,實施抗菌藥物臨床應用指導原則 規(guī)范、安全、合理使用抗菌藥物,深圳市人民醫(yī)院藥學部,主任藥師 王曉玲2011.10,引言,抗菌藥物(抗生素)與細菌耐藥性問題是21世紀全球關注的熱點;近70年來抗生素對人類防治感染性疾病始終起著重大作用;使用過程中同時存在極其嚴重的細菌耐藥性、毒副反應、過敏反應等一系列問題;據(jù)調(diào)查:我國抗菌藥物不合理用藥比例超過40%,有46%的家庭在無醫(yī)生指導的情況下使用抗生素;在我國每年約20萬人死于藥品不良反應的數(shù)字中,有40%死于抗生素的濫用;抗菌藥物的不良反應例數(shù)其數(shù)量即嚴重程度均榜居各類藥品之首；,抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物,1996 1998 長江流域醫(yī)院用藥信息網(wǎng)資料分析 全球抗感染藥銷售400億美元 抗生素250260億 抗病毒藥55億56億 抗真菌藥4042億國內(nèi)藥廠 抗菌藥生產(chǎn)量需求。,每年約有3萬名兒童是因不恰當?shù)厥褂枚拘源蟮目股卦斐啥@,其中95%以上是氨基糖苷類抗菌藥物;據(jù)98年統(tǒng)計資料：僅不合理使用3代頭孢菌素一項就使我國浪費衛(wèi)生資源7億元人民幣；WHO于2000年發(fā)布:“遏制抗菌藥物耐藥性全球戰(zhàn)略”,其中制定“抗菌藥物應用指南”是其重要的內(nèi)容之一；近年來因抗菌藥物的不合理應用引發(fā)的醫(yī)療糾紛也在不斷增加；規(guī)范合理使用抗生素尤為重要；,實施指導原則的重要意義,2004年由衛(wèi)生部頒布的抗菌藥物臨床應用指導原則在全國貫徹實施已近7年;為抗生素臨床應用提供了規(guī)范依據(jù)，對提高我國感染性疾病的抗菌治療水平，減緩細菌耐藥性加重，降低醫(yī)藥費用，降低醫(yī)療糾紛確實有重大意義;因此.要規(guī)范、 安全、合理應用抗菌藥首先要理解熟悉指導原則,才能在具體應用時嚴格遵照指導原則;,實施指導原則的關鍵：,在抗菌藥物選用中掌握最關鍵的步驟-即盡量從臨床標本中培養(yǎng)出致病菌，針對致病菌種類選藥。病原菌不明時，可根據(jù)感染的部位、患者相伴情況、年齡等，分析最可能的致病菌選用合適抗菌藥給予經(jīng)驗療法;只有規(guī)范安全合理應用藥物,才能從根本上降低用藥風險,提高其社會、經(jīng)濟效益;,2001-2003年長江流域6城市抗菌藥使用金額（萬元/所占百分比),城市 2001 2002 2003上海77787/27.36%77524/26.27%91533/25.37%杭州28392/30.93%36105/31.29%42359/30.69%南京24773/31.03%26976/29.77%33955/30.69%武漢24442/37.77%30206/38.67%38869/39.76成都16363/31.3% 19987/31.97% 24911/31.33%重慶17912/39.81%18824/38.82%22643/37.01%合計189669/30.7%209622/30.37%254271/30.0%,抗菌藥物濫用的三大誤區(qū):,抗菌藥消炎、退熱藥； 越貴的藥越能殺細菌，新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種；抗菌藥預防所有感染,且用的種類越多,越容易防止細菌漏網(wǎng);,不協(xié)調(diào),藥費增長GDP(國內(nèi)生產(chǎn)總值)增長抗菌藥比例2840%文明國家新、貴品種居多合理用藥宣教70歲、急性膽囊炎、膽囊無功能、梗阻性黃疸或膽總管結(jié)石也可選擇第二代或第三代頭孢菌素加甲硝唑,抗菌藥在手術(shù)時的預防應用(表2),抗菌藥在手術(shù)時的預防應用(表3),抗菌藥在手術(shù)時的預防應用,(表4),各類手術(shù)預防用藥選擇應用(上),各類手術(shù)預防用藥選擇（下）,(三章)抗菌藥物在特殊病理(3節(jié))、生理(4)狀況患者 中應用的(6大)基本原則,一.腎功能減退患者抗菌藥物的應用原則:1.盡量避免使用腎毒性抗菌藥物,確有應用指針及時調(diào)整給藥方案;2.根據(jù)感染的嚴重程度病原菌類及藥敏結(jié)果選用無腎毒性或腎毒性底的抗菌藥物;3.根據(jù)患者腎功能減退程度及抗菌藥物在人體排除途徑調(diào)整給藥劑量及方法;,二.肝功能減退患者抗菌藥物應用原則:1.主要由肝臟清除的藥物,肝病時可正常應用但需謹慎,必要時減量,治療期間嚴密監(jiān)測肝功能;如大環(huán)內(nèi)脂類.林可霉素克林霉素.紅霉素2.藥物主要經(jīng)肝臟或有相當量經(jīng)肝臟清除或代謝,肝功能減退時清除減少,并可導致毒性反應的發(fā)生,應避免使用(氯霉素、利福平、紅霉素脂化物等類藥物;3.藥物經(jīng)肝.腎兩途徑清除,肝功能減退者清除減少,血藥濃度升高,同時有腎功能減退者血藥濃度升高尤為明顯,但藥物本身的毒性不大.嚴重肝病者,尤其肝腎功能同時減退者在使用此類藥物時需要減量應用.經(jīng)肝、腎兩途徑排除的青霉素類、頭孢菌素類均屬此情況;4.藥物主要由腎排泄,肝功能減退者不需調(diào)整劑量;氨基糖苷類抗生素屬此類.,肝功能減退時抗菌藥物的應用,藥物 對肝臟的作用 肝病時應用大環(huán)內(nèi) 酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應用， 酯化物具肝毒性 避免應用其酯化物林可類 半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯 在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致 避免使用，尤應 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四. 土 嚴重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少 避免使用，或監(jiān)測 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時清除減少 嚴重肝病時減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴重肝病清除減少 嚴重肝病時減量使用,肝功能減退時適用的抗菌藥,b-內(nèi)酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類,肝功能減退者抗菌藥應用,藥物 特點 肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬古、去甲萬古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟） 主要經(jīng)腎泄 原劑量應用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑 肝、腎雙途徑排泄 嚴重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼 主要經(jīng)肝泄 減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當量經(jīng)肝泄或代謝避免應用,腎功能減退者抗菌藥物應用,減 量 法,輕度腎功能損傷2/31/2中度1/21/5重度1/51/10；建議：可以單用不用聯(lián)合避免同一類藥物多種聯(lián)合避免同一類藥物之間換藥,腎功能減退程度參考化驗指標,腎功能試驗 正常值 輕度 中度 重度 內(nèi)生肌酐清除率901205080 1050 442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.5 12.521.4 21.4血非蛋白氮 14.32528.642.8 42.871.4 71.4(mmol/l),腎功能減退,血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl,注：新 舊系數(shù)換算如下：,三.老年患者抗菌藥物的應用原則1.老年患者應按輕度腎功能減退情況減量給藥,用治療量2/3-1/2;青霉素、頭孢菌素類和-內(nèi)酰胺類的大多數(shù)品種屬于此類.2.宜選用毒性低并具殺毒作用的抗菌藥物,青霉素類、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類為常用藥物,毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應盡可能避免使用;3.有明確指針時在嚴密觀察下慎用,同時進行血藥濃度監(jiān)測,據(jù)此調(diào)整劑量,使給藥方案個體化,以達用藥安全有效的目的;,四.新生兒患者抗菌藥物的應用原則,1.新生兒期肝腎均未發(fā)育成熟,肝酶的分泌不足或缺乏,腎清 除功能較差; *故新生兒感染時應避免應用毒性大的抗菌藥物,包括主要 經(jīng)腎排泄的的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素 以 及主要經(jīng)肝代謝的氯霉素藥物, *確有指針時必須進行血藥濃度監(jiān)測,據(jù)此調(diào)整給藥方案,個體化給藥,以確保治療藥安全有效,不能進行血藥濃度監(jiān)測者,不可選用上述藥物;,四.新生兒患者抗菌藥物的應用原則,2. 新生兒期避免應用或禁用可能發(fā)生嚴重不良反應的抗菌藥物,禁用四環(huán)素.耳腎毒性大的氨基糖甙類.喹諾酮類,易導致新生兒黃疸及溶血的磺胺類和呋喃類藥避免應用;3. 新生兒期因腎功能尚發(fā)育不完善,主要經(jīng)腎排出的青霉素、頭孢菌素類和-內(nèi)酰胺類藥物須減量應用,以防止藥物在體內(nèi)蓄積導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應;4.新生兒使用抗菌藥物應按日齡調(diào)整給藥方案;,五.小兒患者抗菌藥物應用原則,1.小兒患者應盡量避免使用有明顯耳腎毒性的氨基糖苷類抗生素,有明顯指征又無其他低度性抗菌藥物可選用時,要在嚴密觀察不良反應下或有條件進行血藥濃度監(jiān)測并給體化給藥方可用;2.萬古霉素、去甲萬古霉素:有一定耳、腎毒性,僅在有明確指征時方可選用,在治療過程中應嚴密觀察不良反應,并應進行血藥濃度監(jiān)測,個體化給藥;3.四環(huán)素類抗生素不可用于8歲以下小兒;4.喹諾酮類抗菌藥由于對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響,該類藥避免用于18歲以下未成年人;,六.妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用原則,1.對胎兒有致畸或明顯毒性的藥物如四環(huán)素、喹諾酮類等妊娠期避免應用;2.對母體和胎兒均有毒性的藥物如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等妊娠期應避免應用;確有應用指征時,須在血藥濃度監(jiān)測下使用,以保證用藥安全有效;3.藥毒性低,對母體和胎兒均菌無明顯影響,也無致畸作用者,妊娠期感染可選用青霉素、磷霉素、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類藥物;4.哺乳期患者應避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺類藥物;哺乳期患者應用任何抗菌藥物時,均宜暫停哺乳;,常用抗菌藥對妊娠影響的分類,A類青霉素類、頭孢菌素類、兩性霉素類、阿奇霉素、克林霉素、克霉唑、紅霉素、美羅培南、甲硝唑、 呋喃妥因（分娩時禁用）、制霉菌素、磺胺（分娩時禁用）、乙胺丁醇、磷霉素、特比萘芬阿昔洛韋B類氯霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、氨苯砜、醋氨苯酚、呋喃妥因、灰黃霉素、亞胺培南、氟康唑伊曲康唑、酮康唑、甲氧芐啶、 （去甲）萬古霉素氟胞嘧啶、磺胺、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、更昔洛韋、干擾素、拉米夫定D類氨基糖苷類、多西環(huán)素、四環(huán)素類,妊娠期抗菌藥物的選用,妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用妊娠全程避免應用權(quán)衡利弊謹慎應用妊娠全程可應用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺 磺胺藥、氯霉素,四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素,青霉素類、頭胞菌素類、其他內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物）,乳婦抗菌治療,授乳影響胎兒：磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：b-內(nèi)酰胺類,抗菌藥物選擇經(jīng)驗治療表1.,感染 特點 可能致病菌 首選藥 次選藥皮膚軟組織創(chuàng)傷、 葡，金葡 耐酶青，一代頭孢 林可紅、環(huán)感染、癤腫擠壓 單用或聯(lián)合氨基苷 丙等、萬古 大面積燒傷 葡、綠膿 哌拉或三代頭孢 環(huán)丙等氨基苷 腸桿菌科 氨基苷 不動桿菌 真菌氣管切開、 腸桿菌科人工呼吸機 綠膿、不動 同上 同上慢性肺疾 金葡吸入肺炎 口腔厭氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制劑 、克林吸入肺炎 腸桿菌科 哌拉甲硝唑 慶大克林 （院內(nèi)） 厭氧菌,膽道腸道手術(shù) 腸桿菌科 酶抑制劑復合劑 二代、三代頭 脆弱類桿菌 甲硝唑或克林留置靜脈導管 葡人工替代物 腸桿菌科 酶青氨基苷 萬古或三代頭孢 念珠菌 氨基苷 綠膿,抗菌藥物選擇經(jīng)驗療法表2.,感染 特點 可能致病菌 首選藥 次選藥,中、重度細菌感染盡力明確病原菌病原不明者，按經(jīng)驗療法給藥發(fā)揮每個品種最突出的藥理特點,菌,藥,最基本原則,“理想”抗菌藥物,抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全,腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 + + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 + + 不耐 肝膽 出血傾向曲松 + + + 耐 肝膽 半衰期長， 腎 入CSF多他定 + + 耐 腎 免疫缺陷者感染,第三代頭孢特點,亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipene G+ + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + +對去氫肽酶穩(wěn)定性 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn) 中樞毒性 + + +,碳青霉烯類,氟喹諾酮類品種比較,GG 血濃度 不良 相互 給藥 反應 作用氟哌酸 諾氟 + + + 1.6 有 口氟啶酸 依諾 + + + 3.7 稍多 較多 口甲氟哌酸 培氟 + + + 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 + + 5.6 較少 少 口注環(huán)丙氟哌 環(huán)丙 + + 2.6 有 口注,藥 動 學 參 數(shù)藥 動 學 參 數(shù),萬古霉素的特點,對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)腎功能不全者應作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴重感染療效確切細菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌,免疫缺陷者感染的常見病原,疾病 免疫缺陷 病原再障，急性白血病 中性粒細胞減低 G-：腸桿菌科、綠膿自身免疫病、腫瘤 G+：葡化療、膠原病 真菌器官移植、淋巴瘤 細胞免疫缺陷 李斯德菌腫瘤化療 胞內(nèi)病原（軍團菌、弓 形體、結(jié)核桿菌與其他 分枝桿菌、麻風桿菌等） 真菌、病毒（水痘皰疹 病毒、巨細胞病毒等）,現(xiàn)行經(jīng)驗療法,病情 用藥中性粒細胞 60y， 青過敏 萬古+氨曲南 血肌酐異常高 哌拉+頭孢他定 第8顱神經(jīng)損害中性粒細胞 500 106 苯唑（鄰氯、頭孢）+丁胺卡那 頭孢他定 亞胺培南病情穩(wěn) 彌漫性肺浸潤 SMZTMP 多發(fā)性實變 大環(huán)內(nèi)酯 導管感染 萬古 嚴重腹瀉、腹部明顯癥狀 甲硝唑 廣譜抗生素正規(guī)使用無效 加兩性B，脂質(zhì)體,主要抗G+菌藥物比較,萬古霉素 去甲萬古 替考拉寧 夫西地酸抗菌G+菌作用 強 相似 相似，對 對MRSA更強 凝固酶（-） 對其他稍差 葡稍差耐藥 少 少 已出現(xiàn) 單用，易產(chǎn)生T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳腎 相似、紅 低、局部疼痛 低微 人綜合癥TDM 必要時 必要時 不需 不需給藥途徑 .IM. .PO.外用,第二部分抗菌藥物臨床應用的管理,一.抗菌藥物實行分級管理(一)分級原則1.非限制使用:經(jīng)臨床長期應用證明安全有效對細菌耐藥性影響較小,價格相對較低的抗菌藥物;限制使用2.限制使用:與非限制使用抗菌藥相比,這類藥物在療效安全性對細菌耐藥性影響藥品價格等某方面存在局限性,不宜作為非限制藥物使用;3.特殊使用:不良反應明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物；藥品價格昂貴。,強調(diào)有效的行政管理,(二)分級管理辦法(分三級)抗菌藥物分級管理 非限制使用、限制使用、 特殊使用 微生物檢測 二級、三級醫(yī)院不同要求 發(fā)揮藥事委員會職能 制定實施細則,如何貫徹,成立專家小組，制定實施細則抗菌藥物分級管理宣傳，落實健全微生物檢測常規(guī)，積累資料臨床藥學為臨床服務納入綜合質(zhì)量考核體系,分級管理辦法-行政監(jiān)管,醫(yī)師可根據(jù)診斷和患者病情開具非限制使用抗菌藥物處方患者需要應用限制使用抗菌藥物治療時，需經(jīng)主治醫(yī)師以上專業(yè)技術(shù)職務醫(yī)師同意并簽名負責方可使用患者病情需要應用特殊使用抗菌藥物治療時，經(jīng)抗感染或有關專家會診(主任）簽名負責方可使用緊急情況下下級醫(yī)師可以越級使用高于權(quán)限的抗菌藥物，但僅限于1天用量,分級管理,非限制使用類(一線)：長期應用證明安全、有效、價格較低青霉素類: 青霉素、氨芐西林、苯唑西林、氯唑 . 阿莫.芐 星青霉素；頭孢菌素: 頭孢氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定.頭孢呋 辛.頭孢克洛.頭孢孟多脂;氨基糖甙類:慶大霉素.新霉素(現(xiàn)局部用);大環(huán)內(nèi)脂類:紅霉素.琥乙紅霉素.乙酰螺旋、麥迪;喹諾酮類: 諾氟沙星.氧氟沙星.環(huán)炳沙星;磺胺類: SMZ-TMP.SD.甲氧芐啶;抗真菌類: 制霉菌素.咪康唑.克霉唑;其他類: 甲硝唑.磷霉素.林可.黃連素; 共32種,限制使用類(二線抗菌藥物60種)監(jiān)于抗菌特點、安全性、耐藥性的影響、價格略高,青霉素類: 美洛西林、阿洛西林.氯氟西林.阿莫/雙氯青霉素. 阿莫/舒 巴坦.氨芐西林/氯唑西林.阿莫/克拉維酸;頭孢菌素: 頭孢噻肟.頭孢哌酮.頭孢曲松.頭孢他啶.頭孢唑肟.頭孢克肟. 頭孢丙烯.頭孢美唑.拉氧頭孢.氟氧頭孢.頭孢咪諾.頭孢匹胺. 頭孢替安.頭