調血脂指南 中國成人血脂異常防治指南發(fā)表在中華心血管病雜志 2007 年 5月第 35 卷第 5 期上，它是由中華醫(yī)學會心血管病學分會、糖尿病學分會、內分泌學分會、臨床檢驗學分會以及衛(wèi)生部心血管病防治中心血脂異常防治委員會共同制訂的。 一、制訂指南的背景 1997 年中華醫(yī)學會發(fā)布了血脂異常防治建議，自 1997 年至2007 年這十年期間發(fā)生了很多變化。首先，隨著我國社會經濟的發(fā)展及人民生活水平的提高，我國人群中血脂異常的發(fā)病率增高， 2006年的調查顯示我國血脂異常人群已達到 。隨著血脂升高，我國以動脈粥樣硬化 為基礎的冠心病和腦卒中的發(fā)病率也在不斷增加，但有一點與國外尤其是歐洲和北美許多國家不同，即在國外以動脈粥樣硬化為基礎的冠心病發(fā)病率高于腦卒中，而在我國腦卒中的發(fā)病率為冠心病發(fā)病率的兩倍。 此外，在醫(yī)務人員和廣大人民群眾中所進行的調查表明醫(yī)務人員和廣大群眾對于血脂異常的認識并不充分，我國對血脂異常的治療率和血脂異常治療以后的達標率仍很低。這十年中我國通過流行病學的研究，取得了隨訪十年甚至二十年的流行病學資料，故得到了血脂異常和動脈粥樣硬化疾病發(fā)生關系的經驗，同時借鑒了國際上近十年來血脂異常防治方面的經驗，所有 這些提供了制訂中國成人血脂異常防治指南的有利條件。 2007中國成人血脂異常防治指南的出版是一項與時俱進的工作。 二、制訂指南的指導思想 作為我國當代的治療指南，它首先要結合我國人群血脂異常的特點，制訂適合國情的調整策略。我國人群的血脂異常和歐美國家有所不同，我國人群中總膽固醇的水平低于歐美國家。此外我國動脈粥樣硬化的發(fā)病也有自身的特點。其次，要以循證醫(yī)學的證據作為制訂防治指南的依據，同時吸取國際上血脂異常防治的經驗，原則上與國際指南一致，但具體上上有別于國際指南，有我國的特色。 三、指南的內容 （一） 血脂與脂蛋白 血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯和其他類脂如磷脂的總稱。循環(huán)血液中的膽固醇和甘油三脂都是疏水性物質，必須與特殊的蛋白質即載脂蛋白 (合形成脂蛋白，才能被運輸?shù)浇M織進行脂代謝。 右圖為極低密度脂蛋白的示意圖，可看出此脂蛋白是一個球形復合物，核 心部分是疏水的膽固醇和甘油三酯，外殼部分是可溶于水的膽固醇脂和磷脂，此外在它們的表面有載脂蛋白。在這個脂蛋白的結構中載脂蛋白C 占了載脂蛋白的主要部分。 如圖所示，可通過超速離心法對脂蛋白進行分類。乳糜微粒所含的甘油三酯最多，所以它的體積最大、密度最 小。隨著甘油三酯的減少及 膽固醇的增加，脂蛋白的密度逐漸地加大，體積也逐漸地減小。依次可以看到，體積最大的是乳糜微粒，然后是極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。 （二）血脂檢測及臨床意義 血脂的檢測項目可分為兩個部分，一部分是臨床基本檢測項目，即臨床上常用的一些檢測項目，包括總膽固醇（ 液中各脂蛋白所含膽固醇之總和）、甘油三酯（ 漿中各脂蛋白所含 總和）、低密度脂蛋白膽固醇（ 高密度脂蛋白膽固醇（ 項。而載脂蛋白 A、載脂蛋白 B 和 a）這三 項屬于研究項目，臨床所用不多。在上述四項臨床基本檢測項目中，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇直接有致動脈粥樣硬化的作用，尤其是最近幾年來低密度脂蛋白膽固醇，已經取代了總膽固醇這個指標，而作為對動脈粥樣硬化疾病評估的指標，而高密度脂蛋白膽固醇則是一個具有抗動脈粥樣硬化的作用的指標。 高膽固醇血癥最主要的危害是引起冠心病及其他動脈粥樣硬化疾病，兩者之間的關系由 動物實驗、人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究、臨床上冠心病及其他 病患者的血脂檢測、遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病、流行病學研究、大規(guī)模臨床降脂治療試驗結果證實。 低密度脂蛋白是動脈粥樣硬化發(fā)生的一個必備因素，由上述示意圖可看出低密度脂蛋白致動脈粥樣硬化的過程。當血液中低密度脂蛋白水平升高且內皮功能受損時，低密度脂蛋白穿過內皮進入血管壁的一個基層組織，之后低密度脂蛋白膽固醇在血管壁組織中被氧化修飾，進一步被進入血管壁組織的單核細胞即巨噬細胞吞噬，之后巨噬細胞 轉變?yōu)榕菽毎?。隨著進入血管壁組織中的低密度脂蛋白的增多，泡沫細胞也不斷地增多、聚集，便形成一個核心，當泡沫細胞死亡時可釋放出一些代謝物，同時釋放一些活性物質，刺激血管平滑肌移行、增殖、纖維化，形成的纖維帽可覆蓋在泡沫細胞所形成的質子的核心之上，于是便在血管壁的組織中形成一個動脈粥樣硬化斑塊，由此可見低密度脂蛋白和單核巨噬細胞是動脈粥樣硬化發(fā)生的必需的條件。 （三）血脂異常的分類 血脂異常通常指血漿中的總膽固醇和 /或甘油三酯的升高，通常叫做高脂血癥。在臨床上，高脂血癥也泛指包括低 癥在內的各種血 脂異常。高脂血癥分類歸納起來有四種，其中包括原發(fā)性和繼發(fā)性的分類、臨床分型、根據脂蛋白的分型以及根據基因的分型。 繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常，如糖尿病、腎病綜合癥、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、肝臟疾病，此外還有一些藥物也可引起血脂的升高，如大量使用利尿劑、大量使用受體阻滯劑或者是糖皮質激素也可引起一過性的血脂升高。這些情況都是繼發(fā)性的高脂血癥。臨床上的血脂異常在排除了繼發(fā)性的高脂血癥之后都可以診斷為是原發(fā)性高脂血癥。在原發(fā)性的高脂血癥之中，有一部分是先天性基因缺陷所造成，如家族性 的高膽固醇血癥。 血脂異常臨床分型是日常醫(yī)療工作中使用最多的一種分型，可分為高膽固醇血癥（總膽固醇升高）、高甘油三酯血癥（甘油三酯增高）、混合型高脂血癥（總膽固醇和甘油三酯均升高）和低高密度脂蛋白血癥（高密度脂蛋白降低），臨床上這四種類型與世界衛(wèi)生組織所規(guī)定的基因表型有所對應，具體如上圖所示。 （四）血 脂異常的檢測 血脂異常主要靠臨床醫(yī)療工作來發(fā)現(xiàn)，為了及時發(fā)現(xiàn)和檢出血脂異常，指南建議： 20 歲以上的成年人至少每五年測量一次血脂，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯；對于缺血性心血管病及其高危人群，則應每 3 到 6 個月測定一次血脂；對于因缺血性心血管病住院治療的患者，應該在入院的當時或者是在入院 24 小時之內即刻地檢測血脂。 血脂檢查也有一些重點對象。第一類是已有冠心病、腦血管病和周圍動脈粥樣硬化疾病的患者；第二是已患有高血壓、糖尿病、肥胖以及吸煙的患者；第三類是有冠心病或者動脈粥樣硬化 疾病家族史的人，尤其是直系親屬當中有早發(fā)或者早病死者，早發(fā)病即男性在 50歲以前發(fā)??；第四類是有皮膚黃色素瘤的患者；第五是有家族性高脂血癥的人；第六 40 歲以上的男性和絕經期后的女性應該每年進行血脂檢測。 指南把我國人群的血脂的水平分成了四個層次。第一個是合適的范圍，可看出合適的范圍是指總膽固醇小于 ，即200mg/密度脂蛋白膽固醇小于 ，甘油三酯小于 。第二個層次稱為邊緣升高，指總膽固醇在 之間，低密度脂蛋白膽固醇在 之間， 之間。第三個層次即是血脂升高，如果總膽固醇大于等于 ，即為總膽固醇升高，如果甘油三酯大于 ，則為甘油三酯升高。若高密度脂蛋白膽固醇小于 ，則為低高密度脂蛋白血癥。 以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病的發(fā)病率正在升高，指南把這種缺血性心血管病定義為冠心病和缺血性腦卒中，因為冠心病是缺血性的心臟病，而缺血性腦卒中是指缺血性的腦血管病，這些疾病已經成為我國城市和鄉(xiāng)村人群第一位的死亡原因。在經濟發(fā)展較快的大城市如北京檢測的結果顯示，從 1984 年到 1999 年出血性腦卒中的發(fā)病率已經有明顯下降的趨勢，但缺血性腦卒中的發(fā)病率和冠心病的死亡率卻明顯上升，這一調查也提示了以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性的心臟病和缺血性的腦血管病發(fā)病率確實有所 升高。在我國進行的流行病學的隊列研究表明，總膽固醇或低密度膽固醇的升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。 上圖所示為 1984 年至 1999 年 15 年間北京人群總膽固醇水平的情況，可見男性總膽固醇水平自 1984 年的 升高至 1999 ，升高了 24%，在女性中升高的比例 同為 24%。 上圖用 析方法分析 1984 年至 1999 年北京市冠心病死亡率的變化，可以看到冠心病的死亡增加了 1822 例。同時進行了冠心病死亡相關危險因素的調查，可以看到隨著冠心病死亡率的增加，在危險因素的增加方面，膽固醇的升高占 77%，其次是糖尿病、吸煙體質指數(shù)的升高。膽固醇水平的 升高對于冠心病死亡風險的增加占相當大的比例，由此可見，膽固醇的升高對于促進冠心病的死亡起到了非常重要的作用。所以，總膽固醇包括低密度脂蛋白膽固醇的異常的防治對于防治動脈粥樣硬化疾病非常重要。 （五）心血管病綜合危險的評估 指南指出心血管病綜合危險的評估包括兩個方面，一是指多種心血管病危險因素所導致同一種疾病的危險總和，即危險因素的數(shù)目和嚴重程度共同決定了個體發(fā)生心血管病的危險程度。另外一方面是指多種動脈粥樣硬化性疾?。ū局改现腹谛牟『腿毖阅X卒中）的發(fā)病危險總和，我國的動脈 粥樣硬化性疾病主要包含兩種疾病，冠心病和缺血性腦卒中，腦卒中的發(fā)病率是冠心病發(fā)病率的兩倍，這與國外動脈粥樣硬化性疾病僅僅是以冠心病發(fā)病為主這種特點有所不同。 全面評價心血管病的綜合危險，是預防和治療血脂異常的必要前提。只有對患者的心血管病的綜合危險進行合適的評估，才能夠明確對于患者血脂異常的治療的強度及治療的目標值。我國隨訪資料表明，高血壓的致病作用明顯強于其他危險因素，這個特點和西方國家不同。 在危險因素的評估中有一些名詞如冠心病及其等危癥，穩(wěn)定型冠心病包括穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有 客觀證據的隱匿性心肌梗死或心肌缺血以及冠脈介入治療之后和冠脈搭橋治療之后的患者。冠心病等危癥包括有臨床表現(xiàn)的冠脈以外的動脈粥樣硬化如下肢動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、血壓大于等于 140/90者正在接受降壓藥物治療，同時他合并大于等于三項缺血性心血管病危險因素者。 我國血脂指南認為極高危人群是指缺血性心血管病合并急性冠脈綜合癥或糖尿病的患者，而美國膽固醇教育計劃 極高危人群是指心血管病合并多重危險因素（特別是糖尿?。?、嚴重及未得到很好控制的危險因素（特別是長期吸煙）、代謝綜合癥的多重危險因素 (尤其 200mg/ 130mg/)，隨訪病人并進行復查， 如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋，需停用他汀類藥物；慢性肝病、 及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀類藥物治療。 另據研究表明，伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者應用他汀的證據顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時未增加不良事件風險。 （二）對腎臟的影響 1對腎功能不全和急性腎衰的影響 目前已有一些大規(guī)模臨床試驗的結果，包括 及驗，都分別報道了，在他汀治療組和安慰劑組中，腎衰以及其他腎病發(fā)生的比例是相似的。而 及 乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀類藥物引起急性腎損傷的證據。僅有一些個案報道，報道了急性間質性腎炎發(fā)生的情況。 2與蛋白尿的關系 蛋白尿在目前日益引起重視，包括微量白蛋白尿及尿中的蛋白含量檢查。實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可阻止腎小管對蛋白的吸收，大規(guī)模臨床試驗應用經批準的他汀類藥物無引起蛋白尿報道， 未見他汀類藥物可致蛋白尿的直接證據。僅有報道示瑞舒伐他汀 80mg/ 準該藥最高劑量是 40mg/d，我國批準瑞舒伐他汀的最高劑量僅為 20mg/d。 3對慢性腎病（ 影響 他汀類藥物并不會引起慢性腎臟病的演變或進展。小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減慢腎功能下降的速率。一些大型的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以改善肌酐的指標，具有腎臟保護的效果。但是，在慢性腎損傷時，可致他汀血清水平的增高，需注意他汀的個效應問題，適當做劑量調整 4 于腎臟功能與他汀安全性的推薦 （ 1） 在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應而常規(guī)進行血清肌酐和蛋白尿的測定。 （ 2）他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息， 需要調整他汀劑量。 （ 3）他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調整他汀劑量。應努力尋找原因， 視情況依據具體他汀處方信息考慮劑量改變。 （ 4）慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應根據腎功能不全的嚴重程度，調整某些他汀劑量。 （三）他汀類藥物相關的肌損害 1他汀相關性肌損害發(fā)生率低 臨床過程中，常應用磷酸肌酶（ 測肌損害。臨床試驗中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率 3%，33%。 21 個臨床試驗結果顯示，肌病發(fā)生率為 5/100,000 人，橫紋肌溶解發(fā)生率為 00,000 人，而他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為 50 歲 ,女性 55 歲）。中國成人血脂異常防治指南與美國膽固醇教育計劃 修訂報告都明確指出把降低低密度脂蛋白膽固醇（ C）作為調脂的首要目標，要求對患者進行危險評估后確定調脂方案和目標；強調治療性生活方式改變的重要性，強調綜合調脂治療。 二、冠心病危險分層的定義 極高危人群是指存在確立的心血管病加以 (1)多種重要危險因子，尤其糖尿??； (2)嚴重和控制不良的危險因子 ,尤 其是繼續(xù)吸煙；(3)代謝綜合征的多種危險因子； (4) 急性冠脈綜合征。對于極高?；颊呋蚧€ 平較高的高?；颊?,需要采用大于標準劑量的他汀類藥物進行積極干預 ,使 到指南提出的目標值，低密度脂蛋白水平要降低至 70 以下。 中國成人血脂異常防治指南對高危人群有明確的定義 ,包括冠心病 (穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據的隱匿性心肌梗死或心肌缺血、冠脈介入及術后 )和冠心病等危癥 (非冠脈粥樣硬化疾病如周圍動脈病、腹主動脈瘤、頸動脈病、糖尿病 )。 中危人群指的是有兩個以上的危險因子，十 年危險率為 10低危人群指的是無或有一個危險因子。 三、冠心病的調脂治療 下圖為動脈粥樣硬化病理改變模式圖，可以看出低密度脂蛋白在形成泡沫細胞，最后導致冠狀動脈或者是外周血管發(fā)生動脈粥樣硬化過程中的作用。 （一）降脂治療的觀念 關于降脂治療的觀念一直都在更新，在過去 10 余年中公布的有關冠心病二級 預防的大規(guī)模臨床試驗 ,如 4S、 研究的結果表明 ,對于血脂水平正?；蛏叩墓谛牟』颊?,服用標準劑量的他汀可降低冠心病患者冠脈事件復發(fā)率、心血管性死亡率和總死亡率。冠心病患者可長期獲益于調脂治療。最新公布的中國成人血脂異常防治指南中明確指出 ,血脂異常治療的主要目的是為了防治冠心病 ,應根據是否已有冠心病或冠心病等危癥及有無心血管危險因素 ,結合血脂水平進行全面評價 ,以決定治療措施及血脂的目標水平。 （二）血脂異常的治療原則 對于血脂異常的患者，首先應進行危險評估，根據患者的危險因素以及血脂水 平進行危險分層，然后決定是否進行治療，并確定治療的目標值，通過兩種或者多種治療方式以最終達標。 （三）血脂異常的概念及分類 血脂異常通常指血漿中總膽固醇和 /或甘油三酯升高 ,俗稱高脂血癥。實際上高脂血癥也泛指包括低 癥在內的各種血脂血脂異常。它的分類較為繁雜 ,歸納起來有四種分類方法，即臨床分類、繼發(fā)性或原發(fā)性、根據脂蛋白的分型以及根據基因的分型。 高脂血癥的臨床分類包括四種，即單純高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥及單純低高密度脂蛋白血癥，上表顯示出了各型血脂異常的特點。 繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常。糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。某些藥物如利尿劑、 皮質激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高，在排除了繼發(fā)性高脂血癥后 , 即可診斷為原發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性的高脂血癥的治療遵循降低低密度脂蛋白為主。 診斷血脂異常之后，要 采取措施進行干預，最重要、最初的治療是治療性的生活方式的改變。如果這種方法不能夠使血脂達標，再結合藥物治療，最終的目的就是根據危險分層使其達到合理的血脂水平。 （四）血脂異常的治療目標 關于降脂治療的目標值，上圖列出了各類血脂異?；颊唛_始治療標準值及治療的目標值，其中高?；颊咧委熌繕耸堑兔芏戎鞍啄懝檀?小于 100mg/高危患者治療目標是低密度脂蛋白膽固醇小于80mg/ 上圖顯示了血脂異?；颊吒鶕?2004 年 同危險分層標率，可看出隨著危險分層的升高患者的達標率逐漸降低。強調達標是將其作為工作中的重要參考 ,而非一味地追求達標。盡管4S 和 究結果最終都未達標 ,但卻有效減少了不良事件 ,并延長患者的生存時間。如果患者的 接近達標 ,不能因為追求達標而盲目加大劑量 ,應考慮患者的實際情況 ,實施個體化治療。在冠心病的防治工作中 ,我們應該明確調脂治療是一種手段 ,而減少臨床終點才是最終目標。對冠心病患者應根據危險分層 ,結合血脂水平 ,進行全面評價 ,按照個體化治療原則決定治療措施。 2004 年公布的 出，高?；颊咄扑]的 標是小于100mg/是當病人危險度很高時，將目標值定為小于 70mg/是一種選擇；病人非常高危時，即使基線 于 100mg/可以應用小于 70mg/目標值；當高危病人 ，而 時，可以考慮與降 物合并使用貝特類或煙酸。 自 布后，又有 5 個重要的觀察臨床終點的臨床試驗發(fā)表，這些試驗是（以發(fā)表時間順序）： T, 這些試驗探討了之前降膽固醇實驗所沒有研究的一些問題，包括他汀類的臨床獲益和服藥時間有無相關性、是否低密度脂蛋白膽固醇降低的幅度越大患者的獲益越明顯等。最終得到的結果是肯定的，治療時間越長獲益越大 ，且 低幅度越大 ,獲益越明顯， 低大于等于 l, 獲益最明顯，相當于服用他汀后 低 40%. 那么對于高危人群是否低密度脂蛋白膽固醇越低越好？許多高危患者通過調脂治療低密度脂蛋白沒有獲得相應的降低，因此臨床事件的發(fā)生沒有減少。如果低密度脂蛋白膽固醇的數(shù)值低于 ，但分層屬于高危，故仍應當繼續(xù)使用他汀類藥物，使得低密度脂蛋白膽固醇達標。 得低些，臨床獲益則大些。 在中等高危（ 2個以上的危險因素， 10 年冠心病風險 10 20）的患者，推薦的 標是 130mg/是將目標值定為100mg/是一種治療的選擇，當病人基線 100 到129mg/間時，可以應用后一種目標值。當在高危或中等高?；颊呤褂媒?物治療時，建議治療強度應達到將 平降低30 40。 當病人處于高?；蛑械雀呶Ｇ矣猩罘绞较嚓P的危險因素（如肥胖、體力不活動、高 代謝綜合征）時，無論 平如何，都應采用治療性生活方式改變，可能會對調脂治療的整個達標情況帶來很大的益處。 對于低危病人，新近的研究并不認為低?；颊卟?應該進行血脂干預，而是并不改變治療的目標值和開始治療水平。盡管沒有合并其他的危險因素，也應將調脂治療作為治療的重要方面。 （五）血脂異常的藥物治療 如果進行治療性的生活方式的改變并不能夠使得患者的血脂水平達標，那么藥物治療必不可少。調脂藥物有針對膽固醇的他汀類、針對甘油三酯的貝特類以及煙酸類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑，以及較新的普羅布考、 3 脂肪酸等等，這些都是臨床上常用的調脂藥物。 上表為各類降脂藥物的適應癥及相應的循證依據，可看出他汀類的循證醫(yī)學依據相對較多，它主要針對低密度脂蛋白，并有升高高密度脂蛋白的作用。安全性方面，一般人群對他汀類的耐受性較好，個例有肝臟轉氨酶升高。貝特類的降脂藥主要針對甘油三酯，對于膽固醇的水平影響不大。煙酸類是古老而悠久的一種藥物，對于高密度脂蛋白作用明顯，部分患者服用煙酸類制劑之后高密度脂蛋白可有升高的趨勢，但同時不良反應也使患者不能夠堅持使用。其 余的藥物并非臨床上主要治療藥物。 （ 1）他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位逐漸得到肯定 上圖顯示了從 1994 年的 4S 試驗到近期 驗，他汀類在抗動脈粥樣硬化中的地位逐漸得到肯定。自 1976 年第一個他汀類藥物美伐他汀 (世以來，目前已建立起了日益龐大的他汀家 族。他汀是一種 原酶抑制劑，從而減少膽固醇合成，因此早期是作為一種降脂藥為人們所熟知的。 1994 年的 4S 研究首次明確了辛伐他汀 20脂治療在降低 C 的同時，可以顯著降低血脂異?；颊咚劳雎矢哌_ 30%，并同時減少心梗的發(fā)生及冠脈血運重建的必要。從此，關于他汀治療改善患者預后的研究前仆后繼，不斷涌現(xiàn)。 12 年堅持探索的循證歷程才逐漸奠定了他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位。早期的研究，如 4S、 都是與安慰劑相比，證實他汀可以降低死亡率和心血管事件發(fā)生率。其后的研究，尤其是關 于阿托伐他汀的研究針對特定的高危人群，將他汀的使用范圍不斷拓寬；同時，這些研究中不僅與安慰劑對照，還與常規(guī)治療或活性藥物對照。在此基礎上， 2005 年完成的 究在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者中，證實更積極的他汀治療可以進一步獲益，支持了強化治療的概念。而 2006 年發(fā)表的 究，首次專門針對無心臟病史的卒中患者，證實了他汀在卒中二級預防中的作用，而 真正成為了 2006 年的“明亮之星”，榮膺 2006 年大新聞之首。 （ 2）他汀類藥物的使用劑量 他汀類的藥物在調脂 治療中作用巨大，那么如何掌握他汀類的藥物的劑量呢？從上表可看出各種他汀類藥物的常用劑量和最大劑量，所謂的常用劑量即可能起作用的劑量，與達標劑量不同。各類他汀藥物的達標劑量不同，其中最強的是瑞舒伐他汀，安全性強的是普伐他汀。 如果不能夠使得血脂達標，最少要使低密度脂蛋白達標下降 40%，或者是總的膽固醇下降超過 30%，不同的他汀類需要達標的劑量不同，由上圖可看出，要達相應的下降幅度，需要阿托伐他汀的劑量是 20伐他汀是 40伐他汀是 80舒伐他汀是 10 （ 3）他汀類藥物聯(lián)合其他降脂藥物 如果使用了達標劑量的他汀類的藥物還不能夠使患者血脂達標，可加大該類他汀類藥物的劑量或是結合其他類的 調脂藥物，在臨床上往往選擇第二種，即為了提高血脂的達標率，同時降低不良反應的發(fā)生率，聯(lián)合不同類型的調脂藥物。由于他汀類的藥物的作用肯定且副作用相對較少，故要是以他汀類的藥物和其他幾類降脂藥物進行聯(lián)合為主。對于低密度脂蛋白膽固醇水平較高的冠心病患者，如果單種治療不能夠使得低密度脂蛋白達標，可以單劑加倍或者是聯(lián)合其他降脂藥物治療。他汀類降 用主要發(fā)生在使用初始劑量時 ,盡管隨后劑量加倍 ,降脂幅度也僅增加約 6%,而盲目增加劑量會引起相關藥物不良反應包括肝酶升高和相關的肌肉毒性 ,并呈劑量依賴性。 究表明 ,使用最大劑量阿托伐他汀可增加劑量相關的肝臟和肌肉不良反應。 目前多項臨床研究結果顯示 ,聯(lián)用作用機制不同的降脂藥物 ,尤其是他汀與膽固醇吸收抑制劑依折麥布的聯(lián)合方案 ,可能成為未來降脂治療及提高 標率的重要手段之一。美國心臟學會 (新報告的一項他汀與依折麥布的研究表明 ,在既往 有肌肉相關不良反應的患者中 ,氟伐他汀與小劑量依折麥布聯(lián)用較單獨增加他汀劑量可更好地控制血脂 ,在 線水平為 170 mg/情況下 ,達到 目標的患者比例為 患者依從性好 ,可顯著提高療效 ,相當于他汀劑量倍增 , 因此約 80%的患者可繼續(xù)接受氟伐他汀治療。 另一個容易被忽略的重要因素是患者接受治療的依從性 ,而堅持長期治療是他汀獲益的必要條件 (表 2)。 究顯示 ,提高患者依從性可以顯著提高臨床獲益 ,相當于他汀的劑量翻倍。而臨床薈萃分析表明 ,者早期開始應用 他汀治療的 4 個月內并不能減少主要心血管事件。因此教育患者正確認識他汀的治療意義、堅持長期他汀治療也是臨床醫(yī)師工作的重點。要提高患者的依從性，第一個是有效的藥物治療，其次是對患者進行相關的健康教育，以改變其固有的認為他汀類或者其他降脂藥對肝臟的毒性、腎臟的毒性的過度反應的問題，使其認識到調脂治療安全有效。 另外，試驗表明他汀聯(lián)合依折麥布可導致低密度脂蛋白下降明顯，同時又升高高密度脂蛋白；他汀類聯(lián)合煙酸以及貝特類對于甘油三酯作用較強，尤其是和煙酸合用能夠在一定程度上提高患者高密度脂蛋白膽固醇的水平。只有使患者了 解他汀類聯(lián)合其他的藥物可最終使得冠心病以及冠心病的等危癥得到有效的控制，才能使他們認識到他汀類治療的意義，從而最終堅持長期的他汀類治療。 冠心病合并其他病的調脂治療及病例分析 從最早的 究到現(xiàn)在為止三十多年時間里，有一系列大規(guī)模實驗都證實了膽固醇對于冠心病的危險作用。從 1984 年到1999 年的十五年間，北京人群的一個抽樣調查表明總膽固醇水平在十五年時間里提高了 24%。這是導致冠心病死亡率升高的重要原因。最新的研究數(shù)據表明，中國血脂達標率僅僅是 50%，尤其是高危和極高危人群，他們的達標 率僅僅為 可見冠心病越來越多的患者合并有高脂血癥、高血壓以及糖尿病等等。本節(jié)課主要講述冠心病合并其他疾病時的調脂治療。 冠心病等危癥是指有臨床表現(xiàn)的冠脈以外的動脈粥樣硬化、大血管病、主動脈夾層等等以及糖尿病、高血壓或者是正在接受降壓治療，同時合并三項或者三項以上缺血性心血管疾病危險因素的患者。 一、冠心病合并糖尿病患者的調脂治療 （一）概論 目前全世界大概有 糖尿病患者，估計到 2025 ，這將在全球人口當中占非常大的比例。心血管疾病是 2 型糖尿病患者的主要死因，和非糖尿病患者 相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的幾率是較大，后果也更為嚴重。在血膽固醇水平相當?shù)那闆r下，糖尿病患者的心血管疾病的危險是非糖尿病患者的 2 倍甚至于 4倍，這種危險性的增加的內在機制不僅和血糖水平有關，還涉及到更多的其他的機制如脂類代謝的紊亂和高血壓。 （二）糖尿病患者血脂的特點 2 型糖尿病患者的血脂有些特點，即糖尿病患者的總膽固醇水平以及低密度脂蛋白膽固醇的升高并不是很明顯，而高密度脂蛋白膽固醇降低以及甘油三酯的升高則顯得尤為突出，即以小而密的低密度脂蛋白水平升高、高甘油三酯血癥和低的高密度脂蛋白膽固醇為特點，這 樣一個三聯(lián)征在 2 型糖尿病患者中較為普遍。 （三）冠心病合并糖尿病降脂治療有關臨床研究 冠心病合并糖尿病降脂治療證據有 4S 研究和 究。在 4S 研究中，應用辛伐他汀治療以后，糖尿病患者的冠脈事件減少了 55%。在 驗中，一級預防使患者發(fā)生的冠脈事件減少了 33%，二級預防減少了 18%，這些數(shù)據也是基于冠心病合并糖尿病患者得出的，故通過這兩個研究，可認為對于糖尿病患者降脂治療和降糖治療可以同時進行，而不必要等到血糖控制達標之后，再進行降脂治療。同時驗還表明，無論患者他的血脂基線水平是多少均能夠從調 脂治療當中獲益，故所有糖尿病患者都能夠從降脂治療中獲益，均應接受降脂治療。 （四）冠心病合并糖尿病患者降脂治療原則 對于高脂血癥的患者，用于冠心病一級預防時，應根據患者有無其他危險因素，以及本身的血脂水平進行分層，然后制訂出治療的目標，最終采用各種方式，包括藥物治療、治療性的生活方式改變以達標。 對于冠心病合并糖尿病患者的治療，最主要的一點是以低密度脂蛋白膽固醇為首要的治療目標，因為現(xiàn)有的證據表明，要達到防止缺血性心腦疾病的目的，最基礎的一點即低密度脂蛋白膽固醇要達標。糖尿病合并心血管疾病使患者處于高危的狀 態(tài)，這樣的患者無論低密度脂蛋白基線如何都應該采用他汀類藥物治療，將低密度脂蛋白膽固醇降低到 或更低。對于大多數(shù)糖尿病患者，即使沒有發(fā)生冠心病也處于高危狀態(tài)，處于冠心病的等危癥，故這些患者的目標值應該定在小于 （ 100mg/治療上同樣首選他汀類的藥物。對于沒有冠心病或其他心血管疾病的糖尿病患者，如果基線水平低于 ，是否選用他汀類作為長期治療則要根據臨床的情況來判斷。他汀類藥物在糖尿病患者二級預防的作用是十分明確的。有很多的臨床實驗已經明確了他汀類 的治療在這類患者中的作用。如果在高?；蛘呤侵形；颊咧惺褂盟☆愃幬飼r不能夠使達標，也最少使得低密度脂蛋白在原有的基礎上降低 30%到 40%。 第二個原則是把高甘油三酯血癥作為治療目標，血清的甘油三酯水平如果在 （ 150 199mg/間，則治療措施首先是采用非藥物治療，包括控制飲食、減輕體重、減少飲酒以及戒掉烈性酒等等。如果甘油三酯水平在 （ 200499mg/間，則可以采用貝特類或煙酸類藥物進行治療。如果貝特類藥物治療無效或者是效果有限 時，還可以考慮結合他汀類藥物進行強化治療。 第三個原則是把低高密度脂蛋白膽固醇作為治療的目標。如果高密度脂蛋白膽固醇低于 （即 40mg/則成為冠心病的獨立預測因素。因此如果高密度脂蛋白很低的患者，他的低密度脂蛋白水平較高，首要目標仍是降低低密度脂蛋白膽固醇，當?shù)兔芏戎鞍啄懝檀歼_標之后，仍存在著高甘油三酯的情況下，下一個目標不是糾正高甘油三酯血癥，而是想辦法使得高密度脂蛋白膽固醇升高。能夠升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物有限，而煙酸類可以作為一個有效的藥物。低的高密度脂蛋白膽固醇和胰島 素抵抗密切相關，所以在糖尿病人群中存在著很大一部分人的高密度脂蛋白膽固醇相對較低，如果能夠改善胰島素抵抗的情況，則有可能使得這一類人群的高密度脂蛋白膽固醇得以升高。戒煙、減輕體重、減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規(guī)律運動，均有助于升高高密度脂蛋白膽固醇。對于已經采用治療性生活方式改變的患者，若仍沒有達標時可加用藥物治療，選用貝特類或者是煙酸類的藥物，以幫助升高高密度脂蛋白膽固醇。 二、急性冠脈綜合征時的降脂治療 強化降脂治療可以減少動脈壁的脂蛋白的滯留，還可改善血管內皮功能，促進巨噬細胞從損傷 部位的排出等等。已有的證據表明單純的將含載脂蛋白 B 降到足夠的水平，可以防止動脈粥樣硬化或者是其他心血管事件的發(fā)生。 對于急性冠脈綜合征的患者，首先在住院后立即或 24 小時以內進行血脂的測定，了解基礎血脂水平，并且作為將來降脂治療的重要依據。不管患者的基線水平是多少，都應該盡早的給予他汀類的治療，除非患者有禁忌癥。(80 或在原有的基礎上降低 30%到 40%則可認為已達標。 回顧分析顯示，急性冠脈綜合征患者使用他汀治療后可使死亡率降低，它在急性冠脈綜合征患者的治療中起了很重要的作用。 薈萃分析十二項大型實驗可得出結論，早期的強化降脂治療可使患者更大程度的獲益。 中國成人血脂防治指南 2007 年版也明確提出，在急性冠脈綜合征時，不管患者的基礎、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的數(shù)值是多少，在 24 小時以內盡早的使用他汀類的藥物，當然也要考慮到安全性的問 題，即所謂禁忌證的問題。 三、高血壓合并血脂異常的治療 在美國有多達 56%的高血壓患者合并有血脂異常，在國內 23%的高血壓患者合并有血脂異常，比例低于美國，但中國人口基數(shù)較大，故這是一個很龐大的人群。血壓的升高和腦卒中的發(fā)生密切相關，收縮壓每升高 10卒中的發(fā)生可增加 49%，舒張壓每升高 5%，腦卒中的發(fā)生危險會增加 46%，機制在于高血壓患者合并的高脂血癥導致動脈粥樣硬化的改變，從而使得腦卒中的發(fā)生率很高。故對于高血壓患者，除了應用高血壓的藥物以外，還應進行調脂治療。即調脂治療能夠為高血壓患者帶來降 壓以外的益處，可同時減少冠心病事件和腦卒中的發(fā)生，有心腦血管的雙重保護作用。 這是國內的一個研究，可以看到合并了高血壓的患者的冠心病、心血管事件導致的死亡率、腦卒中發(fā)生率均高于無高血壓的患者。 由此圖可以非常直觀的看出， 10%的降壓加上 10%的降低膽固醇可帶來 45%在心腦血管疾病上的降幅。故對于高血壓患者，如果能夠同時開展降脂治療，可能很大程度上減少腦卒中、心血管事件的發(fā)生率，對于疾病的一級預防有非常大的作用。 歐洲高血壓學會的高血壓指南也明確的表示，對于有冠心病、外粥動脈硬化、腦卒中以及 2 型糖尿病患者，則應該進行降脂治療。對于無心血管病史或者有短期糖尿病診的患者， 預計十年心血管危險性大于 20%，（ 135mg/也應該接受降脂治療。 中國的高血壓指南指出對于有癥狀的冠心病、外周動脈病或缺血性腦卒中病史以及 2 型糖尿病患者，如果總膽固醇大于 ，則應該進行降脂治療。對于無心血管病史或者新發(fā)糖尿病，預計十年心血管危險性大于 20%，若總膽固醇大于 （ 135mg/也應該接受降脂治療。（根據年齡、性別、是否吸煙、血壓水平、血脂水平來判斷十年發(fā)生缺血性心血管事件的危險度） 四、老年人血脂異常的治療 老年 人同時合并有其他危險因素的可能性會更多，故老年人發(fā)生血脂異常的幾率比年輕人大。老年人的降脂治療風險和利益并存，雖然可以和年輕人一樣同樣獲益，但老年人的肝腎功能相對低下，所以應將安全放在首位，而且過低的膽固醇水平很有可能增加其死亡率，故對于老年人群來說并非越低越好。降脂治療應當個體化，起始劑量不宜太大，要嚴格的監(jiān)測肝腎功能以及肌酶的變化，這是老年人血脂異常治療當中特別要注意的重要原則。 五、有關他汀類藥物使用的臨床病例 （一）病例一 病例摘要：張 性， 42 歲，已婚，發(fā)作性胸痛 2 年，平時快步行走 500 米 左右即感胸痛，稍息可自行緩解。臨床體檢：心、肺、肝、脾，未見陽性體征； 息 常，平板運動試驗 性； 片均正常。實驗室檢查：未查。 病例分析：根據患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，考慮患者的診斷為冠心病勞力性心絞痛（高危）。對于這樣高危的勞累性心絞痛患者，除了檢查肌鈣蛋白、心肌酶以外，很重要的一項檢查是了解其基礎的血脂水平。即對于初診至心內科的患者，如果進行危險分層，中危以上的患者必須進行血脂測定。正如上文關于對急性冠脈綜合征患者降脂治療的講述，對于這類患者應當進行強化降脂治療，已有很多臨床 試驗證明了強化降脂治療的益處。 以下列出七類人群都應該作為檢查血脂的重點： 血管病或周圍動脈粥樣硬化者； 尿病、肥胖或吸煙者； 其是直系親屬中有早發(fā)病者； 以上男性 (每年查一次 )； 年查一次）。上述七類人群中有皮膚黃色瘤的患者、 40 歲以上的男性以及絕經后的女性這三類人群是門診容易忽略的對象，在今后的臨床工作當中應該加強對于危險患者進行分層和檢查血脂，作為臨床工作的常規(guī)。 （二 ）病例二 病例摘要：患者李 ， 52 歲，近 20 多天于飽食后趕路時