1、磷酸肌酸的心肌保護(hù)作用西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，710061常建華綜述 景桂霞審閱【摘要】磷酸肌酸是體內(nèi)一種重要的高能磷酸化合物，在體內(nèi)能維持 ATP濃度 恒定，也可作為能量轉(zhuǎn)移和儲(chǔ)存的載體。近年研究表明：外源性磷酸肌酸具有心 肌保護(hù)作用，與其保護(hù)細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、促進(jìn)微循環(huán)、穩(wěn)定細(xì)胞 內(nèi)腺苷酸含量等作用有關(guān)，保護(hù)作用優(yōu)于ATP0基于以上研究，目前磷酸肌酸廣 泛用于心力衰竭、心肌梗死、體外循環(huán)、心肌炎、多器官功能不全綜合征(MODS) 等疾病和治療過(guò)程中的心肌保護(hù)。隨著研究的深入，磷酸肌酸的心肌保護(hù)機(jī)制將得到更加深入的揭示?！娟P(guān)鍵詞】磷酸肌酸;心臟保護(hù)藥；能量代謝The

2、 Protective Effects of Phosphocreatine on MyocardiumDepartment of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital,Medical School of Xi an Jiaotong University, Xi an 710061, ChinaChang Jianhua, Jing Guixia【Abstract! Phosphocreatine(PCr) is an important high-energy phosphate compounds in animal body. It

3、 can maintain intracellular ATP concentration, is the carrier of en ergy tran sfer and storage in the body .In rece nt years, studies have show n that exoge nous PCr can protect the structure of myocardial and mitoch on drial membra ne, promote microcirculation and maintain the stability of the ener

4、gy substrate number. As a myocardial protective age nt, PCr is better tha n ATP. Based on these studies, PCr is curre ntly widely used as a cardioprotective age nt in heart failure, myocardial infarction, cardiopulmonary bypass, myocarditis, multiple organ dysfunction syndrome (MODS) and so on. With

5、 the development of study on PCr, the mechanisms of its myocardial protective effects will be revealed eve n more.【Key words Phosphocreati ne;Cardioprotective age nt; En ergy metabolism磷酸肌酸在體內(nèi)具有重要作用，既能維持ATP濃度的恒定，又是能量轉(zhuǎn)運(yùn)和 儲(chǔ)存的載體；近年來(lái)，對(duì)于外源性磷酸肌酸心肌保護(hù)作用的研究較多， 本文就磷 酸肌酸的體內(nèi)作用、心肌保護(hù)作用機(jī)制和臨床應(yīng)用作一綜述，并對(duì)其研究前景做 了初步的展望。

6、1. 磷酸肌酸的主要生理功能磷酸肌酸(phosphocreatine,PC)發(fā)現(xiàn)于1927年，比ATP的發(fā)現(xiàn)早了 3年， 然而，對(duì)其生理功能的認(rèn)識(shí)花了約 50年的時(shí)間。目前研究證實(shí)，PCr在體內(nèi)的 主要生理功能為：1.1高耗能細(xì)胞內(nèi)ATP濃度恒定的 緩沖劑”高耗能細(xì)胞是指心肌、骨骼肌、大腦、視網(wǎng)膜和精子等器官和細(xì)胞，ATP是生物氧化過(guò)程中能量釋放、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)存和利用的中心，ATP濃度的恒定是這些 細(xì)胞維持正常生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)；PCr維持ATP濃度的恒定是通過(guò)下面的可逆 反應(yīng)完成的：肌酸激酶ATP + Cr： PCr + ADP在能量需求較少時(shí)，ATP在肌酸激酶的催化下，將一個(gè)高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移給肌

7、 酸（Cr）,生成PCr和ADP，把多余的能量?jī)?chǔ)存在PCr當(dāng)中；當(dāng)細(xì)胞能量消耗增 加或ATP的生成不足時(shí)，如劇烈運(yùn)動(dòng)或缺血缺氧時(shí)， PCr與ADP通過(guò)上述反應(yīng) 的逆反應(yīng)，重新生成ATP供細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)。1.2能量從產(chǎn)生部位到消耗部位的載體哺乳動(dòng)物體內(nèi)的能量主要產(chǎn)生于細(xì)胞線(xiàn)粒體的基質(zhì)，而能量的消耗部位則在肌纖維和離子泵，線(xiàn)粒體肌酸激酶通過(guò)與腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（ANT）的偶聯(lián)作用，將線(xiàn)粒體間質(zhì)產(chǎn)生的ATP轉(zhuǎn)化生成PCr，在胞漿肌酸激酶的催化下，PCr將來(lái)自ATP 的高能磷酸基團(tuán)最終轉(zhuǎn)移到耗能部位，使那里的ATP酶降解產(chǎn)物一一ADP得以重新磷酸化，而反應(yīng)生成的 Cr又可以通過(guò)彌散返回線(xiàn)粒體。PCr在AT

8、P高能磷 酸基團(tuán)的轉(zhuǎn)移過(guò)程，起著載體的作用 ，如圖2-1所示。2. 磷酸肌酸發(fā)揮心肌保護(hù)的主要機(jī)制2.1保護(hù)心肌細(xì)胞膜，增加心肌膜電位穩(wěn)定性PCr獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖2-2）與其膜保護(hù)作用緊密相關(guān)：PCr分子一端為 帶負(fù)電的磷酸基團(tuán)，能與細(xì)胞膜磷脂中帶正電的NR3+基團(tuán)緊密結(jié)合，另一端為帶負(fù)電的羧基基團(tuán)，可與相鄰磷脂分子帶正電荷的NR3+基團(tuán)產(chǎn)生同樣的緊密結(jié)合，從而導(dǎo)致膜磷脂分子表面電荷的減少，膜上磷脂分子更加穩(wěn)定，減輕了自由基導(dǎo)致的膜磷脂過(guò)氧化和肌纖膜的損傷，從而發(fā)揮膜保護(hù)作用，在心梗發(fā)生時(shí)尤 為重要。同時(shí)，PCr通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性，減少溶血性磷酸甘油（LPG） 的生成，由于LPG已被證

9、實(shí)是導(dǎo)致心律不齊的磷脂代謝中間物，因此PCr具有對(duì)抗心律失常的藥理基礎(chǔ) 。晏平等的研究表明：外源性磷酸肌酸可減輕窒息型 大鼠CPR后心肌損傷，在大劑量給藥時(shí)作用更加明顯；主要表現(xiàn)在給藥后血清 CK-MB和cTnl含量的顯著降低，由于這兩種蛋白具有心肌特異性， 在心肌細(xì)胞 受損時(shí)才會(huì)釋放到血中，所以，該實(shí)驗(yàn)也可證實(shí)磷酸肌酸對(duì)心肌細(xì)胞膜的保護(hù)作用辺。ONaCH3IIO = P NH C N CH2 COOH 4戰(zhàn)0I IIONa NH圖2-2磷酸肌酸鈉鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.2研究證實(shí)，PCr對(duì)線(xiàn)粒體膜亦有保護(hù)作用劉瑛琪等研究認(rèn)為：10mmol/l的PCr可以減少H2O2引起的心肌細(xì)胞線(xiàn)粒 體膜電位降低和

10、細(xì)胞凋亡，而線(xiàn)粒體呼吸鏈 NADH復(fù)合物的抑制劑魚(yú)藤酮和磷 酸肌酸激酶的特異性抑制劑碘乙酰胺可以使其保護(hù)作用消失，證明PCr的保護(hù)作 用與抑制線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開(kāi)放、維持線(xiàn)粒體膜電位、維持心肌細(xì) 胞線(xiàn)粒體能量的正常生成和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，并呈現(xiàn)一定的劑量相關(guān)性。以往研究發(fā)現(xiàn)，3232靜脈注射 P標(biāo)記的PCr后，運(yùn)用 P核磁共振光譜在心肌內(nèi)生成的 ATP中可檢 測(cè)到標(biāo)記過(guò)的32P5，因此認(rèn)為PCr補(bǔ)充了心肌的能量?jī)?chǔ)備，直接參與 ATP的生 成。但Jacobus等發(fā)現(xiàn)PCr的攝取率低于ATP的轉(zhuǎn)換率，而且治療劑量的 PCr 遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于心肌ATP的代謝所需。因此，作者推斷外源性 PCr可能并不單純

11、依賴(lài) 于補(bǔ)充心肌能量?jī)?chǔ)備，參與ATP的生成；PCr可能通過(guò)直接作用于線(xiàn)粒體，維持 線(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)的完整，抑制 MPTP的開(kāi)放，使線(xiàn)粒體膜電位得以維持較高水平， 維持呼吸鏈正常氧化磷酸化功能，從而保證 ATP的正常生成；同時(shí)通過(guò)減少細(xì) 胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF ）等有害因子的生成，減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。2.3促進(jìn)微循環(huán)增加冠脈血流PCr能改善血管上皮細(xì)胞的生理狀態(tài)；由于 ADP促使血小板凝聚，PCr與 ADP反應(yīng)之后，血液中ADP的數(shù)量減少，從而使血小板從凝聚狀態(tài)變成松散狀 態(tài)；PCr還可以增加紅細(xì)胞的可塑性和流動(dòng)性，提高紅細(xì)胞的滲透能力。2.4穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)腺苷酸含量，給細(xì)胞內(nèi)能量代謝創(chuàng)造條

12、件PCr能抑制細(xì)胞膜上5-核苷酸酶的活性，減少胞內(nèi)核苷酸的降解。PCr能透 過(guò)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，胞內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)比 ATP和ADP都大，為胞膜破損所導(dǎo)致的不正 常能量代謝重新運(yùn)作創(chuàng)造了條件。2.5具有ATP無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)組織分析顯示，外源性PCr進(jìn)入體內(nèi)后主要分布于心肌和骨骼肌， 并能迅速 透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)7-8，從而發(fā)揮其保護(hù)作用，亦可作為一種高能化合物直 接供能，部分的代償心肌能量不足，減少了 ATP的消耗，增加了心肌能量?jī)?chǔ)備， 從而間接提高了心肌對(duì)缺血/再灌注損傷的耐受性。在心肌缺血時(shí)，PCr更易進(jìn)入 細(xì)胞內(nèi)9,10。與PCr相比，外源性ATP不易進(jìn)入細(xì)胞11，原因是第一，分子體積 大；第二

13、，帶有負(fù)電荷，與胞膜所帶電荷發(fā)生排斥；第三，易被胞膜上存在的 ATP酶和5-核苷酸酶降解為ADP、AMP甚至腺苷。所以，外源性 ATP不能有 效發(fā)揮心肌保護(hù)作用。所以，PCr在缺血再灌注損傷中，可以通過(guò)改善缺血心肌的能量狀態(tài)，維持 細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)微循環(huán)來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞，同時(shí)，也能通過(guò)保持線(xiàn)粒體膜的 穩(wěn)定性，保持能量底物含量，減輕線(xiàn)粒體內(nèi)鈣超載等途徑發(fā)揮線(xiàn)粒體保護(hù)作用。3. 磷酸肌酸的臨床應(yīng)用近年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)磷酸肌酸用于心臟保護(hù)作了大量研究，結(jié)果表明：PCr能緩解心力衰竭12，減少梗死心肌的凋亡13，在小兒心臟手術(shù)中加入心臟停搏液中 發(fā)揮保護(hù)心肌的作用14，對(duì)心肌炎15、多器官功能不全綜合征(

14、MODS)中的 心功能不全16也能起到治療作用；杜曉紅等的研究也表明，對(duì)老年慢性心力衰 竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸8周后，患者心功能明顯改善，血漿腦鈉肽水平降低，進(jìn)一步說(shuō)明了磷酸肌酸的抗心衰作用17。說(shuō)明所以，目前磷酸肌酸在臨床上廣泛用于心肌保護(hù)。本次研究采用的磷酸肌酸，主要成份為磷酸肌酸二鈉鹽四水化合物，易溶于常用各類(lèi)注射液體，如0.9%生理鹽水和5% 葡萄糖注射液，在25E和37C下性質(zhì)穩(wěn)定，且不受光線(xiàn)影響18，不易與其它藥 物發(fā)生不良反應(yīng)，故目前在臨床上獲得了廣泛使用，研究磷酸肌酸對(duì)糖尿病心肌 缺血再灌注損傷的防護(hù)作用對(duì)臨床使用具有一定的指導(dǎo)意義。4. 展望磁共振波譜分析

15、(magnetic resonance spectroscopy MRS)是目前能夠進(jìn)行 活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)的唯一方法。 一般的影像學(xué)檢查提供的是正常和 病理組織的形態(tài)信息，而 MRS則可提供組織的代謝信息。在很多疾病的發(fā)生和 發(fā)展過(guò)程中，代謝改變往往早于形態(tài)學(xué)改變，因此MRS所能提供的代謝信息無(wú)疑有助于疾病的早期診斷。1H MRS和31P MRS均可用于心臟代謝狀態(tài)的研究， 這兩種檢測(cè)方法可以測(cè)定心肌內(nèi)磷酸肌酸、肌酸、ATP、乳酸鹽及ph值19，反應(yīng)心臟能量狀態(tài)的敏感指標(biāo) PCr/ATP，也可通過(guò)MRS獲得20。由于該檢查具有 無(wú)創(chuàng)性和能獲得代謝信息的特點(diǎn)，將來(lái)可能在臨床上會(huì)獲得廣

16、泛應(yīng)用?？梢灶A(yù)見(jiàn)， 這種新的研究方法的不斷成熟和廣泛應(yīng)用，將為磷酸肌酸人體心肌保護(hù)機(jī)制的研 究，帶來(lái)重大突破。目前普遍認(rèn)為腺苷(Ade nos ine)在缺血預(yù)處理中起著非常重要的作用，腺 苷能增強(qiáng)心肌對(duì)缺血的耐受性，減輕再灌注損傷，在心臟上主要存在A1受體，在缺血預(yù)適應(yīng)中激活的腺苷A1受體導(dǎo)致的腺苷合成增多被認(rèn)為是早期心肌保護(hù) 的主要途徑。Liu21等首先報(bào)道了腺苷能啟動(dòng)預(yù)處理作用，而用腺苷受體拮抗劑 可消除其作用；后續(xù)大量研究也證實(shí)了腺苷是缺血預(yù)處理保護(hù)作用產(chǎn)生的重要媒 介，而同時(shí)磷酸肌酸具有穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)腺苷酸含量的作用，那么磷酸肌酸會(huì)不會(huì)通過(guò)提高胞內(nèi)腺苷含量產(chǎn)生與預(yù)處理相似的保護(hù)作用？該作

17、用與磷酸肌酸的心肌保護(hù)作用是否相關(guān)？上述兩個(gè)問(wèn)題有待進(jìn)一步研究體育運(yùn)動(dòng)專(zhuān)家已經(jīng)證實(shí)：補(bǔ)充肌酸可以增加骨骼肌磷酸肌酸儲(chǔ)備，有助于改善運(yùn)動(dòng)時(shí)ATP和PCr的再合成，從而提高運(yùn)動(dòng)能力22,23 ； Jones AM的研究也證 實(shí)飲食補(bǔ)充肌酸能提高骨骼肌PCr/ATP的值，說(shuō)明補(bǔ)充外源性肌酸可改善骨骼肌能量狀態(tài)24。而肌酸為磷酸肌酸體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，磷酸肌酸將高能磷酸鍵轉(zhuǎn) 移給ADP生成ATP后生成肌酸，補(bǔ)充外源性磷酸肌酸后體內(nèi)肌酸含量也將升高， 肌酸含量升高能否對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，尚未見(jiàn)到相關(guān)研究報(bào)道。所以，在補(bǔ)充 肌酸提高骨骼肌收縮功能的研究基礎(chǔ)上，磷酸肌酸的代謝產(chǎn)物是否對(duì)心肌也有類(lèi) 似作用？這一假

18、說(shuō)有待證實(shí)。參考文獻(xiàn)1 侯立向.一種心肌保護(hù)劑：磷酸肌酸J.生物化學(xué)與生物物理進(jìn) 展,2003,30(2):324.2 晏平,陳壽權(quán)，李章平等.磷酸肌酸對(duì)窒息型大鼠心肺復(fù)蘇后心肌保護(hù)作用 的研究J.浙江醫(yī)學(xué),2008,30(3):223-226.3 Neubauer S.Cardiac magnetic resonance spectroscopy: potential clinical applicationsJ. Herz, 2000, 25:452-460.4 劉瑛琪，任藝虹,李天德，等.磷酸肌酸保護(hù)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能機(jī)制初探J.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2004, 25(1):15-17.5

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