從三重奏到惡兆八重奏:新的2型糖尿病治療模式,三重奏,胰島素分泌受損,高血糖,葡萄糖攝取減少,肝糖生成增加,2型糖尿病自然病程,肥胖-糖尿病低INS,DeFronzoJCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006,研究方法:OGTT和胰島素鉗夾,VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudy,血漿葡萄糖和胰島素曲線下面積（AUC）,葡萄糖AUC(mmol/L120min),胰島素AUC(pmol/L120min),OGTT期間胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)(DISPOSITIONIndex處置指數(shù)),INS/GLUIR,非肥胖,2-小時血糖(mg/dl),2-小時血漿葡萄糖和胰島素分泌/胰島素抵抗指數(shù)之間對數(shù)正態(tài)的相關(guān)性,LnI/GIR(ml/minkgFFM),Ln2h-血漿葡萄糖(mg/dl),r=0.91p0.00001,T2DM,IGT,NGT,IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%,糖尿病周圍神經(jīng)病變(%):,在IGT人群發(fā)病率5-10%,DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008,IGT人群微血管并發(fā)癥發(fā)病率,糖尿病視網(wǎng)膜病變(%):,小結(jié),具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗細(xì)胞功能丟失80%糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率10%,IGT個體:,2型糖尿病細(xì)胞衰竭的預(yù)防,必須早期干預(yù)(IGT/IFG),應(yīng)該針對已知的促進(jìn)細(xì)胞衰竭的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù),2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,高血糖,葡萄糖攝取減少,肝糖生成增加,胰島素抵抗,空腹?fàn)顟B(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病基礎(chǔ)肝糖生成(HGP):與空腹血漿葡萄糖(FPG)的關(guān)系,DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989,對照,胰島素抵抗,空腹?fàn)顟B(tài),胰島素刺激狀態(tài),2型糖尿病胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少,DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,1985,高血糖,協(xié)調(diào)的四重奏,葡萄糖攝取減少,胰島素分泌減少,肝糖生成增加,不協(xié)調(diào)的四重奏,胰島素分泌減少,脂解作用增強(qiáng),肝糖生成增加,葡萄糖攝取減少,高血糖,Hyperglycemia,2型糖尿病的治療:基于病理生理機(jī)制的有效治療方案,胰島素分泌受損,高血糖,噻唑酮類,GLP-1類似物,脂解作用增強(qiáng),肝糖生成增加,葡萄糖攝取減少,平均HBA1c(%),時間(年數(shù)),格列苯脲,9,8,7,6,0,0,3,6,9,12,15,UKPDS352:837-853and853-865,1998,UKPDS:磺脲類July30,2007,CI=0.55-1.02,危險比=0.75,吡格列酮(治療1.5年)抑制2型糖尿病頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展,Nissenetal,JAMA299:1567-73,2008,Mazzoneetal,JAMA,296:2572-81,2006,TRIPOD(52%),ACTNOW(81%),DREAM(62%),TZDs預(yù)防IGT進(jìn)展為2型糖尿病,PIPOD(62%),篩查人群總數(shù)(n=1850),安慰劑(n=299),IGT*(n=602),吡格列酮(n=302),*采用單次OGTT(2-小時血糖=140-199mg/dl)進(jìn)行診斷,累積危險比,#atrisk安慰劑299吡格列酮303,時間:月,HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p0.00001,進(jìn)展為糖尿病的時間,10,20,40,50,安慰劑,吡格列酮,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,215220,30,6.8%每年,1.5%每年,0,需要治療的例數(shù),預(yù)防1例IGT個體進(jìn)展為2型糖尿病,需要治療23例IGT個體1年,艾塞那肽(BYETTA),艾塞那肽對HbA1c的療效時程,時間按(周數(shù)),DHbA1c(%),0,20,40,60,80,156,-2.0,-1.0,0,0.5,安慰劑-對照試驗,Dataonfile,AmylinPharm,DeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005,艾塞那肽治療對餐后血糖和胰島素水平的影響,可評價的餐耐量隊列,基線體重,220lbs,215lbs,220lbs,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,安慰劑BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137),開放標(biāo)簽延長期,安慰劑-對照試驗,時間(周),D體重(lbs),艾塞那肽對體重的影響,D甘油三酯(mg/dL),DHDL-C(mg/dL),治療82周后四等分下降體重對應(yīng)的甘油三酯和HDL-C的變化,下降體重四等分級,I,II,III,IV,-120,-80,-40,0,-92,-58,-5,-3,0,4,8,+7.4,+4.1,+3.5,+3.0,下降體重四等分級,I,II,III,IV,加用西他列汀,西他列汀對HbA1c的影響：與基線相比的變化(HbA1c8.0%),DiabetesCare29:2638,2006;ClinTher28:1556,2006;Diabetolgia49:2564,2006,-1.0,-0.5,0,無藥物治療,二甲雙胍,吡格列酮,DHbA1c(%),-0.60,-0.67,-0.85,高血糖,精萃的五重奏,腸促胰島素作用減弱,胰島素分泌減少,肝糖生成增加,脂解作用增強(qiáng),葡萄糖攝取減少,IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低,Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,2001,20,15,10,5,0,時間(分鐘),GLP-1(pmol/l),*,*,*,*,*,*,*,*,正常糖耐量,T2DM,IGT,進(jìn)餐,P7.0%,研究設(shè)計12周雙盲安慰劑對照,觀察指標(biāo),(i)達(dá)格列凈:2.5,5,10,and50mg/day(ii)二甲雙胍XR:1500mg/day(iii)安慰劑,空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1c,ListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008,達(dá)格列凈對HbA1c的影響,HbA1c的下降幅度(%),達(dá)格列凈:尿糖和代謝影響,尿糖=52-85g/天降低空腹血糖=16-30mg/dl降低餐后血糖=23-29mg/dl降低體重=2.2-3.2kg(2.5%-3.4%)增加尿量=107-470ml/天,惡兆的八重奏,2型糖尿病的治療,(1)將需要聯(lián)合使用多種藥物，以糾正多重病理生理缺陷(2)應(yīng)該基于已知的病因性異常，而不是簡單的基于降低HBA1c(3)如果要預(yù)防進(jìn)展性的細(xì)胞衰竭，必須在2型糖尿病自然病程的早期開始治療,ADA治療模式,生活方式干預(yù)+二甲雙胍,ADA治療模式,生活方式干預(yù)+二甲雙胍,等級1,等級2,基于病理生理機(jī)制的(DEFRONZO)治療模式,生活方式干預(yù)+三聯(lián)藥物治療:二甲雙胍+噻唑酮+艾塞那肽,兩種治療模式的比較