臨床用藥風險的監(jiān)控和實踐從ADR監(jiān)測-到藥物警戒,中日友好醫(yī)院 丁慶明,1,提綱,第1課時：ADR監(jiān)測概念和新版管理辦法第2課時：由傳統(tǒng)ADR監(jiān)測藥物警戒高度臨床用藥風險控制實踐臨床用藥風險信號的發(fā)現(xiàn)和評估第3課時：典型品種的用藥風險控制實踐,2,藥品不良反應Adverse Drug Reaction, ADR 合格藥品在正常用法用量情況下，出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應,ADR監(jiān)測,第1課時,4,本節(jié)提綱,ADR基礎(chǔ)知識（定義、分類）新藥品不良報告和監(jiān)測管理辦法我院管理經(jīng)驗,5,ADR分類 1,副作用 毒性作用 后遺效應 變態(tài)反應 藥物依賴性,致癌作用 致突變作用 致畸作用 特異性遺傳素質(zhì)反應 繼發(fā)反應,ADR分類2,A型 ADR (量變型異常)藥理作用增強所致能夠預測通常和劑量有關(guān)發(fā)生率高，死亡率低副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等如：抗凝劑所致出血,B型ADR（質(zhì)變型異常）與藥物正常藥理作用無關(guān)的異常反應難預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低，死亡率高可分為藥物異常性和病人異常性，包括特異性遺傳素質(zhì)反應、變態(tài)反應、如：藥物引起的一些過敏反應，以及致癌、致畸、致突變作用,藥源性疾?。╠rug-induced diseases，DID）,是指由于不良反應引起機體某（幾）個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害，并出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和體征，導致機體器官、功能發(fā)生障礙的嚴重ADR則稱為藥源性疾病，又稱為藥物誘發(fā)性疾病或藥物性疾病。它不僅包括藥物正常用法用量情況下所產(chǎn)生的不良反應，而且包括超量、誤服、錯用及不正常使用藥物所引起的疾病。藥源性疾病即是嚴重不良反應的表現(xiàn)形式，又是藥物不良反應在一定條件下產(chǎn)生的后果。,藥品不良事件/不良經(jīng)歷（Adverse drug event / Adverse drug experience) ADE,藥物治療期間所發(fā)生的任何不利醫(yī)療的事件或意外事件該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件是患者服藥時發(fā)生的一種不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與這種藥物有關(guān)或在現(xiàn)階段認為根本無關(guān) 。,藥品不良反應的發(fā)生率定義：,十分常見：1/10常見：1/1001/10偶見：1/10001/100罕見：1/100001/1000十分罕見：1/10000,只有假劣藥品或用藥不當才會引起不良反應嗎?,答案是否定的。俗話說：“是藥三分毒”，任何藥品都可能引起不良反應，只不過由于個體差異，不同的人對于同一種藥品的不良反應可能在表現(xiàn)癥狀和輕重程度上都大為不同。,價格貴的藥品更為安全有效,不一定。新藥的價格取決于研制過程的投入、生產(chǎn)的成本等因素，而藥品的安全性則取決于藥品的毒性和治病的效果。這是互不相關(guān)的兩個問題。,新藥比老藥更為安全有效,新藥并不一定都因其療效好、不良反應少而被批準。有時一個藥品的治療有效率，不良反應發(fā)生率與老藥差不多，但因為原料易得，生產(chǎn)工藝簡單，價格便宜等也可能被批準為新藥。,中藥的不良反應比西藥少,藥材產(chǎn)地、種植條件、炮制方法等影響了中藥有效和有害的成分含量中成藥處方復雜，藥理藥效仍舊有許多不明之處中藥經(jīng)常長期、大量服用，毒性累加,藥品一旦發(fā)生嚴重的不良反應，是否一定要停止生產(chǎn)和使用？,ADR質(zhì)量事故？ADR醫(yī)療事故？,對于ADR的態(tài)度,藥品的不良反應既不是醫(yī)療事故，也不是藥品質(zhì)量問題，而是限于藥品開發(fā)研制階段種種局限性，對于那些發(fā)生率低，潛伏期長的藥品不良反應，必須在藥品上市后才能逐漸被發(fā)現(xiàn)或認識。,醫(yī)護人員在ADR事件中的義務與責任,首次發(fā)生ADR，醫(yī)護人員沒有過錯錯誤常常發(fā)生在進一步的處理過程中發(fā)生在（不恰當?shù)慕忉尅⑻幚聿患皶r、再次使用可疑藥物、病歷中主觀回避如實記錄）,ADR監(jiān)測的必要性：,彌補新藥審批的不足新藥臨床試驗的人數(shù)有限，一般為10003000人，一些發(fā)生率低的不良反應（例如1:1000），在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的概率很小。這些罕見的、或未知的ADRs，只有大量地、長期地用于患有各種疾病、病癥、條件的病人之后，方能發(fā)現(xiàn)。,避免藥害事故的重演ADR監(jiān)測系統(tǒng)及時將有關(guān)藥品ADR的信息，反饋給醫(yī)務工作人員。喚起醫(yī)護人員對有關(guān)藥品可能發(fā)生的ADR及其表現(xiàn)的警惕，有助于避免藥害事故的重復發(fā)生。,藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法（衛(wèi)生部令第81號）,于2010年12月13日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議通過，自2011年7月1日起施行與原管理辦法相比，調(diào)整了以下內(nèi)容強調(diào)在線網(wǎng)絡上報個例、群體不良反應的差異性報告制度報告范圍的變化（什么藥需要報、什么情況下需要強制上報）嚴重程度分級,醫(yī)療機構(gòu)的懲罰規(guī)定,有下列情形之一的，由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責令限期改正；逾期不改的，處三萬元以下的罰款：（一）無專職或者兼職人員負責本單位藥品不良反應監(jiān)測工作的；（二）未按照要求開展藥品不良反應或者群體不良事件報告、調(diào)查、評價和處理的；（三）不配合嚴重藥品不良反應和群體不良事件相關(guān)調(diào)查工作的。,嚴重程度分級（原管理辦法）,輕度： 指輕微的反應或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度： 指不良反應癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)功能有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴重損害，導致殘疾或縮短或危及生命。,新管理辦法對嚴重ADR的定義,嚴重藥品不良反應，是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：1.導致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷5.導致住院或者住院時間延長；6.導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的（新）,新的藥品不良反應,是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。,藥品群體不良事件/同一藥品,是指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。同一藥品：指同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品。,個例藥品不良反應報告時限：,新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應當報告該藥品的所有不良反應；其他國產(chǎn)藥品，報告新的和嚴重的不良反應。進口藥品自首次獲準進口之日起5年內(nèi)，報告該進口藥品的所有不良反應；滿5年的，報告新的和嚴重的不良反應。藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴重的藥品不良反應應當在15日內(nèi)報告，其中死亡病例須立即報告；其他藥品不良反應應當在30日內(nèi)報告。有隨訪信息的，應當及時報告。,藥品群體不良事件,藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后，應當立即通過電話或者傳真等方式報所在地的縣級藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)，必要時可以越級報告；同時填寫藥品群體不良事件基本信息表（見附表2），對每一病例還應當及時填寫藥品不良反應/事件報告表，通過國家藥品不良反應監(jiān)測信息網(wǎng)絡報告。,藥品群體不良事件（處置）,醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)藥品群體不良事件后應當積極救治患者，迅速開展臨床調(diào)查，分析事件發(fā)生的原因，必要時可采取暫停藥品的使用等緊急措施。,新管理辦法的亮點信息管理,信息的統(tǒng)計和分析主題（國家中心、省中心）公開信息的級別和發(fā)布者國家中心：藥品不良反應警示信息省中心：定期發(fā)布ADR報告和監(jiān)測情況SFDA和衛(wèi)生部：影響較大并造成嚴重后果的藥品群體不良事件；其他重要的藥品不良反應信息和認為需要統(tǒng)一發(fā)布的信息。,31,ADR監(jiān)測發(fā)展方向：從ADR到藥物警戒,第2課時,32,藥物警戒概述,背景藥品安全監(jiān)管工作的重點從藥品上市前嚴格審批到與上市后監(jiān)測兩者并重的轉(zhuǎn)移1974年由法國首先提出一個更新的藥物安全概念“藥物警戒”(Pharmacovigilance，PV)全球藥害的日益嚴重使藥物警戒受到全球范圍內(nèi)關(guān)注，并迅速普及。1996年在日內(nèi)瓦召開“藥物警戒中心的設置與運行專題研討會”標志著WHO對藥物警戒概念的全球推廣應用。,33,藥物警戒的關(guān)注點,2002年定義（WHO）:The science and activities relating to the detection，assessment，understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem藥品不良作用和其他任何藥物相關(guān)的問題的發(fā)現(xiàn)、評估、解答與防范的科學與活動。全過程、全方位的藥品安全監(jiān)測體系。,34,藥物警戒的關(guān)注點,從普通藥品涵蓋包括天然藥物、血液制品、生物制品、醫(yī)療器械和疫苗在內(nèi)的全部藥品和醫(yī)療器械；關(guān)注的范疇也從單純ADR（即合格藥品，正常用法、用量下發(fā)生的不良反應）至不合格藥品、藥物治療差錯藥物療效療效缺乏、非適應癥用藥急慢性中毒病例報告、與藥物相關(guān)死亡評價藥物濫用和錯用化學藥與其他藥物（包括食品）間相互作用。,35,藥物警戒拼圖理論（首創(chuàng)）,藥物警戒追求“完美”風險總是存在的無法預知每一塊“缺陷”的后果，“缺陷”終會顯現(xiàn)，但后果不同。如果能及時發(fā)現(xiàn)到防范，亡羊補牢，為時不晚最終目的：修補“破損”，達到“完美”,36,藥物警戒的主要工作內(nèi)容,藥物警戒要求從用藥安全的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評估、預防藥品不良反應。對獨立的藥品不良反應事件，不論起因如何，應遵循可疑即報原則，綜合同期類似事件，重視以綜合分析方法探討因果關(guān)系，發(fā)現(xiàn)用藥風險（隱患），采取措施減少不良事件再發(fā)生。,37,藥物警戒的工作內(nèi)容,具體工作內(nèi)容包括：（1）發(fā)現(xiàn)藥品未知（罕見）不良反應/事件或藥物相互作用，提出相關(guān)警示；（2）發(fā)現(xiàn)藥品不良反應發(fā)生率的異常增長；（3）分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；（4）定量測算用藥風險-效益比并，通過分析提出改善處方行為建議和及加強監(jiān)管的信息。,38,39,藥物警戒工作的流程,評估藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其安全、合理及有效地應用；防范與用藥相關(guān)的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性；面向醫(yī)、護、藥學人員的工作面向生產(chǎn)企業(yè)的主動性“出擊”教育、告知病人藥物相關(guān)的安全問題，增進涉及用藥的公眾健康與安全。,40,第一步：評估信號的發(fā)掘,信號定義：信號是指與某種藥品使用有關(guān)的、超過預期的不良事件。信號的起源和評估：可以來源于上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)和同類產(chǎn)品的相關(guān)安全性問題的調(diào)查研究，調(diào)查一般由成組病例報告分析評估識別出來，但有記錄再激發(fā)試驗陽性結(jié)果或有不使用這種藥物該事件的出現(xiàn)非常罕見證據(jù)的單個病例報告也可被看作一個信號。一個信號發(fā)現(xiàn)后，應當對其進行深入評價，明確該信號是夠代表潛在的安全性風險，是否需采取監(jiān)控措施。需要進行進一步的論證（或驗證），結(jié)論可能有關(guān)/可能無關(guān),41,42,信號的發(fā)現(xiàn)和處置實例,ADEs異常信號匯總篩選有價值信號（風險高、影響面大）詳細分析、評價，討論對策干預和持續(xù)關(guān)注中,43,信號的篩選（由下至上）,44,中藥注射風險信號篩選,2009年5月1日，SFDA發(fā)布22期藥品不良反應信息通報中，共涉及51個品種包括化藥41個品種及中藥10個品種及1類中藥材，其中中藥注射劑5種。開展我院注射劑風險評估,45,信號的進一步篩選（縮小范圍）,46,微粒的存在對人體構(gòu)成極大的威脅，如造成血管栓塞靜脈炎、肉芽腫熱原樣反應等。靜脈炎的發(fā)生原因是大量小于毛細血管直徑的微粒(如炭黑、纖維素、結(jié)晶體、甚至包括一些尚未溶解的藥物，直徑在10微米以下)進入血液循環(huán)，引起巨噬細胞感染血白細胞釋放，炎性介質(zhì)引發(fā)炎癥發(fā)生長期住院患者肺部慢性肉芽腫發(fā)生率高，肉芽組織中心異物多為來自注射劑的微粒異物（美國）,縮小范圍：對不溶性微粒的關(guān)注,47,中國藥典2005版和2010版,48,信號的集中,“銀杏針劑丙 堵塞“精密過濾輸液器”濾膜正常配制（4支+250ML生理鹽水）滴注10-15分鐘后，濾膜上可見淡黃色、半透明膠狀顆粒沉積，嚴重時輸液完全不能通過更換新的輸液器，新的輸液器也可能會再此堵塞，但多數(shù)情況下僅需更換一次輸液器即可順利輸液。,49,輸液器廠家對我院反饋的樣品進行了復檢對過濾器內(nèi)的堵塞物用高倍顯微鏡放大640 倍觀察,發(fā)現(xiàn)該物體無纖維成晶體狀。根據(jù)我們以往觀察藥物結(jié)晶形狀的經(jīng)驗,分析此物極像藥物結(jié)晶。,50,信號的篩選,51,我院的情況分析,我院絕大多數(shù)情況下使用生理鹽水，出現(xiàn)堵塞的也是使用生理鹽水稀釋后出現(xiàn)；自更換“精密過濾輸液器”以來，涉及的藥物有十余種，除“燈盞花素”注射液偶有堵塞輸液器的現(xiàn)象外，未發(fā)現(xiàn)其他藥物有類似情況我院另有3個品規(guī)的銀杏葉成分的注射劑，也從未發(fā)現(xiàn)堵塞輸液器的情況。考慮到確實未觀察到患者方面的不適感和不良反應，在2009年2月初的時候還未停藥。,52,我院的處理情況,此后一個月中，門診治療室繼續(xù)不斷報告舒血寧所致的輸液器堵塞，主要的意見是每天數(shù)個注射液期的堵塞已經(jīng)嚴重影響了正常的輸液秩序在此情況下，我們利用光學顯微鏡拍攝了堵塞濾膜的的照片，確實發(fā)現(xiàn)有半透明膠狀物堵塞濾膜，在目測下也可清晰見到“異物”。自2009年3月初，我院全院停用該產(chǎn)品。,53,塑料顆粒、纖維、玻璃碎屑、藥物結(jié)晶、橡膠碎屑,54,調(diào)配藥品中的風險控制實例,配制后保存期限（阿莫西林克拉維酸鉀）稀釋用溶媒（頭孢曲松、奧美拉唑）稀釋方法（凍干粉劑型）輸液順序和配伍（奧硝唑和頭孢配伍）,55,面向臨床的提示,56,長效機制的建立信息通暢,守株待兔的工作（）時刻關(guān)注周圍的信息，不放過蛛絲馬跡藥劑科的同事醫(yī)護人員主動報告定期抽查、詢問定期匯總、不定期關(guān)注手機短信平臺建立合理用藥信息通告制度,57,網(wǎng)上信息來源,/國外,58,面向臨床的反饋,報道一切，不代表解決一切臨床希望給出解決方案或處理意見發(fā)布警戒的同時，應表明藥學部的態(tài)度，提出解決方案刨根問底 ，盡量減少用藥風險,59,發(fā)揮臨床藥師的作用,臨床藥師的工作直指“用藥安全”藥學部重點崗位：給人、給糧、給地盤個人能力突出，但團隊更重要,60,今后工作重點,藥物警戒團隊的培養(yǎng)院內(nèi)信息網(wǎng)的建設院內(nèi)用藥風險定期評估機制的建立高危藥物的TDM工作,61,62,典型藥物的用藥風險控制實踐,第3課時,63,提綱,氟喹諾酮類藥物安全,64,關(guān)注喹諾酮類藥物的安全性,一、現(xiàn)狀,喹諾酮類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型的合成抗菌藥。 喹諾酮類藥物進展現(xiàn)狀臨床應用1962年，美國Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個含有4-喹諾酮母核的藥物萘啶酸,二、發(fā)展歷史,第一代藥物為萘啶酸、吡咯酸，19621969年上市應用。主要作用于敏感革蘭陰性桿菌所致的尿路感染。第二代藥物為吡哌酸、西諾沙星，19691979年上市應用。此類藥物的抗菌譜有所擴大，對革蘭陰性菌有了較好的抗菌效果，并對部分革蘭陽性菌有效。第三代藥物為諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星。,第四代藥物主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星，1997年開始上市。與前三代相比，第四代藥物抗菌譜更廣、既保留了前三代抗革蘭陰性菌的高活性，又保留了抗革蘭陽性菌的活性，并對軍團菌、支原體、衣原體等均顯示出較強的作用。,我國臨床喹諾酮類使用情況,來自中國衛(wèi)生部抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)(2007)，部分數(shù)據(jù)來自FDA網(wǎng)站 2. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59,2,1）因肝毒性退市的喹諾酮： 曲伐沙星 (Trovafloxacin）,摘自Witharawals without widespread disasterJ.Scrip Magazine,2000,Feb:66-77,1998年7月起，陸續(xù)有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報 告，同時有6例病人因此而死亡 FDA于1999年6月嚴格限制其使用，規(guī)定只在更安全的 治療方法不能奏效時才可用于治療嚴重威脅生命的感染。,被處方限制或退出市場的喹諾酮藥物,Temafloxacin withdraw from marketJ.Market Letter 1993,20(11):23,2）因溶血性尿毒綜合癥退市： 替馬沙星 （Temafloxacin） 1992年在美國上市 ，截止到1992年6月，F(xiàn)DA收到了318例不良反應報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。,1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期臨床試驗中，因其嚴重的光毒性和低血糖癥而中止開發(fā)。,3）因光毒性、低糖血癥而中止開發(fā)： 克林沙星（Clinafloxacin）,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,ATS 官方聲明: 抗結(jié)核治療的肝臟毒性 a,“在新氟喹諾酮當中, 莫西沙星引起轉(zhuǎn)氨酶升高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占總病例的0.9% (b). 對于左氧氟沙星, 嚴重肝損傷的相關(guān)報導少于百萬分之一( 1 per 1,000,000) (c).”,American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:3237.Ball P, Stahlmann R, Kubin R, Choudhri S, b.Owens R. Safety profile of oral and intravenous moxifloxacin:cumulative data from clinical trials and postmarketing studies. Clin Ther 2004;26:940950,4）因心臟副作用退市： 格帕沙星（Grepafloxacin),格帕沙星與7例心臟猝死及數(shù)例尖端扭轉(zhuǎn)性室速可能有關(guān)，已于1999年12月從市場撤除。,J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review,5）因引起血糖異常退市： 加替沙星（Gatifloxacin),2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛(wèi)生署收到的可疑不良反應中，有28例（占該藥物所有不良反應的44%）是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。2003年，日本厚生省勞動省和福利省對加替沙星口服品種向醫(yī)生發(fā)布了警戒函。原因是該藥從2002年6月至2003年2月，報告發(fā)生的嚴重低血糖反應為75例，其中的58例為糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。,Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003,EMEA-歐洲藥品管理局限制令,2008年7月24日主題：1.建議限制含莫西沙星口服藥的使用；2.在泌尿系統(tǒng)感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用；,摘自：www.emea.europa.eu,莫西沙星口服制劑限制令,對于急性鼻竇炎、AECB