.,出血性疾病概述,(HemorrhagicDisorders),黑龍江省醫(yī)院王英慧,.,概念,出血性疾病是指由于遺傳性（先天性）或獲得性因素，導(dǎo)致患者止血、凝血及纖維蛋白溶解機(jī)制或抗凝機(jī)制中一項(xiàng)或多項(xiàng)異常所致的一組疾病。,.,正常止凝血機(jī)制,血管因素：釋放血管性血友病因子（vWF），血小板黏附釋放組織因子（TF），啟動(dòng)外源性凝血基底膠原暴露，激活因子，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血釋放凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM），啟動(dòng)蛋白C（PC）系統(tǒng)釋放內(nèi)皮素（ET）等增強(qiáng)血管收縮,.,血小板因素：血小板膜蛋白b（GPb）作為受體，通過vWF使血小板黏附受損內(nèi)皮下膠原纖維GPb、GPa，通過纖維蛋白原連接致血小板聚集聚集后的血小板分泌或釋放活性物質(zhì)，如血栓烷A2（TXA2）、血小板第3因子（PF3)等促凝、血塊收縮、維護(hù)血管內(nèi)皮完整性,.,凝血因素：14個(gè)凝血因子（經(jīng)典凝血因子12個(gè)和激肽系統(tǒng)2個(gè)），除因子是Ca2+外，其它均為蛋白質(zhì)，除組織因子（）外，其余均在血漿中，因子為的活化形式，已被廢除。凝血過程:凝血活酶生成，分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑凝血酶的生成纖維蛋白的生成,.,凝血路徑圖1,.,凝血路徑圖2,.,抗凝機(jī)制,抗凝血酶（AT-）系統(tǒng)，主要滅活Fa及凝血酶蛋白C系統(tǒng)，包括TM、PC、PS等，通過滅活F、F組織因子途徑抑制物（TFPI），通過抗Fa、TF/Fa復(fù)合物肝素，與AT-結(jié)合發(fā)揮作用,.,纖維蛋白溶解機(jī)制,組成：纖溶酶原（PLG）、纖溶酶（PL）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）、纖溶酶相關(guān)抑制物（PAI、a2-PI、a2-AP等）纖溶系統(tǒng)的激活：內(nèi)源性途徑激活，F(xiàn)a使激肽釋放酶原（PK）活化為激肽釋放酶，后者使纖溶酶原活化為纖溶酶，是繼發(fā)性纖溶的理論基礎(chǔ)。外源性途徑，內(nèi)皮或組織損傷，t-PA或u-PA入血激活纖溶，是原發(fā)性纖溶的理論基礎(chǔ)。,.,纖維蛋白溶解亢進(jìn),循環(huán)抗凝物增多,血小板的異常,多種或復(fù)合性因素,血管異常,凝血功能障礙,出血性疾病分類,.,先天性(遺傳性）遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥巨大海綿狀血管瘤Marfansyndrome等獲得性（多數(shù)）過敏性紫癜感染性紫癜壞血病（維生素C缺乏）單純性紫癜等,（一）血管因素vascular,.,血小板異常,血小板減少,質(zhì)量異常,數(shù)量異常,血小板增多,先天性,后天性,（二）血小板因素platelet,.,1.血小板減少（Thrombocytopenia）血小板生成減少，如再生障礙性貧血血小板消耗或破壞過多，如特發(fā)性血小板減少性紫癜血小板分布異常，如脾功能亢進(jìn),血小板因素platelet（一）,.,2.血小板增多（Thrombocythemia）原發(fā)性：原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)性：炎性疾病、惡性腫瘤等,血小板因素platelet（二）,.,3.血小板質(zhì)量異常遺傳性：見于血小板粘附、分泌、活化聚集異常及促凝功能缺陷如血小板無力癥、血管性血友病等等獲得性：阿斯匹林等藥物所致血小板功能缺陷癥、尿毒癥、感染等等,血小板因素platelet（三）,.,先天性凝血因子異常：血友病獲得性凝血因子異常：較先天性凝血因子異常多見多數(shù)為復(fù)合性凝血因子缺乏如肝病、維生素K缺乏,（三）凝血因子因素,.,（四）抗凝及纖維蛋白溶解異常,肝素過量、類肝素樣物質(zhì)（如惡性腫瘤）敵鼠鈉中毒、香豆素類藥物過量（拮抗維生素K）免疫相關(guān)性抗凝物質(zhì)增多（如狼瘡抗凝物）蛇咬傷、水蛭咬傷溶栓藥物過量,.,復(fù)合性因素所致出血性疾病病情嚴(yán)重進(jìn)展較快治療難度大預(yù)后欠佳其臨床重要性已引起高度重視如彌散性血管內(nèi)凝血、重癥肝病、vWD（遺傳性）,（五）復(fù)合性因素,.,出血性疾病的診斷,確診有賴于相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查確定是否為出血性疾??？初步診斷是哪類疾病明確診斷是何種疾病,.,項(xiàng)目血管血小板凝血障礙性別女性多見女性多見男性多見家族史較少見少見多見皮膚紫癜極常見多見少見皮膚淤斑罕見多見可見皮下血腫罕見可見多見關(guān)節(jié)出血罕見罕見多見內(nèi)臟出血偶見可見常見月經(jīng)過多少見多見少見外傷出血少見可見多見,常見出血性疾病的臨床特征,.,主要疾病BPCBTPTAPTTTTFg血管性紫癜正常正常/延長(zhǎng)正常正常正常正常Plt減少癥減少延長(zhǎng)正常正常正常正常Plt功能異常正常延長(zhǎng)正常正常正常正常vWD正常延長(zhǎng)正常延長(zhǎng)正常正常內(nèi)途異常正常正常/延長(zhǎng)正常延長(zhǎng)正常正常外途異常正常正常延長(zhǎng)正常正常正常重肝、DIC減少延長(zhǎng)延長(zhǎng)延長(zhǎng)延長(zhǎng)減少,出血性疾病幾種常用的篩選試驗(yàn),.,血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT）,正常參考值（手工法和血凝儀法）：12-16秒。不同儀器及試劑測(cè)定同一血漿,其PT也有一定差異,需設(shè)正常對(duì)照，PT超過正常對(duì)照3秒以上者有臨床意義。凝血酶原時(shí)間(PT)，是指在被檢血漿中加入組織因子（TF,如兔腦滲出液）和Ca2+后，測(cè)得血漿凝固所需的時(shí)間。應(yīng)用正常血漿的凝血酶原時(shí)間/活動(dòng)度曲線，對(duì)比患者血漿的PT，可以求出活動(dòng)度（PTA），為正?；钚缘陌俜直?，活動(dòng)度的正常值為80%-100%，主要用于評(píng)價(jià)肝病患者，國(guó)外已基本廢除該項(xiàng)目。,.,凝血酶原時(shí)間比值（prothrombinratio,PTR)受檢血漿的凝血酶原時(shí)間（s)正常人血漿的凝血酶原時(shí)間（s）的比值。參考值為1.00.05。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）：INR=PTRISI，參考值為1.00.1。ISI為國(guó)際靈敏度指數(shù)，做PT檢測(cè)必需有標(biāo)有ISI值的組織凝血活酶。INR用于監(jiān)測(cè)口服抗凝治療的患者，國(guó)人的INR以2.0-2.5為宜，一般不要3.0，也不要1.5。,.,INR由PT推算而來，或者說INR是標(biāo)準(zhǔn)化了的PT。同一標(biāo)本使用不同的凝血活酶測(cè)得的PT是不同的，但如采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）報(bào)告，則同一份血漿在不同的實(shí)驗(yàn)室，使用不同的儀器或凝血活酶（ISI不同），測(cè)得的INR大致是一樣的，具有可比性。WHO已經(jīng)建立取自人腦的組織凝血活酶作為國(guó)際參考品，供廠家和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)凝血活酶試劑。大多數(shù)商品化動(dòng)物源凝血活酶的敏感性要低于國(guó)際參照標(biāo)準(zhǔn)品（ISI=1.0），其ISI大約在1.22.8。而重組人組織因子的ISI在0.961.12，有較高精確度。,.,PT延長(zhǎng)：先天性外源性凝血因子、V、及纖維蛋白原（）的缺乏；獲得性凝血因子缺乏，如：急性DIC消耗性低凝期、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)（因子缺乏）、阻塞性黃疸、維生素K缺乏。血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)存在：如服用口服抗凝劑（華法令為維生素K拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X）、肝素（肝病時(shí)產(chǎn)生肝素增多而滅活減少）、FDP等抗凝劑和異?？鼓镔|(zhì)（狼瘡抗凝物）等。,.,PT縮短：DIC早期呈高凝狀態(tài)血栓栓塞性疾病和其它血栓前狀態(tài)（凝血因子和血小板活性增高及血管損傷等）口服避孕藥先天性凝血因子V增多,.,活化部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplatintime,APTT）,正常參考值：22-38秒。較正常對(duì)照延長(zhǎng)10s以上有意義。原理：APTT試驗(yàn)是在枸櫞酸抗凝的血漿中加入表面活化試劑如高嶺土、硅土或鞣花酸和磷脂。經(jīng)過足夠使接觸因子得到最佳活化的時(shí)間后，再鈣化，測(cè)定凝固時(shí)間。其名稱來源于磷脂試劑來自完全凝血活酶的富磷脂提取物，即部分凝血活酶。APTT結(jié)果依賴于內(nèi)源性和共同途徑的因子。這些因子的一個(gè)或多個(gè)缺乏或存在影響其功能的抑制物可使APTT延長(zhǎng)。通常認(rèn)為因子的水平降到正常的30才會(huì)使APTT延長(zhǎng)，但在實(shí)踐中應(yīng)考慮到不同商品化試劑對(duì)不同因子的敏感性差異。由于檢測(cè)纖維蛋白的凝固不需要纖維蛋白的共價(jià)交聯(lián)，所以不管是PT還是APTT都不能檢測(cè)到嚴(yán)重的XIII因子缺乏。,.,APTT延長(zhǎng)：凝血因子、PK（激肽釋放酶原）、HMWK（高分子量激肽原）缺乏癥血友病甲（）、血友病乙（）患者嚴(yán)重的凝血酶原（因子）及凝血因子V、X減少和纖維蛋白原缺乏：肝臟疾病、阻塞性黃疽、新生兒出血癥、吸收不良綜合征、低（無）纖維蛋白血癥等；血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)存在：如抗因子（多見）或因子抗體、狼瘡抗凝物（其與陰離子磷脂反應(yīng)，并常導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)、少見引起PT延長(zhǎng)或兩者均延長(zhǎng)）。APTT是監(jiān)測(cè)普通肝素和診斷狼瘡抗凝物（LA）的常見試驗(yàn)。,.,APTT縮短：見于高凝狀態(tài)，如促凝物質(zhì)進(jìn)人血液（靜脈穿刺不順利混入組織液等）及凝血因子的活性增高等情況、DIC高凝期等。血栓性疾病和血栓前狀態(tài)，如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成等。標(biāo)本離心不足，標(biāo)本混有血小板等。,.,凝血酶時(shí)間（TT）,正常參考值：11-14秒。較正常對(duì)照延長(zhǎng)3s以上有意義。原理：TT在凝血酶（標(biāo)準(zhǔn)化）作用下，血漿的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白（出現(xiàn)纖維蛋白絲）的時(shí)間。,.,TT延長(zhǎng)：肝素、類肝素抗凝物質(zhì)存在（SLE、肝素、腎?。┮约癆T-顯著提高（TT對(duì)肝素的存在很敏感，加入硫酸魚精蛋白或商品化離子交換樹脂來糾正延長(zhǎng)的TT是推斷存在肝素或肝素樣抗凝物的方法）。纖維蛋白（原）降解物（FDP）的增加（如DIC纖溶期）纖維蛋白原減少（遺傳性和獲得性，前者分為無纖維蛋白原血癥，F(xiàn)IB0.4g/l；低纖維蛋白原血癥，0.5g/lFIB0.8g/l。后者包括原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，如前列腺、子宮術(shù)后等，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)）遺傳性異常纖維蛋白原血癥（含量正常、功能障礙）尿毒癥,.,TT縮短：無太大臨床意義高FIB血癥鈣離子存在時(shí)或標(biāo)本有微小凝結(jié)塊及PH呈酸性,.,纖維蛋白原（FIB或Fg）,參考范圍：24g/LFIB即凝血因子I，是血液中含量最高的凝血因子，既是凝血酶作用的底物又是高濃度纖溶酶的靶物質(zhì)，在凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)中同時(shí)發(fā)揮重要作用，F(xiàn)IB作為底物，在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。,.,FIB增高：FIB增高除了生理情況下的應(yīng)激反應(yīng)和妊娠晚期外，主要出現(xiàn)在急性感染、燒傷、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、妊高癥及急性腎炎、尿毒癥、惡性腫瘤及血栓前狀態(tài)等,.,FIB減低：可見于DIC（纖維蛋白原消耗及繼發(fā)性纖溶活性亢進(jìn)纖維蛋白原呈進(jìn)行性下降）、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)癥（肺、甲狀腺、子宮、前列腺等手術(shù)后釋放t-PA激活纖溶酶降解纖維蛋白原）、重癥肝炎和肝硬化（纖維蛋白原合成少）、低（無）纖維蛋白原血癥（遺傳性或獲得性）、天門冬酰胺酶治療白血病、白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤（非纖溶酶性蛋白質(zhì)降解纖維蛋白原）等。,.,凝血象影響因素：,（1）、抗凝劑：草酸鈉、EDTA、肝素不適用，推薦用3.8%的枸櫞酸鈉,能有效阻止和降解、抗凝劑與血液的比例為1:9。（2）、黃疸、脂血、重度溶血和冰凍血漿影響結(jié)果。（3）、使用纖溶藥物如：雙香豆素、鏈激酶、尿酶等（4）、超過治療劑量的肝素可使凝固延長(zhǎng)。（5）、FDP增加使凝固延長(zhǎng)。（6）、某些藥物如避孕藥、雌激素有影響。（7）、標(biāo)本采集（防止組織損傷,避免外源因子進(jìn)入、盡快送檢、避免從輸液管取血,以防稀釋，抽血時(shí)的壓力、時(shí)間長(zhǎng)短會(huì)影響結(jié)果）和處理不當(dāng)有影響。（8）、妊娠和急性炎癥會(huì)影響某些測(cè)定結(jié)果。,.,二期止血缺陷的篩選試驗(yàn)：多數(shù)為凝血異常和抗凝物質(zhì)所致的出血性疾病。目前通常都先選用PT和APTT為篩選試驗(yàn)。（1）PT正常，APTT延長(zhǎng)：多見于內(nèi)源性凝血途徑中1種或幾種凝血因子缺乏，常見于血友病A、B以及因子缺乏、血管性血友病等；就算嚴(yán)重因子、高分子量激肽原和/或激肽釋放酶原缺乏也可無出血傾向，盡管APTT可顯著延長(zhǎng)。（2）PT延長(zhǎng)，APTT正常：多數(shù)見于外源凝血途徑中的因子缺乏，常見于遺傳性因子缺乏；（3）PT延長(zhǎng)，APTT延長(zhǎng)：多數(shù)見于共同凝血途徑中1種或幾種凝血因子缺乏，常見于遺傳性或獲得性因子、缺乏，循環(huán)抗凝血因子抗體（通常通過將等量的患者血漿和正常血漿混合后重復(fù)試驗(yàn)來完成，若存在抑制性抗體，混合試驗(yàn)只能很少或不能糾正異常）等；TT正常：、缺乏，見于肝病、維生素K缺乏。TT延長(zhǎng)和Fg下降(0.75g/L）：低纖維蛋白原血癥TT延長(zhǎng)和Fg正常(或不低于0.75g/L）：血漿中存在抗凝物如肝素、FDP（4）PT正常，APTT正常：除正常人外應(yīng)考慮因子的遺傳性或獲得性缺乏。,凝血象結(jié)果分析,.,Purpura,Petechia,Ecchymosis,.,初步診斷：病史+臨床表現(xiàn)+篩選試驗(yàn)結(jié)果血管性疾??？血小板性疾??？凝血障礙性疾?。科渌惣膊?？,.,初步診斷進(jìn)一步詳細(xì)詢問病史開展家系調(diào)查作確認(rèn)實(shí)驗(yàn)或特殊檢查確定診斷,.,原發(fā)性或先天性疾病積極預(yù)防替代性治療繼發(fā)性疾病積極治療原發(fā)病,出血性疾病的治療,.,病因治療最重要，其次為減低血管壁脆性和通透性的藥物縮血管藥腎上腺皮質(zhì)激素（具體病因）局部處理,血管因素,.,促血小板生成藥：血小板生成素增強(qiáng)血小板功能藥：巴曲酶、止血敏腎上腺皮質(zhì)激