各位同仁 大家下午好,2,常 源,臨汾市第二人民醫(yī)院 胸外科,晚期肺癌化療及靶向藥物治療,回顧,腫瘤：機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。 良性腫瘤：分化成熟生長緩慢，在局部生長，不浸潤不轉(zhuǎn)移對(duì)機(jī)體影響較小，主要表現(xiàn)為壓迫阻塞癥狀。 惡性腫瘤：分化不成熟，浸潤性生長，對(duì)機(jī)體危害較大。 癌：來源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌，來源于間葉組織的惡性腫瘤稱為肉瘤，間葉組織包括：結(jié)締組織、脂肪、肌肉、骨、脈管等；,3,回顧,腫瘤是機(jī)體在復(fù)雜的內(nèi)外因素作用下導(dǎo)致細(xì)胞在基因水平上發(fā)生的改變，是一種全身性的疾病在局部的表現(xiàn)。同一腫瘤不同個(gè)體之間基因表達(dá)不同、同一腫瘤不同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)不同。 迄今無任何單一簡(jiǎn)單的治療方法或藥物能治愈所有腫瘤。面前根據(jù)循證醫(yī)學(xué)來看，規(guī)范化、個(gè)體化的綜合治療是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療方法。 化學(xué)藥物治療同手術(shù)放療等作為腫瘤綜合治療的重要內(nèi)容，是最有可能成為最終治愈腫瘤的一種方法。,4,5,肺癌病理類型,腺癌40% 化療，靶向治療大細(xì)胞癌9% 小細(xì)胞肺癌15% 化療鱗狀細(xì)胞癌30% 化療,占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān)侵襲性強(qiáng)化療、放療 EP方案,6,化療前的評(píng)估 患者的體能狀態(tài)評(píng)分 PS 評(píng)分,ECOG-WHO (ZPS5) KPS評(píng)分（0-100） 分級(jí) 體力狀況 0 正常活動(dòng) 1 癥輕狀，生活自在，能從事輕體力活動(dòng) 2 能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床 時(shí)間不超過50% 3 腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間超過50%，但還 能起床站立，部分生活自理 4 病重臥床不起 5 死亡,非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案,7,8,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,9,非小細(xì)胞肺癌含鉑的兩藥聯(lián)合方案,TP方案紫杉醇+順鉑,DP方案多西紫杉醇+順鉑,GP方案吉西他濱+順鉑,NP方案長春瑞濱+順鉑,MP方案培美曲塞+順鉑,IP方案依立替康+順鉑,第3代含鉑兩藥方案,EP方案依托泊苷+順鉑,10,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP/ 順鉑P 卡鉑C,培美曲塞+鉑類,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,11,成份： 22-二氟脫氧胞嘧啶核苷，dFdc。進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，代謝為有活性的三磷酸鹽，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程；2)激活P53依賴性途徑，引起DNA雙鏈斷裂。臨床藥理學(xué)：劑量1000mg/M2,30min靜脈滴注，最長150min，長時(shí)間滴注可能產(chǎn)生更強(qiáng)抗腫瘤作用，亦出現(xiàn)更嚴(yán)重的毒性。清除：脫氨作用迅速從血漿中清除，半衰期15-20min。藥物毒性：骨髓抑制；長期用藥的有輕度肝損，其他少見的有肺毒性、呼吸困難、肺間質(zhì)受累、貧血等。 溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W,GP方案吉西他濱+順鉑,吉西他濱 GEM,12,TP方案紫杉醇+順鉑,紫杉醇 Paclitaxel P/T,作用：是微管穩(wěn)定劑，阻礙有絲分裂的進(jìn)程，改變信號(hào)傳導(dǎo)通路并促進(jìn)凋亡。另外，具有抗血管生成生物學(xué)效應(yīng)。代謝：1口服利用度低，靜脈滴注給藥；2經(jīng)肝細(xì)胞色素p450酶系統(tǒng)代謝；注意：血膽紅素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇應(yīng)減少50%。TP或DP方案時(shí)，順鉑先于紫杉用藥時(shí)，紫杉的清除率下降25%。建議順鉑給藥24小時(shí)前給予紫杉醇。但是與卡鉑聯(lián)用不會(huì)。毒性：中性粒細(xì)胞減少；心律失常，尤其是無癥狀性心動(dòng)過緩；紫杉醇聯(lián)合順鉑，劑量相關(guān)的肌痛和神經(jīng)病變。其他：惡心、嘔吐、腹瀉等。過敏反應(yīng)與賦形劑蓖麻油相關(guān)，需要激素預(yù)處理。,13,目的： 聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。藥物：1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min肌肉注射3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈輸注。,預(yù)處理,紫杉醇135-175mg/M2 大于3小時(shí),Q3W 溶于NS 500ml中，d1，特殊皮條，心電監(jiān)護(hù)，激素預(yù)處理,TP方案紫杉醇+順鉑,14,多西紫杉醇 Doc D,臨床常用劑量下多西紫杉醇骨髓抑制較重，口腔炎更多見。使用激素預(yù)處理，降低了液體潴留綜合征。多西紫杉醇 60-100mg/M2 d1 大于1小時(shí) Q3w 激素預(yù)處理 地塞米松8mg，bid 3天,DP方案多西紫杉醇+順鉑,15,來源不同,紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品,規(guī)格與輔料不同,紫杉醇 規(guī)格： 30mg/瓶。 輔料： 聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽 規(guī)格： 20mg/瓶。 輔料： 吐溫（聚山梨酯）80,16,NP方案長春瑞濱+順鉑,長春瑞濱 N,機(jī)制：與-微管蛋白共價(jià)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻止微管蛋白a和亞單位形成微管二聚化過程，使得處于有絲分裂期的細(xì)胞缺乏染色體分離所需的微管裝置，導(dǎo)致有絲分裂受阻，隨后細(xì)胞凋亡。臨床藥理：通過肝P450同工酶CYP3A4代謝，半衰期18-49h。血膽紅素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次給藥劑量應(yīng)減少50%。毒性：神經(jīng)毒性，外周神經(jīng)病變；靜脈炎，外滲后皮膚毒性大，需要大靜脈給藥。有骨髓抑制副反應(yīng)。 25-30mg/m2. d1，d5 Q3W 大靜脈，勿外滲，靜脈推注,17,順鉑 P,作用：和DNA嘌呤堿基形成加合物，啟動(dòng)一系列程序，刪除承載加合物的DNA序列，P53基因啟動(dòng)凋亡程序。副反應(yīng)：1 急性惡心、嘔吐，需要止吐藥及激素預(yù)處理；2 腎小管損傷，需要含氯化鈉的液體水化并利尿；3 漸進(jìn)性高音聽力損失；4 骨髓抑制作用輕，但是重復(fù)多次使用會(huì)引起貧血，EPO治療有效；5 低鈣、低鎂，手足抽搐。用法用量 1 一般劑量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需適水化利尿。2 大劑量： 75mg/m2，1天用，水化；（每次80120mg/m2，靜滴，每34周一次，最大劑量不應(yīng)超過120mg/m2，以100mg/m2為宜。） 為預(yù)防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑(PDD)用前12小時(shí)靜滴等滲葡萄糖液2000ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化鉀、甘露醇及速尿，每日尿量20003000ml。治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時(shí)需糾正低鉀、低鎂。,含順鉑案兩藥方案,18,卡鉑 C/cP,經(jīng)腎排泄?？ㄣK的劑量通過肌酐清除率、Calvert公式計(jì)算： 劑量（mg）=目標(biāo)AUC(5-6mg/ml*min)*腎小球?yàn)V過率ml/min+25副反應(yīng)：卡鉑的腎毒性和耳毒性比順鉑小，但骨髓抑制、血小板減少較嚴(yán)重。高劑量的可引起間質(zhì)性肺炎及肺部纖維化。用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中靜脈滴注。,19,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,20,培美曲塞 M,作用機(jī)制：抗葉酸制劑，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。毒性反應(yīng)：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑劑量：500mg/ 滴注時(shí)間 大于10分鐘 Q3W（MP方案中，應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注）預(yù)處理1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生2 維生素補(bǔ)充為了減少毒性反應(yīng)，在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12 1mg一次，以后每3個(gè)周期肌注一次；本品治療必須在治療開始前7天及治療同時(shí)服用低劑量葉酸：常用劑量是400ug qd。,MP方案培美曲塞+順鉑,21,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,22,白蛋白結(jié)合型紫杉醇, 與白蛋白和細(xì)胞膜上的白蛋白受體(Gp60) 結(jié)合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇 以細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤 細(xì)胞內(nèi)。 與紅細(xì)胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細(xì)胞 結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫 杉醇向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。,23,白蛋白紫杉醇Abraxane,24,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,25,安維汀貝伐珠單抗，靶向VEGF-A,ECOG4599 PC（紫衫+卡鉑）+安維汀 用于非鱗癌、未知EGFR狀態(tài)患者 OS 12.3月，腺癌亞組 14.2月AVAIL研究 GP+安維汀 延長OS和PFS對(duì)于EGFR突變陰性或未知，PS 0-1分，無腦轉(zhuǎn)移、無咯血及大血管受累的非鱗癌患者，選擇安維汀聯(lián)合PC或GP方案，具有生存獲益7.5mg/kg或15mg/kg 輸注90（60,30）min，NS中，Q3W副作用：血壓升高，出血，蛋白尿，傷口愈合不良，穿孔，動(dòng)脈血栓，腎病綜合征，可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征,26,恩度血管內(nèi)皮抑素,國人自主研發(fā)藥物與NP方案聯(lián)合治療NSCLC能夠提高ORR,TTP用法： 7.5 mg/m2/d*14天，加入500 ml生理鹽水中，滴注時(shí)間34小時(shí)；Q3W。不良反應(yīng)：疲乏、胸悶、心慌，心電圖異常，偶見腹瀉，肝功能異常；皮疹。,27,愛必妥西妥昔單抗 靶向EGFR的單抗,NP聯(lián)合愛必妥 2b類證據(jù),28,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,29,30,厄洛替尼特羅凱,是表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR 通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。厄洛替尼可抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR 磷酸化，引起細(xì)胞生長停滯和/或細(xì)胞死亡。推薦劑量為150mg/日，至少在進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。副作用：皮疹，腹瀉等。,31,吉非替尼易瑞沙,本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。不良反應(yīng)：腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢）,32,持續(xù)維持：NCCN指南推薦,與傳統(tǒng)化療聯(lián)合的生物制劑應(yīng)持續(xù)使用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，沒有隨機(jī)數(shù)據(jù)支持4-6周期傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療繼續(xù)維持治療貝伐單抗 (1類證據(jù))西妥昔單抗 (1類證據(jù))培美曲塞用于非鱗癌 (2B類證據(jù)),NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,33,換藥維持: 培美曲塞與厄洛替尼是得到推薦的藥物，支持的證據(jù)更充分,近期兩項(xiàng)研究顯示4-6周期一線化療后未進(jìn)展患者接受 培美曲塞或厄洛替尼有無進(jìn)展生存期的獲益,NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,34,一線治療后腫瘤縮小選擇原方案中一種低毒、方便的藥物繼續(xù)治療；穩(wěn)定則換藥治療。繼續(xù)維持的藥物：安維汀、愛必妥、培美曲塞換藥維持的藥物：培美曲塞、特羅凱、易瑞沙非鱗癌患者： 培美曲塞對(duì)于非選擇性NSCLC，有癥狀的：多西他賽,非小細(xì)胞肺癌維持治療,35,厄洛替尼特羅凱,多西紫杉醇,培美曲塞,含鉑兩藥聯(lián)合方案,吉非替尼易瑞沙,晚期NSCLC肺癌的二線治療選擇,2,36,推薦單藥：多西他賽（多西紫杉醇）或 培美曲塞對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC一線選擇特羅凱進(jìn)展后也可選擇含鉑兩藥聯(lián)合方案特羅凱或易瑞沙單藥是2線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案TKI小分子制劑厄洛替尼作為不能耐受化療或不適合化療患者的二線治療，并可作為所有二線化療失敗后患者的三線治療,非小細(xì)胞肺癌2線治療方案,37,肺癌病理類型,腺癌 化療，靶向治療鱗狀細(xì)胞癌 化療大細(xì)胞癌 化療，靶向治療,占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān)侵襲性強(qiáng)化療、放療EP方案（依托泊苷+DDP）,38,小細(xì)胞肺癌,39,小細(xì)胞肺癌,40,小細(xì)胞肺癌,41,小細(xì)胞肺癌,42,依托泊苷