大環(huán)內酯類抗生素在呼吸科的應用 全球每年的疾病負擔估計 下呼吸道感染是全球人類死亡的第三大病因 肺炎球菌位居細菌性肺炎的首位病因 是中耳炎的主要病因 每年 全球因肺炎球菌感染而死亡的病例超過100萬 大多數(shù)死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家即使在發(fā)達國家 某些人群的侵襲性肺炎球菌性疾病的死亡率也很高 例如老年人 尤其是居住在養(yǎng)老院者 慢性器官功能不全者 糖尿病 腎病綜合征和免疫缺陷患者 AdaptedfromWorldHealthOrganization WeeklyEpidemiologicalRecord 2003 78 14 97 120 BeersMH etal TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 18thedition 2006 肺部感染是其它疾病加重的誘因 肺炎是多種慢性疾病加重惡化的誘因 COPD糖尿病心力衰竭腎功能衰竭 內容 大環(huán)內酯類藥物 國內外CAP指南的推薦藥物克拉仙 全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細菌和非典型菌的新大環(huán)內酯類抗生素克拉仙 和阿奇霉素的比較 權威指南10年推薦 近10年 大環(huán)內酯類始終被全球多家權威指南推薦為治療社區(qū)獲得性肺炎 CAP 一線用藥門診CAP初始經(jīng)驗治療的首選藥物聯(lián)合治療CAP住院患者的一線用藥 IDSA 美國感染性疾病協(xié)會ATS 美國胸科協(xié)會 成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南 美國感染病學會和美國胸科學會聯(lián)合發(fā)布 2007 ClinicalInfectiousDisease2007 44 s27 72 根據(jù)既往使用的抗微生物藥物決定 使用備選方案 首選 阿莫西林1gTID 阿莫西林 克拉維酸2gBID 備選方案 頭孢泊肟 頭孢丙烯 cefruroxime cefnidir EurRespirJ2005 26 1138 1180 成人下呼吸道感染診療指南 歐洲呼吸學會 ERS 及歐洲臨床微生物和感染病協(xié)會 ESCMID 共同頒布 社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南 中華醫(yī)學會呼吸病學分會 ClinJTubercRespirDIs2006 29 651 655 與 內酰胺聯(lián)合治療相比 莫西沙星單藥治療能夠顯著降低CAP患者死亡風險 莫西沙星單藥治療效果不劣于 內酰胺聯(lián)合治療 內酰胺類聯(lián)合大環(huán)內酯類 內酰胺類聯(lián)合左氧氟沙星 S Ewigetal JournalofInfection 2011 62 218 225 一項觀察性研究 比較莫西沙星單藥與 內酰胺單藥或聯(lián)合治療對住院CAP患者的治療效果 共納入4091例患者 其中365例接受莫西沙星單藥治療 1703例接受 內酰胺類為基礎的治療方案 觀察兩組治療后6個月內的總存活率 肺炎相關死亡率 死亡危險指數(shù) 0 1 2 3 4 0 1 2 3 CRB 65評分 莫西沙星單藥治療 內酰胺 大環(huán)內酯類 內酰胺 左氧氟沙星 大環(huán)內酯類藥物是各國CAP診療指南的推薦藥物 1 ClinicalInfectiousDisease2007 44 s27 722 ClinJTubercRespirDIs2006 29 651 655 內容 大環(huán)內酯類藥物 國內外CAP指南的推薦藥物克拉仙 全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細菌和非典型菌的新大環(huán)內酯類抗生素克拉仙 和阿奇霉素的比較 呼吸道感染病原體的變遷 六十年代常見的呼吸道病原體肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌金黃色葡萄球菌流感嗜血桿菌 目前的呼吸道病原體革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌等革蘭陰性菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌等非典型病原體 肺炎支原體 肺炎衣原體 嗜肺軍團菌等 ArnoldFW etal AmJRespirCritCareMed 2007 175 1086 1093 世界范圍非典型病原體感染的發(fā)生率 非典型病原體感染已經(jīng)成為CAP的重要病因 中國CAP患者的主要致病菌 2003 2004年中國城市成年人群CAP前瞻性研究 BMCInfectiousDiseases2009 9 31 香港老年CAP患者的常見致病菌 Respirology 2009 14 1098 1105 2004 2005年中國香港老年人群 平均年齡69 6歲 CAP研究 常見呼吸道道感染病原體分布 BartlettJG MannagementofRespiratoryTractInfections1997 1 117 流感嗜血桿菌 10 肺炎鏈球菌 46 金黃色葡萄球菌 5 肺炎衣原體 14 肺炎支原體 25 社區(qū)獲得性肺炎 克拉仙 對常見社區(qū)呼吸道病原菌的抗菌活性 病原菌MIC90 ug mL 革蘭陽性菌肺炎雙球菌0 015化膿性鏈球菌0 015金黃色葡萄球菌0 5革蘭陰性菌流感嗜血桿菌 1 0卡它莫拉氏菌0 06非典型病原體肺炎衣原體0 015肺炎支原體0 008嗜肺軍團菌0 12 克拉霉素加14羥基克拉霉素 AdaptedfromPernetA Clarithromycin 1990 RolstonK JAntimicrobChemother 1989 PresentationTitle AnesthesiaProductDate Feb28 2006 克拉霉素 合理的抗菌譜有效覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染病原體 大環(huán)內酯類 社區(qū)性RTI常見抗菌譜 假單胞菌屬 Gram 腸菌屬 厭氧菌 MTB 甲氧西林敏感金葡菌 A族鏈球菌 非典型致病菌 內酰胺類 氟喹諾酮類 肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌 多西環(huán)素 克拉仙覆蓋目前社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原體 革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌革蘭陰性菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌非典型病原體 肺炎支原體 肺炎衣原體 嗜肺軍團菌 1 ClinicalInfectiousDisease2007 44 s27 722 ClinJTubercRespirDIs2006 29 651 655 內容 大環(huán)內酯類藥物 國內外CAP指南的推薦藥物克拉仙 全面覆蓋社區(qū)獲得性呼吸道感染常見細菌和非典型菌的新大環(huán)內酯類抗生素克拉仙 和阿奇霉素的比較 克拉霉素與其它大環(huán)內酯類抗生素阿奇霉素 羅紅霉素體外活性的比較 化膿性鏈球菌流感嗜血桿菌百日咳桿菌莫氏卡他菌肺炎軍團菌肺炎支原體肺炎衣原體 克拉霉素0 0610 0321 0040 0310 1330 0120 00670 0078 阿齊霉素0 2510 3530 5050 0610 1032 003 0 0130 508 羅紅霉素0 2510 0628 0010 2510 5010 0120 0160 258 1 Bauernfeind 932 Loza 923 Peters 924 Hard 905 Hardy 886 Young 897 Focht 948 Ridgway 91 肺炎鏈球菌 大環(huán)內酯類對常見的呼吸道病菌的治療指數(shù) 500mg250mg500mg150mg阿奇霉素克拉霉素紅霉素羅紅霉素肺炎雙球菌2458715770化膿性鏈球菌2458715735嗜血流感桿菌691 1摩氏卡他菌48147194肺炎支原體29001100470 肺炎衣原體235877817嗜肺軍團菌173394治療指數(shù) 肺組織濃度 ug g MIC90 AdaptedfromFraschiniF 7thMCC 1990 Dataonfile AbbottLabs PercivaiA 16thICC 1989 FouldsG JAntimicrobChemother 1990 對大環(huán)內酯類低耐肺炎鏈球菌所致肺炎最為有效的臨床藥物之一 克拉仙 最有效的大環(huán)內酯類抗生素 與阿奇霉素比較 克拉仙更快緩解炎性癥狀 提高臨床治愈率及細菌清除率 HobanDJetal ExpertRev Antiinfect Ther 2006 4 973 980 與阿奇霉素比較克拉仙具有更高的組織濃度和血漿濃度 確保清除病原菌 阿奇霉素 濃度依賴性抗生素 濃度依賴性抗生素抗菌治療的目標 抗菌效果取決于其血漿 組織濃度的最大峰值濃度依賴性抗生素抗生素的血清濃度足夠高 細菌清除的速度越快濃度依賴性抗生素暴露時間過長對殺菌活性的維持 作用不大 NightingaleCH etal Thepharmacokineticprofileofclarithromycin InfectMed 1997 14 SupplC 8 16 三種新大環(huán)內酯抗生素在體內的分布 羅紅霉素阿奇霉素克拉霉素 血漿濃度高低高 組織濃度低高高 三種大環(huán)內酯抗生素在體內的分布 血漿 血漿 血漿 組織 組織 組織 阿奇霉素 羅紅霉素 克拉霉素 與阿奇霉素比較 克拉霉素的血漿藥物濃度更高 克拉霉素在血漿中的藥物濃度較阿奇霉素高出近4倍2 平均血漿濃度 ug mL 0 001 0 01 1 3 4 2 4h 8h 12h 24h 克拉霉素 n 5 阿奇霉素 n 5 最后一次給藥后時間 藥物濃度曲線 正常健康成年人口服克拉仙500mgBID共計9劑 口服阿奇霉素膠囊250mgQD 第1天2粒膠囊 第2 5天每日1粒膠囊 與阿奇霉素相比 所有時間點的差別均有顯著統(tǒng)計學意義 p 0 05 阿奇霉素在血漿的濃度值低于0 01ug mL 無法確保有效清除病原菌 p 0 05 克拉仙首次給藥后2小時即達血藥濃度峰值 據(jù)多項研究薈萃結果顯示 阿奇霉素對肺炎鏈球菌的MIC90均大于0 12ug mL3 PatelKBetal AntimicrobAgentsChemother 1996 40 2375 2379 HobanDJetal ExpertRev Antiinfect Ther 2006 4 973 980 ZuckermanJMetal InfectDisClinNorthAm 2000 14 449 462 克拉仙 血漿濃度明顯高于阿奇霉素 阿奇霉素的血漿濃度遠遠低于組織濃度 也遠遠低于常見呼吸道病原菌的MIC90阿奇霉素的血漿濃度低 所以對伴有菌血癥的肺炎球菌肺炎療效可疑 BaldwinDR etal Azithromycinconcentrationsonatthesitesofpulmonaryinfection EurRespirJ 1990 3 886 890BallowCH etal Azithromycin thefirstazalideantibiotic AnnPharmacother 1992 26 1253 1261BauernfeindA etal Comparativepharmacodynamicsofclarithromycinandazithromycinagainstrespiratorypathogens Infection 1995 23 316 321 克拉仙 對肺炎鏈球菌的殺菌活性比阿奇霉素好 持續(xù)殺菌作用超過24小時 克拉霉素對肺炎鏈球菌的殺菌活性 菌落計數(shù) CFU mL 時間 BauernfeindA etal Infection 1995 23 316 321 與阿奇霉素比較 克拉霉素在ELF的濃度更高1 克拉霉素在ELF的濃度較阿奇霉素高出近10倍 ELF 上皮細胞襯液 平均ELF濃度 ug mL 0 001 0 01 1 10 30 40 20 4h 8h 12h 24h 克拉霉素 n 5 阿奇霉素 n 5 最后一次給藥后時間 藥物濃度曲線 阿奇霉素在ELF的濃度值同樣低于0 01ug mL 無法確保有效清除病原菌 PatelKBetal AntimicrobAgentsChemother 1996 40 2375 2379 正常健康成年人口服9劑克拉仙片 500mgBID 或者阿奇霉素膠囊250mgQD 第1天2粒膠囊 第2 5天每日1粒膠囊 5名對象中至少4名的濃度低于檢測限 0 01 g mL 1名對象的ELF濃度在8小時為1 93 g mL 1名對象12小時的濃度為1 76 g mL 克拉仙 對耐藥mefA肺炎鏈球菌的殺菌活性 24小時ELF 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 0 12 1 2 4 8 16 MIC g mL 與最初相比的菌落量減少值 克拉仙在ELF中的濃度高 所以對產(chǎn)生mefA的肺炎鏈球菌即使MIC高達8 g mL 臨床治療也有效 ZhanelGG etal InvitropharmacodynamicmodellingofclarithromycinandazithromycinsimulatingserumandepithelialliningfluidconcentrationsversusmefAandermBmacrolide resistantStreptococcuspneumoniae PresnetedatSixthInternationalConferenceonMacrolides Azalides Streptogramins KetolidesandOxazoldinones ICMASKO January23 26 2002 Bologna Italy PosterandAbstract5 02 阿奇霉素對耐藥mefA肺炎鏈球菌的殺菌活性 24小時ELF 13 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 0 12 1 2 4 8 16 與最初相比的菌量變化 阿奇霉素對產(chǎn)生mefA的肺炎鏈球菌的MIC 2 g mL 可能引起細菌學治療失敗 13 ZhanelGG etal InvitropharmacodynamicmodellingofclarithromycinandazithromycinsimulatingserumandepithelialliningfluidconcentrationsversusmefAandermBmacrolide resistantStreptococcuspneumoniae PresnetedatSixthInternationalConferenceonMacrolides Azalides Streptogramins KetolidesandOxazoldinones ICMASKO January23 26 2002 Bologna Italy PosterandAbstract5 02 與阿奇霉素比較克拉仙有效清除病原菌 避免耐藥菌株產(chǎn)生 確保藥物抗菌活性 抗生素亞抑菌濃度和細菌耐藥窗 濃度依賴性的抗生素在藥物濃度達到MIC90后的存活細菌量 抗生素治療專家意見 細菌持續(xù)暴露于亞 MIC濃度的抗生素有可能刺激細菌產(chǎn)生耐藥未被清除的細菌生長成為MIC90更高的新菌群10 MIC NightingaleCHetal InfectMed 1997 14 8 16 抗生素半衰期長短與亞抑菌濃度 半衰期長的阿奇霉素 其亞抑菌濃度持續(xù)時間也特別長 選擇窗 越大 越易誘導耐藥菌株產(chǎn)生 阿奇霉素與克拉仙 選擇窗 比較 血漿濃度 ug mL 0 001 0 01 1 0 10 0 0 1 0 克拉霉素 阿奇霉素 1 2 3 4 5 MIC 周 選擇窗 MAC MAC 無抗菌活性的濃度值 克拉仙 選擇窗 遠小于阿奇霉素 可有效避免耐藥菌株產(chǎn)生 GuggenbichlerJPetal InfectMed 1997 14 17 25 細菌對抗生素耐藥的 選擇窗 亞抑菌濃度的抗生素可導致細菌對抗生素耐藥的 選擇窗 的開放半衰期越長的抗生素 亞抑菌濃度持續(xù)的時間越長 細菌發(fā)生耐藥的 選擇窗 開放時間越長阿奇霉素的半衰期長 細菌長時間暴露于亞抑菌濃度的抗生素環(huán)境中 易誘導或選擇出耐藥菌阿奇霉素治療之后檢測出攜帶紅霉素耐藥肺炎鏈球菌的病人比例高于阿奇霉素治療前5 MaritaJY etal ImpactofazithromycinonoropharyngealcarriageofGroupAStreptococcusandnasopharyngealcarriageofmacrolide resistantStreptococcuspneumoniae PediatrInfectDisJ 2000 19 41 46LeachAJ etal Aprospectivestudyoftheimpactofcommunity basedazithromycintreatmentoftrachomaoncarriageandresistanceofStreptococcuspneumoniae ClinInfectDis 1997 24 356 362 與阿奇霉素比較克拉仙更快緩解炎性癥狀 提高臨床治愈率及細菌清除率 與阿奇霉素比較 克拉仙治療咽炎更有效 克拉仙與阿奇霉素治療咽炎的臨床有效率 細菌清除率比較 百分率 80 60 40 20 0 數(shù)據(jù)來源于1998年一項隨機 雙盲 對照 多中心研究結果 臨床有效率 治愈或癥狀好轉 用法 克拉仙250mg每日2次 連用10天或阿奇霉素首日250mg每日2次 后繼250mg每日一次 連用4天 100 205 202 207 202 98 90 94 77 P 0 002 P 0 001 克拉仙 阿奇霉素 克拉仙 阿奇霉素 臨床有效率 細菌清除率 ChangJRetal AdditionalantibioticutilizationinarandomizedtrialofclarithromycincomparedwithazithromycinforthetreatmentofS pyogenespharyngitis tonsillitis Posterpresentedat FifthInternationalConferenceontheMacrolides Azalides Streptogramins KetolidesandOxazolidinones ICMASKO January26 28 2000 Seville Spain Poster4 12 與阿奇霉素比較 克拉仙治療扁桃體炎復發(fā)率更低 克拉仙與阿奇霉素治療扁桃體炎復發(fā)率比較 百分率 15 10 5 0 阿奇霉素或克拉霉素與不同抗生素治療兒童或成年人扁桃體咽炎隨機 對照試驗薈萃分析 20 5 16 P 0 0001 克拉仙 阿奇霉素 N 631 N 598 3倍 RenzCetal Comparisonofclarithromycinversusazithromycinforbacteriologiceradicationandrelapsepreventionintonsillopharyngitis ameta analysis Posterpresentedat FifthInternationalConferenceontheMacrolides Azalides Streptogramins KetolidesandOxazolidinones January26 28 2000 Seville Spain Poster4 11 克拉仙 緩解癥狀的速度比阿奇霉素快 5天后癥狀緩解的患者比例 患者比例 80 60 40 20 0 克拉仙治療組7 5mg kg d 10天 n 99 阿奇霉素治療組10mg kg d 3天 n 122 100 88 41 P 0 00001 咽部水腫 咽部紅腫 吞咽困難 86 37 90 45 P 0 00004 P 0 00005 克拉仙 阿奇霉素 Padilla RaygozaNetal Managementofpediatricstreptococcalpharyngotonsillitis acomparativeanalysisofclarithromycinversusazithromycin In ProgramandabstractsoftheFourthInternationalConferenceontheMacrolides Azalides StreptograminsandKetolides IC