1、膽汁淤積與黃疸南方醫(yī)院感染內科 侯金林 曾國兵黃疸(jaundicen)、膽汁淤積(亦有稱為“郁積”者，淤膽，cholestasis)是臨床上常用的兩個術語，由于兩者之間的密切的聯系，常常讓人容易出現概念上的混淆。本文結合近年來新的進展，將膽汁淤積及其與黃疸的關系作一介紹。一、膽汁淤積與黃疸的定義：區(qū)別與聯系“黃疸”一詞，歷史悠久，是指血清膽紅素增高而使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色的現象。黃疸是臨床多種疾病的一種癥狀和體征，多見于肝膽脾及血液系統(tǒng)某些疾病，其他系統(tǒng)疾病也可出現。 如同黃疸，“膽汁淤積”也是一內容廣泛的術語，是指由于各種原因造成的膽汁生成障礙以及膽汁流動停滯或受抑，臨床上以黃疸、瘙癢、

2、血清堿性磷酸酶升高為特征。隨著膽汁成分的生成、分泌和排泄的病理生理，尤其是其分子機制和肝細胞超微結構的不斷深入研究，膽汁淤積的內涵也不斷更新。黃疸是以臨床表現命名的一組綜合癥；膽汁淤積則是以發(fā)病機制和病理命名的一組綜合癥。黃疸主要注重膽紅素生成與代謝障礙，膽汁淤積中包含了膽紅素代謝障礙，還注重于膽汁中其它成分如膽汁酸鹽等分泌和排泄障礙，其發(fā)生機制更為復雜。但膽汁淤積不能說明黃疸形成的所有機制，只是其中最重要的一類機制。因而，最近將黃疸的分類中“梗阻性黃疸”演變?yōu)椤澳懼俜e性黃疸”，盡管這種分類與“肝細胞性黃疸”疾病類別有較大部分的重疊。饒是如此，膽汁淤積仍可獨立劃分為一組綜合癥。少數膽汁淤積癥

3、或疾病早期可不出現黃疸表現。可見，二者為相互交叉卻不能完全包含對方的兩個概念。二、膽汁的生成與膽汁淤積 膽汁的生成 膽汁是復雜的水性分泌物，包含電解質、膽汁酸鹽、結合膽紅素、蛋白質、脂質、氨基酸、類固醇、維生素、重金屬以及藥物和毒素等。近年來，有關膽汁生成的細胞及分子機制的深入研究，使人們對膽汁成分的生成與排泄有了更清楚的認識。膽汁的成分由肝細胞生成，在膽管中進行調節(jié)。已有的研究證明，肝細胞是一種高度極化的細胞，有特異性的轉運蛋白分布于其基底膜(血竇側)和毛細膽管膜(頂端)上，負責將膽汁酸鹽和其他有機離子和中性化合物從血液中吸收和向毛細膽管腔分泌；膽汁中的水和小分子溶質則以滲透擴散機制通過毛細

4、膽管膜、部分小的陽離子可通過肝細胞之間的緊密連接進入毛細膽管腔，與前述成分混合形成膽汁；膽汁形成后可被膽管上皮細胞腔面膜上的吸收性和分泌性轉運系統(tǒng)進一步條件化和修飾。整個過程相當復雜，需要依靠細胞及細胞器間彼此相對固定的位置，由一系列分子泵和動力成分組成緊密的功能系統(tǒng)來完成。肝臟膽流主要決定因素有膽汁酸鹽依賴性膽流、膽汁酸非依賴性膽流以及膽管上皮提供的高度可變的和激素反應性成分，受到多種激素、膽汁酸鹽、細胞因子及細胞內信號傳導途徑等的調節(jié)。 膽汁淤積的疾病與發(fā)生機制 膽汁淤積的形成，可由于肝細胞膽汁生成功能缺陷所致(肝細胞性膽汁淤積)，也可因膽小管或膽管水平的膽汁分泌及流動障礙導致(膽管性膽汁

5、淤積)。按發(fā)生部位分為肝內膽汁淤積及肝外膽汁淤積；也可根據疾病的發(fā)生分為遺傳性膽汁淤積及獲得性膽汁淤積；或根據病情發(fā)展分為急性或慢性膽汁淤積。 肝外膽汁淤積主要是由于膽道的機械性梗阻引起。通常發(fā)生于肝外膽管，但也包括肝門處膽管細胞癌所致肝內較大膽管梗阻。最常見的原因是總膽管結石，其他原因包括胰頭和壺腹部腫瘤，良性膽管狹窄及膽管細胞癌。 肝內膽汁淤積包括那些膽管無明顯梗阻者，主要有藥物性膽汁淤積，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，敗血癥等；較少見的有進行性家族性肝內膽汁淤積，良性復發(fā)性肝內膽汁淤積，霍奇金病，淀粉樣變性等。在臨床工作中，可結合實際情況劃分，以更好地理解發(fā)病原因及發(fā)生機制。 1遺傳性膽汁

6、淤積性疾病 進行性家庭性肝內膽汁淤積(PFIC)是嬰幼兒的一種嚴重的膽汁淤積性肝病，為常染色體隱性遺傳疾病。此類疾病主要是因為各種基因變異而造成肝細胞及膽管上皮細胞膜上各功能蛋白的生成、修飾、調控缺陷，導致肝細胞性膽汁淤積。目前已發(fā)現4種類型的PFIC，其中1型PFIC為染色體18q21-22基因變異；2型PFIC基因缺陷定位在2q24染色體；3型PFIC則是由于編碼毛細膽管磷脂輸出泵的mdr3基因變異所致；4型PFIC是由由于遺傳性膽酸合成障礙所致。良性復發(fā)性肝內膽汁淤積(BRIC)為反復發(fā)作的膽汁淤積，也定位于染色體18q21-22基因變異。Dubin-Johnson綜合征是由于編碼結合膽

7、紅素輸出泵的MRP2基因變異所致。肝內膽管發(fā)育不良綜合征(A1agille綜合征)是由于JAGl基因變異導致肝內膽管缺失而引起慢性肝內膽汁淤積。 近來的研究認為，遺傳性轉運蛋白缺陷可能在成人膽汁淤積性肝病的發(fā)生中起一定作用。大多被闡明的基因變異在早年時即引起嚴重的膽汁淤積性疾病，而其他尚待發(fā)現的基因缺陷或是雜合子在正常情況下并不表現出癥狀，但這些患者對膽汁淤積性損傷的因素(如藥物、激素等)易感，導致后天獲得性膽汁淤積。 2自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎(AIH)時肝細胞持續(xù)壞死，肝內膽管和毛細膽管的損傷、扭曲和擠壓可造成膽汁排泄障礙，繼而出現膽汁淤積，與慢性病毒性肝炎發(fā)生機制相似。原發(fā)性硬化性

8、膽管炎病理表現為膽管樹的彌漫性炎癥與纖維化，原發(fā)性膽汁性肝硬化病理表現為進行性、非化膿性及破壞性小膽管炎，兩者均導致慢性膽汁淤積。 3病毒性肝炎 膽汁淤積是病毒性肝炎常見的組織學特征，在HAV、HBV、HCV、HEV、CMV感染均時可出現。臨床主要表現為黃疸、皮膚瘙癢；血清結合膽紅素、ALP、GGT、膽固醇升高等。急性淤膽性肝炎發(fā)病率為28，黃疸常持續(xù)3周以上，多于6個月內消退，臨床易誤診為肝外阻塞。發(fā)生于慢性肝炎或肝硬化基礎上者，則可診斷為慢性膽汁淤積，預后較差。病毒性肝炎時膽汁淤積的發(fā)病機制尚不明了，除了病毒因素導致肝細胞結構和功能破壞，可能與特發(fā)性免疫調節(jié)、細胞因子釋放亦有關系。纖維化淤

9、膽型肝炎(FCH)是在乙型或丙型肝炎患者進行器官移植后，發(fā)生的一類獨特的肝炎，組織學表現以淤膽、纖維化、肝細胞重度破壞為特征，臨床上肝功能迅速惡化，病死率極高。其發(fā)生的機制可能與病毒直接致細胞病變以及病毒蛋白表達致細胞調亡有關。 4藥物性膽汁淤積 損害肝臟的藥物種類繁多，藥物性肝炎約占黃疸患者210。通常于服藥后1周至3個月出現膽汁淤積，同時伴有血清轉氨酶升高。藥物性膽汁淤積的發(fā)生機制較為復雜，可能存在兩種可能：(1)藥物及其代謝產物直接損傷肝細胞或膽管上皮細胞，致使其膜流動性降低、Na+/k+-ATP酶活性抑制，或破壞肝細胞骨架致使毛細膽管結構不能維持；(2)藥物與肝臟蛋白形成新的抗原，引發(fā)

10、免疫倡導的過敏反應，導致肝、膽管細胞的免疫損傷。除了藥物的作用外，膽汁淤積的發(fā)生還可能與潛在存在的遺傳缺陷有關。 5妊娠性膽汁淤積 發(fā)生于妊娠中3個月和末3個月，分娩后自然消失。臨床以瘙癢為主要癥狀，伴或不伴黃疸。妊娠性膽汁淤積的發(fā)病機制尚未完全明了，研究提示雌激素可能發(fā)揮重要作用，遺傳性異常導致雌激素獨特的肝臟反應或代謝異常。黃體酮代謝也介入其病理過程。在雌激素水平較高時，肝臟磷酸化能力下降，導致膽酸在肝內的積聚，血清膽酸水平常可超過正常值的30倍。 6膽道機械性梗阻 主要有膽石癥、胰頭癌、壺腹癌、膽管癌、肝管癌、慢性胰腺炎、寄生蟲等引起肝管或膽管阻塞，其發(fā)病機制與梗阻性黃疸相同。 7肝移植

11、術后排斥反應 同種異體肝移植物的排斥傳統(tǒng)上分成3型：超急性、急性及慢性排斥反應。在急性排斥反應中，淋巴細胞攻擊的主要靶點是膽管上皮細胞和肝竇內皮細胞，導致血清中毛細膽管酶(ALP、GGT)和膽紅素升高；慢性排斥反應的特點是膽管的缺血損傷，導致膽管數量減少，甚至發(fā)生“膽管消失綜合征”。臨床表現為典型的膽汁淤積，幾乎沒有炎癥壞死的證據，ERCP造影膽道可呈現“枯樹枝”狀。 8感染 嚴重感染可出現膽汁淤積，常伴有其他器官功能損害。感染所致膽汁淤積多因內毒素引起膽汁流動性下降、膽鹽的攝取或分泌減少、Na+/k+-ATP酶活性抑制，還可導致毛細膽管膜有機陰離子轉運蛋白表達下調。膽汁淤積主要表現為膽紅素的

12、排泄障礙以致出現深度黃疸。 9其他 接受全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的患者常出現肝膽異常，最常見的表現形式包括脂肪變性、膽汁淤積和膽泥結石形成。在成人一般先發(fā)生脂肪變性繼而出現膽汁淤積，在新生兒則先發(fā)生膽汁淤積。TPN發(fā)生膽汁淤積的機制尚不清楚，可能與肝臟自身異常、碳水化合物過量熱卡導致脂肪變性、TPN直接毒性、TPN成分缺乏以及缺少經腸道攝入等有關。已知TPN的使用可以直接降低膽汁流量；TPN中錳、鎂及暴露光線后產生的脂質過氧化物可能損傷肝細胞而造成膽汁淤積。 淋巴瘤時由于腫瘤浸潤或壓迫膽管，卟啉癥時卟啉色素肝細胞和小膽管的管腔內聚集，形成結晶阻塞膽道并操作肝細胞，均可引起膽汁淤積。 三、膽汁淤積

13、癥的臨床特征 膽汁淤積的臨床表現主要由于兩個方面引起：一是膽汁內的物質，包括膽汁酸鹽、膽紅素等在肝臟、血液及其他組織內積聚；二是由于膽汁酸不能正常排放入腸道導致脂肪、維生素等物質的吸收障礙。此外，慢性膽汁淤積者尚可出現高脂血癥及骨營養(yǎng)缺乏性疾病。 1主要臨床表現 包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等。 黃疸 為最主要的臨床表現，通常為首發(fā)癥狀和表現。但少數膽汁淤積癥也可不發(fā)生黃疸。膽紅素是通過肝細胞基底側膜上的非鈉離子信賴性有機酸轉運蛋白而攝取，與胞漿蛋白結合后在滑面內質網形成結合膽紅素，然后通過囊泡轉運至毛細膽管膜，經ATP依賴的有機陰離子轉運系統(tǒng)進行排泄。膽汁淤積性疾病發(fā)生黃疸，

14、主要由于結合膽紅素的轉運和排泄障礙而發(fā)生。 瘙癢 是膽汁淤積主要但不一定出現的癥狀。主要表現為間斷或持續(xù)性的搔抓渴望，嚴重時導致失眠、精神抑郁甚至自殺，影響生存質量。既往曾推測瘙癢由于膽酸的升高引起，然而瘙癢的程度與血清及皮膚中的膽酸水平并無相關性；而且在疾病進一步進展致終末期時，膽酸水平繼續(xù)升高，但瘙癢癥狀卻可能消失。這說明引起瘙癢的物質來自肝細胞產生，但并不一定是膽酸。最近的研究認為瘙癢可能與阿片類物質的增加，導致中樞性瘙癢感有關。 皮膚黃色瘤性沉積 主要發(fā)生于慢性膽汁淤積者，多見于眼周或頸、胸部皮肝皺褶處，為黃色，扁平或略隆起。膽汁淤積程度減輕后可自行消失。 肝功能指標異常 血清堿性磷酸

15、酶(ALP)升高是膽汁淤積最具特征的指標，通常首先出現，研究提示，膽酸可刺激肝細胞合成和排泄ALP；血清Y-谷氨酰轉肽酶(GGT)也是較特異性指標，上升較緩，但持續(xù)時間長；膽汁淤積時血清總膽酸可升高至100200umoLL，腎臟的排泄可降低其升高的幅度；此外，慢性膽汁淤積者尚有血脂，重金屬(銅等)水平升高。 2繼發(fā)表現 多發(fā)生于慢性膽汁淤積癥患者。 脂肪吸收障礙 由于小腸內膽酸缺乏及微粒體形成受損，導致食物中脂肪消化障礙，晚期慢性膽汁淤積性肝病者常發(fā)生脂肪瀉?；颊唧w重下降、脂溶性維生素及鈣離子吸收受損。骨病 慢性膽汁淤積者常發(fā)生骨營養(yǎng)不良，最常見的骨病是骨質疏松，表現為骨密度降低，椎骨變細或壓

16、縮性骨折?？赡芘c維生素D缺乏、鈣吸障礙、運動減少或蛋白合成障礙有關。維生素缺乏 維生素E、維生素K等吸收障礙導致神經系統(tǒng)病變及凝血酶原時間延長等。 四、膽汁淤積癥的診斷與處理膽汁淤積本身的確立并不困難，臨床上較難確定的是引起膽汁淤積的確切病因。各疾病的區(qū)分依靠家族史、臨床表現及實驗室化驗。影像學檢查及侵入性診斷方法也發(fā)展迅速。B超、CT是診斷彌漫性及局部性肝膽疾病常用手段；磁共振較CT更為準確，磁共振胰膽管造影技術(MRCP)可清楚顯示肝內膽道結構；經皮肝穿刺(PCT)、逆行胰膽管造影(ERCP)可用于膽道疾病的診斷及治療。膽汁淤積性疾病的處理的首要前提是正確的診斷。治療上主要在于治療引起膽汁

17、淤積的原發(fā)病，改善膽汁淤積和臨床癥狀。1積極治療原發(fā)病存在肝外梗阻因素者，首先應通過介入或手術解除梗阻。對于病毒性(HBV、HCV)肝炎所致膽汁淤積者，應在對癥處理的同時，盡可能給予徹底的抗病毒治療，否則容易復發(fā)。藥物性膽汁淤積者，應立即中止肝臟損害藥物，并予以護肝治療。酒精性或脂肪性肝病所致，應禁酒、合理飲食配合運動減肥，予以降脂護肝治療。自身免疫性肝病，在確診后予以強的松或與秋水仙堿聯合治療。妊娠期膽汁淤積者，應密切觀察肝功，妊娠晚期可手術提前中止妊娠。 2促進膽汁分泌與排泄 熊去氧膽酸(UDCA)是目前用于治療淤膽的主要藥物，該藥治療機制并不完全清楚。臨床實踐表明可增加膽汁的分泌和保護肝

18、細胞膜，對于部分肝內膽管結石、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎有較好的療效。苯巴比妥可提高肝細胞內結合反應和增加膽汁分泌谷胱甘肽而加快膽汁流動。S-腺苷-L-蛋氨酸可提高細胞膜ATP酶活性。激素的使用對大多數膽汁淤癥患者的療效是肯定的，但在臨床使用時須防止由于病毒激活產生的嚴重后果，例如在乙型肝炎病毒感染者須在有效抗病毒治療情況下方可試驗性投與激素，并密切觀察。 3對癥治療 發(fā)生瘙癢時可使用消膽胺、腺苷甲硫氨酸治療。此外，研究認為使用阿片受體拮抗劑可阻斷瘙癢。靜注納洛酮和口服納美芬均有較好療效，但后者可出現停藥依賴癥狀。視情況對慢性膽汁淤積患者補充維生素A、D等。 4膽管介入與外科治療 可通過經皮肝穿刺(PCT)、逆行胰膽管