopicresidualdiseasefromincompleteresection(R2)ornoresectionin26.4%oftheSgroupversus14.3%oftheCSP3h,隨后nedaplatin80mg/m2ivgtt1hd1q3w。2005.3-2007.12入組48例病人，46例可評價療效。總反應率41.7%(95%CI,27.8-55.7%)。2例CR，18例PR。中位隨訪時間20.5月(12.5-27.2).中位總TTP及OS分別為6.1個月(95%CI,4.8-7.4)和11.5個月(95%CI,9.1-13.9)。預期1年、2年OS率為43.8%(95%CI,29.7-77.8%)、10.4%(95%CI,1.8-19.1%)。治療可耐受，無毒性相關死亡。,CaoWetal,JpnJClinOncol.2009Sep;39(9):582-7.Epub2009Jun9.,38,Apilottrialofdocetaxelandnedaplatinincisplatin-pretreatedrelapsedorrefractoryesophagealsquamouscellcancer.,目的：順鉑耐藥或難治的食管鱗癌患者選擇docetaxel和nedaplatin治療的有效性和安全性。2002.2-2007.2入組符合條件20例。中位年齡66歲，17例先前接受過手術切除。docetaxel60mg/m2+nedaplatin80mg/m2一共治療36個周期結果：反應率25%，1例CR。CR+PR+SD率為80%。中位PFS為14周，中位OS為26周。副作用：12例病人發(fā)生嚴重粒細胞減少(grade3/4=4/8)，5/20例出現(xiàn)嚴重發(fā)熱性粒細胞減少(grade3/4=4/1)。未見其他嚴重非血液學毒性。結論：docetaxel和nedaplatin治療未見明顯的療效，但對耐順鉑患者來說可作為休眠療法甚至成為有用的二線治療方法?？刂屏＜毎麥p少和發(fā)熱性粒細胞減少非常重要。,Hepatogastroenterology.2008Sep-Oct;55(86-87):1631-5.,39,卡培他濱聯(lián)合化療,REAL-2隨機多中心期試驗：比較卡培他濱和氟尿嘧啶、奧沙利鉑和順鉑在治療1002名進展期食管癌的療效。組織學類型有腺癌，鱗癌或未分化癌。食管癌，賁門癌及胃癌患者隨機分別接受以表柔比星為基礎的四種治療方案，表柔比星和5-氟尿嘧啶加順鉑（ECF）或者奧沙利鉑(EOF)的三聯(lián)療法，或者用表柔比星和卡培他濱加順鉑(ECX)或者奧沙利鉑(EOX)的三聯(lián)療法。中位隨訪時間為17.1個月。結果表明他們之間的反應率沒有顯著差別（41%、42%、46%、48%）。1年OS率為37.7%、40.4%、40.8%、46.8%。試驗證實卡培他濱和奧沙利鉑相對5-FU和順鉑在治療進展期胃食管癌上沒有優(yōu)勢（aseffectiveas）。,NEnglJMed.2008Jan3;358(1):36-46.NEnglJMed.2010Mar4;362(9):858-9.,40,Definitivechemoradiotherapywithcapecitabineandcisplatininpatientswithesophagealcancer:apilotstudy.,18例病人入組?；煼桨笧?周期順鉑60mg/m2ivgttd1+口服希羅達825mg/m2bidd1-14，間隔3周（3-weekintervals）。放療(2.0Gy/d，60Gy)。同步放化療后，2周期希羅達1,000mg/m2bidd1-14+順鉑60mg/m2d1q3w。所有病人完成計劃治療?；暖熀螅?2CR(66.7%)、6PR(33.3%)。3、4度粒細胞減少僅發(fā)生2例，無治療相關死亡。中位隨訪14.9個月，預計2年OS和PFS為70.7%、54.4%。,LeeSJetal,JKoreanMedSci.2009Feb;24(1):120-5.Epub2009Feb28.,41,ConcurrentchemoradiotherapywithS-1andcisplatininadvancedesophagealcancer.,韓國，局部進展期或轉移性食管癌患者；S-170mg/m2d1-14+順鉑70mg/m2d1，q3w。同步放療200cGy/day,至總量5400cGy。同步放化療后重復化療6周期。入組30例，可評價27例?？偡磻?4.1%（20例），包括5例原發(fā)病灶pCR（18.5%），21例（76%）病人出現(xiàn)吞咽困難加重。II或III期患者，中位PFS及OS分別為10.6+/-0.6個月(95%CI:9.4-11.8)、23.0+/-5.1個月(95%CI:13.0-32.9)。IV期患者，中位PFS及OS分別為5.4+/-1.6個月(95%CI:2.2-8.6)、11.6+/-1.6個月(95%CI:8.4-14.8)。主要血液學毒性為粒細胞減少，但無相關性發(fā)熱。,DisEsophagus.2008;21(8):697-703.Epub2008Jun2.,42,非順鉑方案,期試驗中發(fā)現(xiàn)，不含順鉑的方案對進展期食管癌患者也有較好的療效。5-FU，亞葉酸鈣和伊立替康對早期無效的或對鉑類耐藥的進展期食管癌有效。總反應率為29%，穩(wěn)定率34%。中位未緩解時間為3.7個月，中位總生存時間為6.4個月。（AnnOncol，2004；15：64-69）聯(lián)合卡鉑和紫杉醇方案反應率為43%，但52%病人出現(xiàn)-度粒細胞減少。（AnnOncol，2004；15：960-965）,43,PhaseIItrialofdocetaxel-irinotecancombinationinadvancedesophagealcancer.,作者證實docetaxel35mg/m2+irinotecan50mg/m2d1，8q3w方案的安全性。29例初治病人(CN)，15例再次化療病人(CE)共完成3周期治療。結果1例因心肌缺血死亡。26例CN病人可評估，7例PR，1例CR；CE病人中2例PR，1例CR。前者中位TTP4.0個月，CE組3.5個月。中位生存在CN組9.0個月，CE組11.4個月。,AnnOncol.2009Jul;20(7):1242-8.Epub2009May8.,44,FLO（5-Fu+CF+L-OHP）方案,德國研究組2008年發(fā)表的期試驗結果表明FLO（5-Fu+CF+L-OHP）較FLP（5-Fu+CF+DDP）方案具有顯著低的治療相關毒性。FLO具有提高中位PFS趨勢（5.8個月vs3.9個月），但在中位OS上未見顯著差異（10.7個月vs8.8個月）。在大于65歲老年患者，F(xiàn)LO方案在RR(41.3%VS16.7%)、TTF（5.4個月vs2.3個月）、PFS（6.0個月vs3.1個月）、OS(13.9個月vs7.2個月)方面具有優(yōu)勢。（JCO，2008，26：1435-1442）,45,FOLFOX4方案,2007年一項期試驗比較了不可手術的食管癌患者接受FOLFOX4方案或5-Fu+DDP的通用化放療療效。中位TTP：FOLFOX4方案組15個月vs9.5個月中位無事件生存期：11.6個月vs7.8個月中位OS：22.7個月vs14.7個月該項試驗現(xiàn)已進入期試驗。（JCO，2007，25：4532）,46,AphaseIItrialofchemoradiationtherapywithweeklyoxaliplatinandprotractedinfusionof5-fluorouracilforesophagealcancer.,Australia14例局限型食管癌入組。放療期間，化療劑量5-Fu225mg/m2qd+L-OHP60mg/m2qw，放療劑量56-60Gy分28-30次分割。病人平均年齡70.5歲。不良事件有3-4度非血液學毒性，1例治療相關死亡。中位PFS為31.5個月，中位OS為32.6個月。該方案不推薦常規(guī)使用。,BurmeisterBHetal,InvestNewDrugs.2009Jun;27(3):275-9.Epub2008Oct8.,47,Multi-centerphaseIItrialofchemo-radiotherapywith5-fluorouracil,leucovorinandoxaliplatininlocallyadvancedesophagealcancer.,Italy59例腺癌或鱗癌患者接受L-OHP60mg/m2+CF20mg/m2D1,8,15,29,36,43,50,57，隨后5-Fu200mg/m2CIVd1-22，29-64治療，d29-64接受放療1.8Gy/次，共45Gy。若可能的話，6-8周后再行手術治療。初步目標是1年PFS。40例（68%）病人完成治療，客觀臨床反應有35例。33例接受手術治療，其中26例為R0切除，包含6例pCR、3例接近pCR。對存活的病人中位隨訪39.7月，中位PFS和OS分別為11個月和18.5個月。1年PFS和OS率為47.5%和63%。主要毒性反應為食管炎(20%G3，5%G4)、腹瀉(8.5%G3，8.5%G4)。血液學毒性不常見(7%G3，3%G4)。嚴重的神經毒性少見(3%G3)。,CancerChemotherPharmacol.2009May;63(6):1111-9.Epub2008Sep30.,48,PhaseIIstudiesondocetaxelaloneeverythirdweek,orweeklyincombinationwithgemcitabineinpatientswithprimarylocallyadvanced,metastatic,orrecurrentesophagealcancer.,1997.3-1999.6：第一階段期研究入組52例，方案為docetaxel100mg/m2iv1hq3w，2000.9-2003.3：第二階段入組65例，方案為docetaxel30mg/m2iv30minqw*4，休息2周,gemcitabine起始劑量750mg/m2(若能耐受則1,000mg/m2)d1，15，休息3周。D36開始新的循環(huán)治療。12周和24周CT評價療效。結果：第一階段38例可分析。2例CR，10例PR，9例SD，17例PD。主要毒性反應為粒細胞減少，一些病人需住院及應用集落因子。第二階段46例可評價。3例CR，8例PR，10例SD，25例PD。主要毒性反應為粒細胞減少及疼痛。結論：docetaxel可單藥用于初治或復發(fā)病人?？傆行蔬_31%，安全性好。加上gemcitabine患者可以耐受，但療效不提高。,MedOncol.2007;24(4):407-12.,49,Self-expandableesophagealstentloadedwith125Iseeds:initialexperienceinpatientswithadvancedesophagealcancer.,南京中大醫(yī)院GuoJHThestentwassuccessfullyplacedinthediseasedesophagusinall53patients(27patientsintheirradiationstentgroupand26patientsinthecontrolgroup).Thedysphagiagradessignificantlyimprovedinbothgroupswithinthe1stmonthafterstentplacementbutwerebetterintheirradiationstentgroupthaninthecontrolgroupafter2months(P.05).Themedianandmeansurvivaltimeswerebetterintheirradiationstentgroupthaninthecontrolgroup,andthedifferencesweresignificant(P.001).Hemorrhageoccurredin16(30%)patientsinbothgroupscombinedduringfollow-up.,Radiology.2008May;247(2):574-81.Epub2008Mar18.,50,Coveredself-expandableesophagealstentwithplasticsheathsholding125Iseedsfixedonoutsideofstent(arrows).,GuoJetal.Radiology2008;247:574-581,2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica,51,(a)Esophagographicimageobtainedimmediatelyafterdeploymentofstentshowsthatstentfullyexpanded,withvisualizationofsheathsfilledwith125Iseeds(arrows).,GuoJetal.Radiology2008;247:574-581,2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica,52,期試驗,轉移性食管癌的期試驗已未有開展多年，現(xiàn)有的期試驗摘錄于胃癌的期試驗中含食管下端及賁門癌部分。DCF(DOC+DDP+5-Fu)及其調整方案ECF(ADM+DDP+5-Fu)及其調整方案CPT-11+DDPOR5-Fu/XelodaL-OHP+5-Fu/Xeloda紫杉醇為基礎的方案,53,靶向治療,TrastuzumabMatuzumabGefitinibErlotinibCetuximabBevacizumabBortezomibTremelimumabBryostatin-1,54,ToGA研究的設計,HER2-陽性晚期胃癌患者(n=584),5-FU或卡培他濱a+順鉑(n=290),R,a由研究者的判別來選擇GEJ,胃食管連接部,5-FU或卡培他濱a+順鉑+赫賽汀(n=294),分層因素局部晚期或轉移性胃體部vs胃食管連接部可測量vs不可測量ECOG評分0-1vs2卡培他濱vs5-FU,全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究,1Bangetal;Abstract4556,ASCO2009,3807位患者接受篩選1810HER2-陽性(22.1%),55,2009ASCO的ToGA研究最終結果,赫賽汀聯(lián)合標準化療方案（希羅達或者5-FU加順鉑）使病人的平均壽命延長2.7個月，直至13.8個月。（能使胃癌病人生存期過一年，是胃癌治療里程碑的研究）與接受不含赫賽汀的化療方案相比，赫賽汀降低了HER-2陽性進展期和不宜手術的胃癌病人的死亡風險26(CI0.61,0.91,p=0.0046).聯(lián)合赫賽汀后，化療藥物的緩解率（CR）從34.5%增加到47.3%（在胃癌中，化療藥物一般的緩解率在30%左右）。,56,2009ASCO的ToGA研究最終結果,亞組分析表明高水平HER-2陽性(IHC2+和FISH+或者IHC3+)胃癌癥患者可得到更大益處，他們的壽命延長到16個月，死亡風險平均降低35(HR=0.65;CI0.51,0.83).赫賽汀是第一個對胃癌顯示出總生存優(yōu)勢（OS）的靶向生物制劑，幫助病人提高生存質量。,57,PhaseIstudyofepirubicin,cisplatinandcapecitabineplusmatuzumabinpreviouslyuntreatedpatientswithadvancedoesophagogastriccancer.,Matuzumab：人源化抗EGFR抗體，聯(lián)合ECX方案治療表達EGFR的食管癌患者。Matuzumab400、800mgqw，以及1200mgq3w；21例病人入組。主要劑量限制性毒性為1200mg組的3級昏睡，800mgqw為最大耐受劑量。其他毒性包括皮疹、惡心、口腔炎、腹瀉?；煼桨覆挥绊憜慰箘┝?。皮膚活檢證實抑制EGFR通路。客觀反應率65%(95%CI:43-82)，25%(95%CI:11-47)穩(wěn)定，疾病控制率(CR+PR+SD)為90%。,BrJCancer.2008Sep16;99(6):868-74.,58,PredictivefactorsforoutcomeinaphaseIIstudyofgefitinibinsecond-linetreatmentofadvancedesophagealcancerpatients.,一線化療失敗患者接受gefitinib500mg/d，每8周評價療效。入組36例患者，有效病例28例，僅1例PR，10例SD，17例PD。女性病人(P=.038)、鱗癌(P=.013)、EGFR高表達(P=.002)疾病控制率(CR+PR+SD)較高。,JClinOncol.2006Apr1;24(10):1612-9.,59,AphaseIIstudyofgefitinibmonotherapyinadvancedesophagealadenocarcinoma:evidenceofgeneexpression,cellular,andclinicalresponse.,Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isalmostuniversallyexpressedinadenocarcinomaoftheesophagus(ACE)；gefitinib(500mg/d)；入組27例，3例PR，7例SD，疾病控制率(PR+SD)為37%。,ClinCancerRes.2007Oct1;13(19):5869-75.,60,Pilotstudyofgefitinib,oxaliplatin,andradiotherapyforesophagealadenocarcinoma:tissueeffectpredictsclinicalresponse.,計劃：gefitinib250mgqd*1年+L-OHP85or100mg/m(2)d1,15,29,聯(lián)合放療(50.4Gy)；入組6例后停止。均為腺癌，5例III期，1例IVA期。L-OHP3例85mg/m2，3例100mg/m2。Gefitinib給藥中位24周，L-OHP給藥中位6.5次。結果：出現(xiàn)了1例粘膜CR，1例PR，1例SD，3例PD。中位OS10.8個月，DFS8.4個月。,AmJClinOncol.2008Aug;31(4):329-34.,61,PhaseIItrialoferlotinibingastroesophagealjunctionandgastricadenocarcinomas:SWOG0127.,分二組：胃食管連接處(GEJ)/賁門組，遠端胃腺癌組(GC)。2003.07.15結束入組。計70例，26例GC組，44GEJ組。erlotinib150mg/d結果：RR9%(均為GEJC)，mOSGC為3.5月，GEJC為6.7月，erlotinib僅對GEJC有效。,JClinOncol.2006Oct20;24(30):4922-7.Erratumin:JClinOncol.2007Jun1;25(16):2334.JClinOncol.2007Mar1;25(7):910;authorreply911.,62,PhaseIIstudyofcetuximabincombinationwithFOLFIRIinpatientswithuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(FOLCETUXstudy).,入組38例，隨訪11月，55.3%存活，預期生存16月?？偡磻蔕RR44.1%，中位TTP8月。3-4度毒性嗜中性粒細胞減少42.1%，痤瘡樣皮疹21.1%，腹瀉7.9%，乏力5.3%，口腔炎5.3%。出現(xiàn)1例治療相關死亡。結論：cetuximab+FOLFIRI用于胃癌及連接處腺癌有效，限制性高毒性反應為粒細胞減少。,AnnOncol.2007Mar;18(3):510-7.Epub2006Dec12.,63,Cetuximabpluscisplatin-5-fuversuscisplatin-5-fulaloneinfirst-linemetastaticsquamouscellcarcinomaoftheesophagus:arandomizedphaseIIstudy.,DDP100mg/m2,d1+5-FU1g/m2,d1-5(CF)方案單獨或聯(lián)合cetuximab400mg/m2d1，隨后250mg/m2qw(CET-CF)方案。瘤組織行KRAS突變檢測。入組62例，32例CET-CF組，30例CF組。除了皮疹(6%vs0%)、腹瀉(16%vs0%)，未見3/4級毒性反應。CET-CF組和CF組OS及控制率分別為19%vs13%、75%vs57%。中位隨訪21.5月，中位PFS分別為5.9月、3.6月，OS為9.5月、5.5月。37例評價標本未見突變。結論：Cetuximab與CF方案化療安全，能增加有效率。,LorenzenSetal.AnnOncol.2009;20(10):1667-1673.,64,MulticenterphaseIIstudyofirinotecan,cisplatin,andbevacizumabinpatientswithmetastaticgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma.,47例入組，bevacizumab15mg/kgd1，irinotecan65mg/m2d1，8，cisplatin30mg/m2d1，8，q3w。RESULTS:中位隨訪12.2個月，中位TTP8.3個月。34例可評價病人中，總反應率65%(95%CI,46%to80%)。中位生存12.3個月。無化療相關毒性增加。副反應：3級高血壓發(fā)病率28%。2例病人胃穿孔，1例心肌缺血。25%病人發(fā)生3-4級血栓事件。結論：效果有，副反應也大。,JClinOncol.2006Nov20;24(33):5201-6.,65,Bortezomib,paclitaxel,andcarboplatinasafirst-lineregimenforpatientswithmetastaticesophageal,gastric,andgastroesophagealcancer:phaseIIresultsfromtheNorthCentralCancerTreatmentGroup(N044B).,bortezomib1.2mg/m2ondays1,4,and8;pa