正常組織放射損傷 楊偉志中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科 基本概念 正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的 它們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu) 在正常情況下細(xì)胞的生 死之間維持著精確的平衡 它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài) 細(xì)胞損傷時不僅要考慮死亡細(xì)胞本身而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來的連鎖反應(yīng) 必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動力學(xué) 一 正常組織的結(jié)構(gòu)組分 正常組織結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)等級制約組織 hierarchicaltissue 在這種組織中干細(xì)胞群 擴(kuò)增細(xì)胞群與功能細(xì)胞層之間具有清楚的可識別的界限靈活組織 flexibletissue 細(xì)胞層次間沒有明顯的界限 在這種組織中 一部分功能性細(xì)胞具有自我更新能力 正常組織的結(jié)構(gòu)組分 結(jié)構(gòu)等級制約組織的三種不同分化層次的細(xì)胞1 干細(xì)胞 stemcells 指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認(rèn)的干細(xì)胞和即將分化的細(xì)胞 具有自我繁殖能力 它能避開細(xì)胞分裂和分化之間的聯(lián)系 即其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就會失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞 正常情況下大部分干細(xì)胞都處于Go期 但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期 正常組織的結(jié)構(gòu)組分 2 分化或功能細(xì)胞 differentiatedorfunctionalcells 這些細(xì)胞通常沒有分裂能力最后因衰老而死亡 如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)胞 某一既定類型的所有細(xì)胞都具有相似的壽命 但不同類型的細(xì)胞之間壽命差別很大 如紅細(xì)胞的壽命為120天而粒細(xì)胞則不到1天 3 正在成熟的細(xì)胞 maturatingcells 在這個層次中 分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增 如骨髓中的幼紅細(xì)胞 erythroblats 和成粒細(xì)胞 granuloblats 就是中間層次的細(xì)胞 正常組織的結(jié)構(gòu)組分 二 正常組織的反應(yīng)模式 基本概念細(xì)胞的放射敏感性取決于細(xì)胞的類型和細(xì)胞的分化程度 放射主要影響干細(xì)胞而對分化細(xì)胞的壽命無太大修飾作用 當(dāng)更新轉(zhuǎn)化時間長時放射損傷表達(dá)的就晚 正常組織的反應(yīng)模式 基本概念在所有細(xì)胞中 干細(xì)胞最為放射敏感 一般干細(xì)胞的Do值是1Gy左右 某些類型的干細(xì)胞甚至可低至0 1Gy 成熟進(jìn)程中的細(xì)胞放射敏感性較低 且隨分化的完成繼續(xù)降低 不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放射抗拒的 正常組織的反應(yīng)模式 基本概念給含有相同放射敏感性干細(xì)胞的組織以相同劑量的照射 損傷的表達(dá)和修復(fù)時間卻不相同 這是由子代細(xì)胞的固有特性決定的 如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏感性 小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來并在兩周內(nèi)修復(fù) 而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個月 正常組織的反應(yīng)模式 正常組織反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級制約模式 hierarchicalmodel 靈活模式 flexiblemodel 正常組織的反應(yīng)模式 結(jié)構(gòu)等級制約模式是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式 結(jié)構(gòu)等級制約組織中至少存在著兩個層次的細(xì)胞 干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次 損傷的表現(xiàn)的時間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時間成比例 正常組織的反應(yīng)模式 結(jié)構(gòu)等級制約模式更新轉(zhuǎn)化時間是一個與功能細(xì)胞衰老所致的死亡有關(guān)的時間過程 與照射劑量無關(guān) 損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞的壽命 照射通常不影響這個進(jìn)程 正常組織的反應(yīng)模式 靈活模式 flexiblemodel靈活組織沒有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)胞等級結(jié)構(gòu) 如肝 腎等 這些組織的更新慢 被諸如外科 化學(xué)或物理因素?fù)p傷后 所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖 在這種組織中 一個細(xì)胞衰老死亡后其位置由另一個細(xì)胞的分裂所取代 組織增殖的圖解 A結(jié)構(gòu)等級制約系統(tǒng)B靈活組織系統(tǒng) 三 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 為便于理解和進(jìn)行生物劑量的等效換算正常組織分成早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織臨床醫(yī)生在設(shè)計治療方案時應(yīng)特別注意早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的重要差別 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 早反應(yīng)組織細(xì)胞更新很快 照射以后損傷很快便會表現(xiàn)出來 這類組織的 比值通常較高 晚反應(yīng)組織這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢 損傷很晚才會表現(xiàn)出來 晚反應(yīng)組織的 比值通常較低 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 放射生物學(xué)實驗及臨床研究結(jié)果顯示 人體組織中 早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特點是不同的 在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別考慮早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對分次劑量和總治療時間的不同效應(yīng) 在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時注意正常組織的防護(hù) 特別是晚反應(yīng)組織 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 早反應(yīng) 晚反應(yīng)組織與分次劑量1978年Withers用等效總劑量和分次劑量作圖 顯示晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織陡晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化更敏感 加大分次劑量 晚反應(yīng)組織損傷加重與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化不太敏感 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 早反應(yīng)組織 晚反應(yīng)組織與總治療時間晚反應(yīng)組織更新很慢 在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增殖 因此對總治療時間的變化不敏感 縮短總治療時間會增加對腫瘤的殺滅 早反應(yīng)組織損傷也加重 因為在用LQ公式進(jìn)行生物等效換算時把腫瘤類似于早反應(yīng)組織看待 因此在不致引起嚴(yán)重急性反應(yīng)的情況下 為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時間 四 早 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制反應(yīng)的發(fā)生是由結(jié)構(gòu)等級制約系統(tǒng)產(chǎn)生的 多發(fā)生于更新快的組織 反應(yīng)發(fā)生的時間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與存活的克隆源細(xì)胞再生率之間的平衡 早 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制有些組織同時存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 如皮膚 除了早期的上皮反應(yīng)還會發(fā)生嚴(yán)重的晚期損傷 纖維化 萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張 在同一器官 可以順序地發(fā)生不同類型的損傷 其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同 早 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制經(jīng)典概念假設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞 Targetcell 決定事件 如照射 的臨床過程 主要強調(diào)特異性靶細(xì)胞的存在 修復(fù)和再群體化能力 最初的放射效應(yīng)是由實質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)締組織產(chǎn)生的 Travis對 晚期反應(yīng) 的定義是 晚期反應(yīng)是指實質(zhì)細(xì)胞耗竭后無力再生而最終導(dǎo)致的纖維化 早 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制分子機(jī)制放射誘發(fā)的長久性細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng) cascadesofcytokine 照射后即刻 細(xì)胞成分 如膜 胞漿體和DNA等 的損傷 啟動細(xì)胞間的對話 基因表達(dá)發(fā)生了改變 反應(yīng)的過程是 立即釋放mRNA 立即到達(dá)各自相鄰細(xì)胞的受體 通過信號傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活 導(dǎo)致少量的或一系列細(xì)胞因子的表達(dá) 最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生 五 正常組織的體積效應(yīng) 組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的耐受概念結(jié)構(gòu)性組織耐受 structuraltissuetolerance 取決于細(xì)胞的放射敏感性以及在限定體積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持在臨界水平以上的干細(xì)胞活力功能性耐受 functionaltolerance 取決于作為一個整體的器官是否能繼續(xù)行使功能 正常組織的體積效應(yīng) 以器官結(jié)構(gòu)對體積效應(yīng)分類平行組織結(jié)構(gòu) parallelorganization 如肺 腎 功能性損傷的出現(xiàn)取決于受照射以后FSU數(shù)的臨界水平 發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險取決于受照射體積的大小 而不是小的熱點存在 串聯(lián)組織結(jié)構(gòu) seriallyorganizedstructure 如脊髓 在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu) 一個亞單位的失活會導(dǎo)致整個器官功能的喪失 發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險強烈地受非均勻性熱點劑量的影響 六 正常組織和器官的放射損傷 消化道黏膜小腸干細(xì)胞位于隱窩中心部 絨毛細(xì)胞位于隱窩的上1 3 分化細(xì)胞不斷向隱窩上部移動 在絨毛頂部成熟并最后脫落 人小腸絨毛細(xì)胞的更新時間為3 4天 當(dāng)照射劑量較高時 4 5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍 腹瀉等癥狀 這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果 晚期反應(yīng) 人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12 24月之間 小腸壁增厚 纖維化 正常組織和器官的放射損傷 皮膚 組織學(xué)提示 皮膚由表皮和真皮構(gòu)成 人表皮增殖單位里 從細(xì)胞離開基底層進(jìn)行分化到最后脫落的總轉(zhuǎn)化時間約14天左右 7 21天 取決于身體的部位 正常組織和器官的放射損傷 早期急性反應(yīng) earlyerythema 早期紅斑單次大于5Gy的照射后幾小時 由于血管的擴(kuò)張 水腫出現(xiàn)類似于曬傷的早期紅斑 可持續(xù)幾天 干性和濕性脫皮這是與細(xì)胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng) 單次10Gy以后出現(xiàn)干性脫皮 15Gy以后出現(xiàn)濕性脫皮 正常組織和器官的放射損傷 晚期反應(yīng)真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生延遲反應(yīng) 這些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴(yán)重 因它是不可逆的 皮膚變薄 變脆 輕微損傷即可造成難以愈合的潰瘍 正常組織和器官的放射損傷 睪丸組織學(xué)提示 足細(xì)胞 sertolicells 對微環(huán)境起作用 幫助生發(fā)細(xì)胞增殖分化生發(fā)細(xì)胞 germinalcells 這些細(xì)胞的分化是有嚴(yán)格規(guī)律的 干細(xì)胞 又稱未分化型精原細(xì)胞A A1 A2 A3 精原細(xì)胞B 精母細(xì)胞 精細(xì)胞 精子 在人 從生精管內(nèi)干細(xì)胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化時間是74天 間細(xì)胞 leydigcells 分泌睪丸酮 受垂體促性腺激素 催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié) 正常組織和器官的放射損傷 睪丸放射效應(yīng)相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜绊懢拥纳?在人 0 08Gy的照射就可造成暫時性的精子數(shù)量下降 2Gy照射可發(fā)生持續(xù)1 2年的精子缺乏 間細(xì)胞對照射很耐受 大劑量照射也很少影響間細(xì)胞 因此睪丸受照射可引起不育但不影響第二性征和性欲 在動物 極低劑量率的慢性照射 1Gy 天 就足以打亂精子的生成過程 分次照射與單次照射效果一樣 正常組織和器官的放射損傷 神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)提示 神經(jīng)元 不分裂 星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞 參與髓鞘形成 正常組織和器官的放射損傷 脊髓早期脊髓病變50 60Gy 照射結(jié)束后幾周 早期可出現(xiàn)可逆性的髓鞘病變 特征是彌漫性脫髓鞘 約2月后可觀察到再髓鞘化 正常組織和器官的放射損傷 脊髓晚期反應(yīng)4 6月可出現(xiàn)明顯的壞死截癱 一般出現(xiàn)在照射后的6個月 4年 可以是突發(fā)的 也可以是逐漸發(fā)生的 是一種不可逆的損傷 正常組織和器官的放射損傷 腦脫髓鞘 通常發(fā)生于照射后的6個月內(nèi) 腦壞死 多發(fā)生照射后6個月 3年 兒童急性白血病預(yù)防照射 劑量應(yīng)限制在30Gy 3周 增高劑量會使智力發(fā)育受損害 正常組織和器官的放射損傷 周圍神經(jīng)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見乳癌病人對腋窩和鎖骨上淋巴結(jié)的照射時常會涉及臂神經(jīng)叢神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺和運動缺失 潛伏期6個月至數(shù)年 病因是漸進(jìn)性血管再生障礙 纖維化 正常組織和器官的放射損傷 肺組織學(xué)提示早期損傷 放射性肺炎晚期損傷 放射性纖維化 肺泡壁增厚 彌漫性纖維化 七 再程治療的正常組織耐受性 如何決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的 它取決于增殖性再生 Proliferativeregeneration 的發(fā)生時間 組織恢復(fù)程度組織再生過程完成以后仍存在的正常組織殘留損傷的程度 再程治療的正常組織耐受性 再次治療時應(yīng)考慮的因素首次治療時是否達(dá)到全部耐受劑量首次治療時是否達(dá)有損傷殘留兩次治療間隔時間兩次治療靶區(qū)是否相同重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等 1 皮膚 以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀察指標(biāo)的實驗研究結(jié)果顯示 嚙齒動物在初次采用完全性耐受劑量照射后8周以上可以再行放射治療 目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射損傷的分析資料不多 但一些結(jié)果提示 皮膚對再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng) 再程治療的正常組織耐受性 再程治療的正常組織耐受性 圖3 2 小鼠皮膚再次放射治療的耐受性 2 小腸小鼠小腸黏膜對前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似 在初次照射后8周內(nèi)恢復(fù)對再程放射治療的完全耐受性 Reynaud和Travis 1984 未受過照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時間大約是15小時左右 照射后3天增殖加快 目前 尚沒有初次照射后晚期腸管綜合癥對再程放療耐受性的資料 再程治療的正常組織耐受性 3 骨髓照射以后骨髓各細(xì)胞層次的細(xì)胞急驟耗減 很快便發(fā)生再生過程 全身單次劑量 4Gy 照射以后干細(xì)胞 克隆形成單位CFU S 的恢復(fù)在2 4周接近正常水平 高劑量照射以后 可發(fā)生CFU S的持續(xù)性耗減 但這種現(xiàn)象可被定向前體細(xì)胞 Committedprecursorcells 增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋 再程治療的正常組織耐受性 再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下 再次照射存活的CFU S自我更新能力減弱 在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的骨髓衰竭 這已經(jīng)在病人中得到證實 在初次全身照射4Gy后2 4周的再程放療僅照射了1Gy 第二次照射產(chǎn)生了嚴(yán)重的長期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡 總之 如果干細(xì)胞的再生時間是充足的 骨髓可以恢復(fù)一些對再程放療的耐受性 如果依據(jù)成熟的外周血水平來判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯誤的 再程治療的正常組織耐受性 4 肺小鼠實驗研究證實肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性 小鼠雙肺初次給予6Gy照射 即50 致死性肺炎BEDt的31 在4周時能夠耐受一定的再程治療 Terry 1988 較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的 超過BEDt70 的初次照射后則不能達(dá)到對再程治療的完全耐受 再程治療的正常組織耐受性 肺在第一次受到亞耐受劑量的照射以后需較長時間的恢復(fù)第二次照射的耐受性較差 再程治療的正常組織耐受性 再程治療的正常組織耐受性 小鼠肺組織再次放射治療的耐受性 5 脊髓根據(jù)臨床的實際觀察 一般脊髓是不考慮做再次放療的 因為放射治療醫(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴(yán)重后果 脊髓炎和截癱 五 再程治療的正常組織耐受性 5 脊髓大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個主要結(jié)果第一 再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大小呈反比關(guān)系 第二 照射后2 26周之間 對再次治療的耐受性隨時間的延長增加 第三 殘存的損傷將一直保持著 特別是高劑量的初次照射以后 在大鼠所能給予的總劑量 初次加再次劑量