可生物降解智能水凝膠的研究進(jìn)展*孫姣霞1,羅彥鳳2,屈晟2(1.重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,重慶400044;2.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院,重慶400044*基金項(xiàng)目:重慶市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(CSTC2006BB5010;國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30470474 收到稿件日期:2007-06-08通訊作者:羅彥鳳作者簡(jiǎn)介:孫姣霞(1984-,女,湖南新化人,在讀研究生,主要從事高分子材料研究。摘要:可生物降解智能水凝膠因其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景,因而已成為科研工作者研究的熱點(diǎn)。詳細(xì)介紹了可生物降解智能水凝膠的研究現(xiàn)狀及其在藥物釋放體系中的應(yīng)用,并預(yù)測(cè)了智能水凝膠可能的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞:智能水凝膠;可生物降解;藥物釋放系統(tǒng);綜述中圖分類(lèi)號(hào):O648;R313.08文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1001-9731(2007增刊-1895-041引言水凝膠是指可被水溶脹的半固態(tài)交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)。智能型水凝膠(intelligent hydrogels or smart hydrogels是一類(lèi)對(duì)外界刺激能產(chǎn)生敏感響應(yīng)的水凝膠。典型的外界刺激有溫度、pH 值、溶劑、鹽濃度、光、電場(chǎng)、化學(xué)物質(zhì)等。目前研究最多的是pH 敏感型和溫度敏感型水凝膠13。智能水凝膠按其降解性能可分為可降解性智能水凝膠和不可降解性智能水凝膠。聚丙烯酰胺類(lèi)、聚丙烯酸類(lèi)、聚乙烯醇類(lèi)等水凝膠主要是依賴(lài)雙鍵的自由基反應(yīng)形成以C C 連接為主的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò),這種以C C 連接的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)通常都是不可降解的。而可降解水凝膠能在機(jī)體生理環(huán)境下,通過(guò)水解、酶解,從高分子、大分子物質(zhì)降解成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的小分子物質(zhì),并且這些小分子降解產(chǎn)物通常是體內(nèi)自身就存在的,如氨基酸、乳酸等,最后,通過(guò)機(jī)體的新陳代謝完全吸收和排泄,對(duì)機(jī)體無(wú)毒副作用。這類(lèi)材料可用于控制藥物在體內(nèi)的釋放,實(shí)現(xiàn)藥物靶向輸送,使藥物在體內(nèi)能夠保持有效的濃度,減小或消除副作用,此外還可以避免免疫排斥以及二次手術(shù)等缺陷46,因而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。水凝膠的主要應(yīng)用之一是用作藥物釋放材料。由于其在人體內(nèi)使用,因此其必須具有良好的血液相容性和組織相容性。設(shè)計(jì)和研制一種集良好生物相容性、生物可降解性和智能型于一身的水凝膠藥物釋放材料,是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的課題,對(duì)于推動(dòng)藥物控釋材料研究的進(jìn)程具有重要的意義。本文主要綜述了可生物降解性智能水凝膠材料的研究現(xiàn)狀及其在藥物釋放體系中的應(yīng)用,并預(yù)測(cè)了智能水凝膠可能的發(fā)展方向。目前研究最多的可生物降解智能水凝膠有殼聚糖類(lèi)和PEG-PLGA 等嵌段共聚物類(lèi)。2殼聚糖類(lèi)殼聚糖是一個(gè)帶有陽(yáng)電荷的天然多糖,是甲殼素脫去乙酞基后的產(chǎn)物,被譽(yù)為“最具潛力的生物高分子”。殼聚糖的生物相容性好,體內(nèi)可降解,在給藥系統(tǒng)中受到特別的關(guān)注。但殼聚糖分子中存在較強(qiáng)的氫鍵,只能溶于稀酸中,且溶解度亦不大;殼聚糖在酸性溶液中不夠穩(wěn)定,即使在室溫下也會(huì)降解。殼聚糖的溶解、加工過(guò)程需要一定的時(shí)間,很難滿(mǎn)足環(huán)境、紡織、日用化妝品、醫(yī)療等領(lǐng)域的需要7,8。通過(guò)改性可較好地解決殼聚糖的溶解性、穩(wěn)定性和加工性等問(wèn)題。殼聚糖分子內(nèi)存在的羥基、氨基等官能團(tuán)為改性提供了方便。通過(guò)引入不同性質(zhì)的官能團(tuán),可得到不同性能和功效的殼聚糖衍生物。在制備智能水凝膠方面,常用的改性方法是復(fù)合改性。復(fù)合改性主要包括接枝共聚911、輻照和化學(xué)交聯(lián)1218、共混和互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)19,20等方法。殼聚糖的功能基團(tuán)可作為反應(yīng)性基團(tuán)與合成高分子發(fā)生嵌段共聚、縮聚等反應(yīng),從而改性殼聚糖,合成具有生物可降解的殼聚糖基新型功能材料。Mahavinia 9等在均相介質(zhì)中,采用鈰引發(fā)劑引發(fā)丙烯腈與殼聚糖接枝共聚,制備了聚丙烯腈接枝的殼聚糖。該物質(zhì)水解后,產(chǎn)后了一種具有超吸附能力的智能水凝膠,該凝膠具有超吸收能力、pH 敏感和鹽敏感,是一種潛在的藥物載體。Mahdavinia 10等還使用過(guò)二硫酸鉀(KPS 作為自由基引發(fā)劑,亞甲基雙丙烯酰胺(MBA 為交聯(lián)劑,制備了丙烯酸(AA 和丙烯酸酰胺(AAM 接枝共聚的殼聚糖。研究了MBA 濃度以及AA/AAM 比例對(duì)其吸水能力的影響。該凝膠體現(xiàn)了兩親性、可逆的pH 響應(yīng)性和鹽敏感性等特征。pH 可逆性以及水凝膠的“開(kāi)-關(guān)”性質(zhì)使得這種智能聚合物可望成為生物活性試劑,如藥物的載體。俞玫11通過(guò)接枝共聚反應(yīng)制備了幾種殼聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝膠,其中以過(guò)硫酸鉀為自由基引發(fā)劑,亞甲基雙丙烯酰胺或甲醛為交聯(lián)劑,并研究了實(shí)驗(yàn)因素,如交聯(lián)劑濃度和單體比率對(duì)水凝膠溶脹能力的影響。實(shí)驗(yàn)表明該水凝膠具有離子強(qiáng)度、pH 值和溫度敏感性。這種可隨外界因素響應(yīng)及“開(kāi) -關(guān)”的性質(zhì),使此類(lèi)智能水凝膠有望成為生物制品載體,例如藥物載體。而吳國(guó)杰等12以聚乙烯醇(PVA和殼聚糖為原料、以戊二醛為交聯(lián)劑,在醋酸溶液中合成了聚乙烯醇-殼聚糖復(fù)合水凝膠,研究了影響水凝膠溶脹性能的多種因素。聚乙烯醇-殼聚糖復(fù)合水凝膠因具有優(yōu)良的機(jī)械強(qiáng)度、生物相容性及生物降解性,同時(shí)又具有pH/離子/溫度敏感性,因此日益顯示其在生物醫(yī)學(xué)材料等領(lǐng)域的重要性。陳歡歡等13利用殼聚糖的化學(xué)交聯(lián)和聚乙烯醇(PVA的物理交聯(lián)作用來(lái)提高殼聚糖/甘油磷酸體系的凝膠密度和凝膠強(qiáng)度,形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體系,并在甘油磷酸鹽作用下形成具有溫度敏感pH依賴(lài)型的水凝膠,在體溫下能迅速成膠。通過(guò)交聯(lián)劑進(jìn)一步強(qiáng)化后的互穿網(wǎng)絡(luò)體系結(jié)構(gòu)更致密,機(jī)械強(qiáng)度好。Fourier紅外光譜證明凝膠中存在交聯(lián)劑和殼聚糖形成的Schiffs鍵。經(jīng)PVA和化學(xué)交聯(lián)后的溫敏凝膠具有更緊密的結(jié)構(gòu),在原位溫敏性可生物降解植入劑應(yīng)用領(lǐng)域中具有發(fā)展?jié)摿Αhen14等成功的制備了包含裝載有成骨形成蛋白(BMP微球的甲基丙烯酸縮水甘油酯殼聚糖(Dex-GMA/明膠水凝膠支架。其結(jié)果表明,通過(guò)改變Dex-GMA與明膠的量,可調(diào)節(jié)水凝膠的最低臨界溶液溫度(LSCT接近體溫,從而使BMP能夠得到控制釋放。該材料具有溫敏和可生物降解性,有望應(yīng)用于藥物釋放體系和組織工程。楊黎明等15采用電子束對(duì)殼聚糖和丙烯酸混合水溶液進(jìn)行輻照,制得了殼聚糖/聚丙烯酸(CS/PAAc共聚物水凝膠。該水凝膠具有pH 敏感性,在強(qiáng)酸性(pH1和堿性(pH7條件下均表現(xiàn)出較好的溶脹性;而在pH=25范圍內(nèi)溶脹率較小。同時(shí),隨著輻照劑量的增大,產(chǎn)物的溶脹率也隨之增大。在酸性條件下溶脹率增大的效果并不明顯,當(dāng)pH6時(shí)增大效果較顯著。王勝等16以聚乙烯醇(PVA和羧甲基殼聚糖(CMCh為原料,采用60Co-射線輻照交聯(lián)制備聚乙烯醇/羧甲基殼聚糖(PVA/CMCh水凝膠,研究了PVA與CMCh的配比、溫度、pH及離子強(qiáng)度等對(duì)PVA/CMCh水凝膠溶脹率的影響。結(jié)果表明適當(dāng)配比的PVA/CMCh水凝膠具有一定的溫度、pH及離子敏感性。Cai等17采用輻射制備了殼聚糖接枝聚丙烯酰胺水凝膠,該凝膠具有溫敏和pH雙重響應(yīng)。謝云濤等18制備了pH敏感性殼聚糖/聚乙烯醇(CS/PVA水凝膠,研究了該水凝膠在室溫下不同pH值介質(zhì)中的溶脹比。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在酸性溶液中,凝膠的溶脹比遠(yuǎn)大于在堿性溶液中的溶脹比,且其在不同pH值溶液中具有可逆溶脹/收縮行為,對(duì)藥物氟哌酸具有緩釋效果。此外, Boriacchiello等19采用共混的方法合成了一種含有丙烯酸(AA和丙烯酸甲酯(MA的殼聚糖水凝膠。由于聚丙烯酸的引入,殼聚糖的溶脹和機(jī)械屬性大大提高,并且這種物質(zhì)的溶脹度不隨MA/AA比例的變化而變化,而其機(jī)械屬性則隨MA/AA比例的變化而變化。Khalid等20制備的殼聚糖/環(huán)氧乙烷半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(semiIPN,Semi-Interpenetrating Network水凝膠,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于殼聚糖凝膠對(duì)照品而言,其對(duì)pH更為敏感,且由于親水性的環(huán)氧乙烷鏈的存在而含有更多的結(jié)合水,機(jī)械特性更佳。此外,Chenite等21,22開(kāi)發(fā)了殼聚糖原位凝膠控釋系統(tǒng),通過(guò)在殼聚糖溶液中加入生物適應(yīng)的甘油磷酸鹽,使得殼聚糖溶液在低于體溫的生理pH值環(huán)境中保持液態(tài),體溫時(shí)在注射原位形成凝膠。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了上述注射劑的可靠性和釋放藥物的有效性。Wu等23采用殼聚糖與縮水甘油三甲基氯化銨反應(yīng)合成了季銨鹽殼聚糖(HTCC。然后又將HTCC與甘油磷酸酯(GP反應(yīng),合成了一種具有熱敏和溫敏的新型智能水凝膠(HTCC/GP,并且將其作為智能藥物釋放載體。張杰等24制備了基于殼聚糖和多羥基鹽類(lèi)化合物的凝膠給藥系統(tǒng),研究了其柱狀凝膠和球狀凝膠的制備以及其溫度和pH雙重感應(yīng)性。結(jié)果表明,該系統(tǒng)在低于室溫時(shí)呈液態(tài),升溫至37左右則形成固態(tài)凝膠,并且凝膠溫度越高,凝膠強(qiáng)度越好。并以VB12為模型藥物,對(duì)柱狀凝膠在不同pH環(huán)境下的釋放特性進(jìn)行了表征。3嵌段共聚物類(lèi)PLGA(Poly(DL-lactide-co-glycolide在人體內(nèi)能夠降解,而且其降解產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)害。它與PEG (Poly(ethylene glycol共聚,能夠加速其降解,并能形成具有溫度敏感的水凝膠。由于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在藥物釋放領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景,因此已成為科學(xué)家們研究的另一熱點(diǎn)。其中Jeong等在這方面做了大量工作。Jeong等25合成的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物在室溫下是可自由流動(dòng)的溶膠,在體溫時(shí)則變成透明的凝膠。由于引入了PLGA嵌段,使聚合物能夠在體內(nèi)逐漸降解,最終被排除體外。在原位注射后,形成的凝膠可長(zhǎng)期保持完整性。因此,PEG-PLGA-PEG體系可應(yīng)用于注射的長(zhǎng)期藥物釋放。Jeong等26還合成了一類(lèi)可以克服分子量限制的溫敏性的可生物降解的接枝共聚物PLGA-g-PEG。在23時(shí),該共聚物水溶液(25%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)的黏度適宜注射;當(dāng)溫度升高,在30時(shí)發(fā)生溶膠-凝膠(sol-gel轉(zhuǎn)變;若溫度升高至50以上, PLGA-g-PEG水溶液出現(xiàn)明顯的相分離。該系統(tǒng)在藥劑原位注射緩釋方面極有潛力。這種共聚物是將DL-丙交酯、乙交酯和環(huán)氧鏈端的聚乙二醇一步開(kāi)環(huán)聚合而成。此外, Chen等27采用丙交酯、乙交酯以及乙二醇的開(kāi)環(huán)聚合,合成了不同嵌段長(zhǎng)度的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA,并將其用于體內(nèi)長(zhǎng)期控制釋放蛋白質(zhì)。研究表明,增加嵌段長(zhǎng)度和濃度有利于降低藥物的釋放速度。因而改變共聚物PLGA-PEG-PLGA的嵌段長(zhǎng)度和濃度,有望用于控制釋放藥物。Li等28將PEG-PLGA-PEG用于控制釋放質(zhì)粒體DNA(pDNA。結(jié)果表明,PEG-PLGA-PEG 為控制釋放pDNA提供了一個(gè)很有前景的平臺(tái)。它代表了一種新的釋放策略,在治療傷口方面可能作為基因治療的非病毒載體。林浩等29用聚乙二醇PEG1000和4600引發(fā)乙交酯(GA和L-丙交酯(L-LA開(kāi)環(huán)共聚合得到一系列數(shù)均分子量為30007000的PLGA-PEG-PLGA水凝膠材料。綜合應(yīng)用動(dòng)態(tài)粘彈譜儀和相圖,系統(tǒng)報(bào)道了該凝膠力學(xué)性質(zhì)和溶膠/凝膠轉(zhuǎn)變的關(guān)系,凝膠區(qū)間的模量在102104Pa之間。用熒光光譜證明了該三嵌段聚合物形成膠束的性質(zhì)并測(cè)定了臨界膠束濃度,驗(yàn)證了凝膠由膠束形成的機(jī)理。凝膠中的頭孢他定釋放呈現(xiàn)一定程度的緩釋作用。劉兆民等30合成了不同嵌段的可降解的溫敏型聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯共聚物(PLGA-PEG-PLGA。用輻照法成功地進(jìn)行了PLGA-PEG-PLGA分子量的調(diào)整。Shim等31,32采用聚乙二醇(PEG、聚乙交酯(PGA、-已內(nèi)酯(CL和磺胺二甲嘧啶寡聚物(OSMs合成了新穎的pH和溫度敏感的可生物降解的三嵌段共聚物(OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM。研究了抗癌試劑紫杉醇(PTX在該嵌段共聚物中的裝載和控制釋放。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM是PTX的有效的可注射載體。4其它邱立焱等33采用親核取代引入側(cè)基再進(jìn)一步修飾的方法合成了一種新型的可降解聚膦腈聚膦腈藥物控釋系統(tǒng)。這種聚合物降解行為表現(xiàn)出強(qiáng)烈的pH響應(yīng)性,即聚合物的降解在pH為6.07.4之間迅速加快。這類(lèi)聚合物可望作為腸定位口服藥物控釋制劑的載體材料。De Jong等34開(kāi)發(fā)了一種立體絡(luò)合物熱敏性水凝膠聚合物系統(tǒng)右旋糖苷乳酸立體絡(luò)合物水凝膠控釋系統(tǒng)?；谶B接到右旋糖苷上的乳酸低聚物的自組裝作用,L-乳酸和D-乳酸低聚體被偶聯(lián)在右旋糖苷上。分別將產(chǎn)物溶解在水中,然后混合,在室溫下即可形成水凝膠。這種方法可望被用來(lái)將藥劑中的活性物質(zhì)傳遞到體內(nèi)而不需要交聯(lián)劑和有機(jī)溶劑。劉冰等35以天然高分子魔芋葡甘聚糖(KGM和聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPA為組分,采用順序IPN 技術(shù)合成了KGM/PNIPA互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物凝膠。不同溫度下的溶脹實(shí)驗(yàn)證明所得凝膠具有良好的溫度敏感性,且反應(yīng)物投料比對(duì)其溶脹性能有較大影響。去溶脹和再溶脹實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該IPN凝膠能在5min內(nèi)大量失水或吸水,證明它具有快速的溫度響應(yīng)性。體外降解實(shí)驗(yàn)表明,該凝膠依然保持了KGM的生物可降解性及酶降解特異性,且隨著IPN網(wǎng)絡(luò)中KGM組分的增加,凝膠的降解率和降解速率也明顯增加。利用所得到的KGM/PNIPA的溫敏性和酶降解特異性,可望開(kāi)發(fā)其在生物醫(yī)用材料上的用途。如用作口服藥物載體,可在室溫(20左右下包載藥物,在較高溫度(體溫依靠體內(nèi)酶降解釋藥。由于KGM不被上消化道的胰酶降解,而只能被存在于結(jié)腸部位的-糖苷酶所降解,因而可實(shí)現(xiàn)藥物的結(jié)腸定位釋放,有著良好的應(yīng)用前景。王云普等36以明膠和PVA兩種可完全生物降解的高分子為原料,在室溫下合成了戊二醛交聯(lián)的高分子凝膠網(wǎng)絡(luò)。溶脹動(dòng)力學(xué)表明,凝膠網(wǎng)絡(luò)中PVA成分越多,其平衡溶脹比越大。凝膠在酸性介質(zhì)和堿性介質(zhì)中的溶脹比較明膠等電點(diǎn)附近的溶脹比大,具有明顯的pH敏感性。不同pH條件下的溶脹-消溶脹動(dòng)力學(xué)說(shuō)明,明膠-PVA 水凝膠具有“形狀記憶”功能。杜鵑等37制備了含聚(1,3-二氧戊環(huán)鏈段、具有pH敏感性的可降解聚合物凝膠網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)可在水中及有機(jī)溶劑中溶脹,且由聚(1,3-二氧戊環(huán)構(gòu)成的水凝膠成分可以在酸性介質(zhì)中降解,使網(wǎng)絡(luò)解體。凝膠在堿性介質(zhì)中的溶脹性比酸性介質(zhì)要好,隨pH值增加,溶脹度增大。在酸性條件下,凝膠會(huì)先溶脹后降解。這是由于聚合物凝膠的羧基在堿性條件下更易電離的緣故。ZHENG等38把葡聚糖-烯丙基異氰酸酯(Dex-Al和聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm通過(guò)紫外交聯(lián)合成了部分生物降解和熱敏性的水凝膠Dex-Al/ PNIPAAm。這種既具生物降解性又具熱敏性的水凝膠有可能廣泛應(yīng)用于很多領(lǐng)域,如生物醫(yī)學(xué)和生物工程領(lǐng)域。張曉麗等39采用自由基聚合合成了具有兩親性的N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm與衣康酸(IA共聚物水凝膠(NIPAm-co-IA,利用互穿網(wǎng)絡(luò)(IPN技術(shù)合成了殼聚糖(CS異丙基丙烯酰胺與衣康酸互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠IPN (CS/NIPAm-co-IA。研究表明,IPN(CS/NIPAm-co-IA水凝膠具有良好的pH及溫度敏感性,研究了其對(duì)輔酶A 的控制釋放,發(fā)現(xiàn)其對(duì)輔酶A具有良好的控制釋放作用。5展望綜上所述,目前研究的可生物降解智能水凝膠主要有兩大類(lèi),一類(lèi)來(lái)源于天然高分子如殼聚糖、明膠等,另一類(lèi)來(lái)源于合成高分子如PEG-PLGA嵌段共聚物等。天然高分子雖然具有價(jià)格低廉,可完全降解且血液和組織相容性良好等優(yōu)良性能,但其力學(xué)強(qiáng)度通常較差、且性能隨批次不同而有差異。而合成高分子則可以從分子化學(xué)的角度來(lái)設(shè)計(jì)分子主鏈的結(jié)構(gòu),從而來(lái)控制高分子材料的物理性能。充分利用來(lái)自自然界中提取或合成的各種小分子單體40來(lái)合成水凝膠,不僅來(lái)源充足,而且所得水凝膠的血液和組織相容性良好。另一方面,目前的可降解智能型水凝膠網(wǎng)絡(luò),通常由可降解的片斷與不可降解的片斷通過(guò)交聯(lián)劑交聯(lián)制得,如部分化學(xué)改性的 殼聚糖水凝膠以及嵌段共聚物等。這樣得到的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)并不是真正意義的完全可降解。生物可降解聚合物作為緩控釋、靶向給藥系統(tǒng)的載體已日見(jiàn)端倪。新型生物可降解材料的研發(fā)促進(jìn)了藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展,而新型藥物傳遞系統(tǒng)的發(fā)展對(duì)載體材料又提出了更高、更新的要求。酯鍵(COO、酰胺鍵(CONH、酸酐鍵(COOCO和醚鍵(O等遇水可水解斷鍵,且其水解速率具有pH依賴(lài)性。選擇具有良好生物相容性的天然或合成小分子為原料,合成以這些鍵為交聯(lián)結(jié)構(gòu)的智能水凝膠,可望形成一類(lèi)具良好組織相容性的完全可降解水凝膠。通過(guò)控制這些鍵的種類(lèi)和含量,可望精確控制水凝膠的響應(yīng)pH范圍。設(shè)計(jì)和合成結(jié)構(gòu)新穎,集良好生物相容性、完全可降解和智能型于一身的水凝膠將成為未來(lái)研究的主要方向之一。參考文獻(xiàn):1Jeong B,Kim S W,Bae Y H.J.Advanced Drug DeliveryReviews,2002,54:37-51.2Qiu Y,Park K.J.Advanced Drug Delivery Reviews,2001,53(3:321-339.3董曉臣,賀繼東,王存國(guó),等.J.高分子通報(bào),2003,4:53-56.4陳先紅,鄭建華.J.高分子材料科學(xué)與工程,2003,19(3:31-34.5王身國(guó),楊鍵,萬(wàn)玉青,等.J.化學(xué)通報(bào),2004,4:237-245.6李玉寶主編.生物醫(yī)學(xué)材料M,北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003.7朱啟忠,趙宏,韓曉弟.J.資源開(kāi)發(fā),2005,21(1:63-64.8張偉,林紅,陳宇岳.J.南通大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版,2006,1(5:29-33.9Mahdavinia G R,Zohuriaan-Mehr M J,Pourjavadi A.J.Adv Technol,2004,15:173-180.10Mahdavinia G R,Pourjavadi A,Hosseinzadeh H,et al.J.European Polymer Journal,2004,40:1399-1407.11俞玫.J.天津化工,2006,3(20:1-3,51.12吳國(guó)杰,崔英德.J.精細(xì)化工,2006,23(6:532-535.13陳歡歡,昝佳,林瑩,等.J.清華大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2006,46(6:843-846.14Chen F M,Zhao Y M,Sun H H,et al.J.Journal ofControlled Release,2007,118:65-77.15楊黎明,施麗莉,陳捷,等.J.輻射研究與輻射工藝學(xué)報(bào),2005,5(23:274-277.16王勝,楊黎明,陳捷,等.J.化學(xué)世界,2006,3:149-152.17Cai H,Zhang Z P,Sun P C,et al.J.Radiation Physicsand Chemistry,2005,1(74:26-30.18謝云濤,宋鵬飛,何玉鳳,等.J.化工新型材料,2005,12(33:51-53.19Boriacchiello A,Ambrosio L,Netti P A.J.Materials inMedicine,2001,12:861-864.20Khalid MN,Agnely F,Yagoubi N.J.Eur J Pharm Sci,2002,15(5:425-432.21Chenite A,Chaput C,Wang D,et a1.J.Biomaterials,2000,2(21:l55.22Chenite A,Buschmann M,Wang D,et a1.J.Carbohydrate Polymers,2001,39(46.23Wu J,Su a Z G,Ma a G H.J.International Journal ofPharmaceutics,2006,315:1-11.24張杰,褚良銀,張?jiān)姴?等.J.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(工程科學(xué)版,2006,38(1:54-58.25Jeong B,Bae Y H,Lee D S,et al.J.Journal of ControlledRelease,2000,63:155.26Jeong B,Bae Y H,Kim S W.J.Chemical Communi-cations,2001,1(16:516.27Chen S,Pieper R,Webster D C,et al.J.InternationalJournal of Pharmaceutics,2005,2(288:207-218.28Li Z H,Ning W,Wang J M,et al.J.PharmaceuticalResearch,2003,20(6:884-888.29林浩,田華雨,孫敬茹,等.J.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2006,27(7:1385-1388.30劉兆民,常亮,秦莉.J.輻射研究與輻射工藝學(xué)報(bào),2006,24(6:351-355.31Huynh D P,Shim W S,Kim J H,et al.J.Polymer,2006,47:7918-7926.32Shim W S,Kim J H,Kim K,et al.J.International Journalof Pharmaceutics,2007,331:11-18.33邱立焱,朱康杰.J.高分子學(xué)報(bào),2003,(3:387.34De Jong SJ,De Smedt SC,Wahls MW C,et a1.J.Macromolecules,2000,3(3