1、會計學1細胞生物學十四章細胞分化最后一節(jié)細胞生物學十四章細胞分化最后一節(jié) 掌握細胞分化過程中基因表達調(diào)控的特點掌握細胞分化過程中基因表達調(diào)控的特點。第1頁/共13頁本本節(jié)內(nèi)節(jié)內(nèi)容：容：（一）（一）組織細胞特異性轉錄因子和活性染色質組織細胞特異性轉錄因子和活性染色質結結 構區(qū)決定了細胞特異性蛋白的表達構區(qū)決定了細胞特異性蛋白的表達（二）（二）轉錄因子的順序表達啟動特定譜系細胞轉錄因子的順序表達啟動特定譜系細胞的的 分化分化（三）（三）染色質成分的共價修飾制約基因的轉錄染色質成分的共價修飾制約基因的轉錄第2頁/共13頁在個體發(fā)育或細胞分化期間被激活的基因通常有復雜的在個體發(fā)育或細胞分化期間被激活的

2、基因通常有復雜的調(diào)控區(qū)域調(diào)控區(qū)域（control region），它包括啟動子區(qū)域和其他能調(diào)節(jié)基因表達的），它包括啟動子區(qū)域和其他能調(diào)節(jié)基因表達的DNA位點，其中含位點，其中含有轉錄因子和轉錄因子調(diào)節(jié)蛋白的結合位點，在調(diào)控區(qū)域上轉錄因子和轉有轉錄因子和轉錄因子調(diào)節(jié)蛋白的結合位點，在調(diào)控區(qū)域上轉錄因子和轉錄因子蛋白的相互作用決定了基因是否被激活。錄因子蛋白的相互作用決定了基因是否被激活。與基因表達的調(diào)控區(qū)相互作用的轉錄因子分兩大類：與基因表達的調(diào)控區(qū)相互作用的轉錄因子分兩大類： 通用轉錄因子：通用轉錄因子：為大量基因轉錄所需要并在許多細胞類型中都存在為大量基因轉錄所需要并在許多細胞類型中都存在的

3、因子。的因子。 組織細胞特異性轉錄因子：組織細胞特異性轉錄因子：為特定基因或一系列組織特異性基因所為特定基因或一系列組織特異性基因所需要，并在一個或很少的幾種細胞類型中存在的因子。需要，并在一個或很少的幾種細胞類型中存在的因子。通常情況下，細胞特異性的基因表達是由于僅存在于那種類型細胞中的通常情況下，細胞特異性的基因表達是由于僅存在于那種類型細胞中的組組織細胞特異性轉錄因子與基因的調(diào)控區(qū)相互作用織細胞特異性轉錄因子與基因的調(diào)控區(qū)相互作用的結果。的結果。第3頁/共13頁 活性染色質結構的特異調(diào)控區(qū)活性染色質結構的特異調(diào)控區(qū)以血紅蛋白的表達為例介紹個體發(fā)育過程中血以血紅蛋白的表達為例介紹個體發(fā)育過

4、程中血紅蛋白的表達特點。紅蛋白的表達特點。血紅蛋白血紅蛋白是能夠運輸氧氣的蛋白質，是紅細胞是能夠運輸氧氣的蛋白質，是紅細胞分化的主要特征。分化的主要特征。脊椎動物的血紅蛋白由兩條脊椎動物的血紅蛋白由兩條-珠蛋白鏈和兩條珠蛋白鏈和兩條-珠蛋白鏈組成，其在個體發(fā)育不同時期表達珠蛋白鏈組成，其在個體發(fā)育不同時期表達不一樣。不一樣。第4頁/共13頁這些基因的蛋白質產(chǎn)物都與由-珠蛋白基因編碼的-珠蛋白結合，從而在發(fā)育的三個時期分別形成有不同生理特征的血紅蛋白。第5頁/共13頁血紅蛋白選擇性表達機制：血紅蛋白選擇性表達機制：在個體發(fā)育過程中依次有不在個體發(fā)育過程中依次有不同的同的-珠蛋白基因的打開和關閉，

5、這與珠蛋白基因的打開和關閉，這與-珠蛋白基因簇上珠蛋白基因簇上游的基因座控制區(qū)（游的基因座控制區(qū)（locus control region,LCR）有關。）有關。LCR距離距離 基因的基因的 5 末端約末端約10000堿基對以上，且可使堿基對以上，且可使任何與它相連的任何與它相連的-家族基因成高水平表達。家族基因成高水平表達。LCR在發(fā)育的不同階段依次與每個基因的啟動子相互作用，從而控制在發(fā)育的不同階段依次與每個基因的啟動子相互作用，從而控制它們的時間順序性表達。它們的時間順序性表達。第6頁/共13頁細胞分化與發(fā)育過程中轉錄因子作用方式：一個表達的轉錄因子能同時細胞分化與發(fā)育過程中轉錄因子作用

6、方式：一個表達的轉錄因子能同時調(diào)控幾個基因的表達，表現(xiàn)為同時發(fā)生的某些基因的激活和某些基因的調(diào)控幾個基因的表達，表現(xiàn)為同時發(fā)生的某些基因的激活和某些基因的關閉。關閉。 細胞分化主導基因的概念：細胞分化主導基因的概念： 細胞分化中基因活化的一種方式：細胞分化中基因活化的一種方式：作為轉錄因子的基因產(chǎn)物本身起正作為轉錄因子的基因產(chǎn)物本身起正 反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。由此維持一系列細胞分化基因的活動只需要激活由此維持一系列細胞分化基因的活動只需要激活 基因表達的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因?；虮磉_的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因。 該基因一旦打開，

7、它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導細胞沿該基因一旦打開，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導細胞沿著著 某一分化途徑進行，從而導致特定譜系細胞的發(fā)育。具有這種正反饋某一分化途徑進行，從而導致特定譜系細胞的發(fā)育。具有這種正反饋作作 用的用的起始基因起始基因通常稱為通常稱為細胞分化主導基因細胞分化主導基因 (master control gene)。第7頁/共13頁例如，在哺乳動物的成肌細胞向肌細胞分化過程中，例如，在哺乳動物的成肌細胞向肌細胞分化過程中，myoD基因基因起重要作用起重要作用外部信號通過激活外部信號通過激活myoD和和myf-5基因而啟動肌細胞分化，這兩個基因而啟動肌細胞分化

8、，這兩個基因中的哪一個優(yōu)先表達取決于物種的不同，且它們的基因活動基因中的哪一個優(yōu)先表達取決于物種的不同，且它們的基因活動形成交互抑制并維持自身狀態(tài)，其編碼蛋白進一步激活形成交互抑制并維持自身狀態(tài)，其編碼蛋白進一步激活MRF4和和myogenin基因，最終導致肌細胞特異性基因表達。基因，最終導致肌細胞特異性基因表達。第8頁/共13頁染色質成分的共價修飾包括：染色質成分的共價修飾包括：（1）DNA的甲基化的甲基化（2）組蛋白的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素）組蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化化、糖基化和羰基化DNA和組蛋白的修飾都會引起和組蛋白的修飾都會引起染色質結構和基染色質結

9、構和基因轉錄活性因轉錄活性的變化。染色質成分的共價修飾在的變化。染色質成分的共價修飾在基因轉錄調(diào)控上的作用是可遺傳的?；蜣D錄調(diào)控上的作用是可遺傳的。第9頁/共13頁DNA甲基化在轉錄水平上調(diào)控細胞分化的基因表甲基化在轉錄水平上調(diào)控細胞分化的基因表達達DNA甲基化（甲基化（DNA methylation）概念）概念在甲基轉移酶催化下，在甲基轉移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉變成分子中的胞嘧啶可轉變成5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶，這稱為，這稱為DNA甲基化。甲基化。分布：常見于富含分布：常見于富含CG二核苷酸的二核苷酸的CpG島，主要集中于異染色質區(qū)，島，主要集中于異染色質區(qū)，其余則散在基因組中

10、。其余則散在基因組中。含量：哺乳動物基因組中約含量：哺乳動物基因組中約70%- 80%的的CpG位點是甲基化的。位點是甲基化的。作用：作用：DNA的甲基化位點阻礙轉錄因子結合，甲基化程度越高的甲基化位點阻礙轉錄因子結合，甲基化程度越高DNA的轉錄活性越低。的轉錄活性越低。DNA甲基化對基因活性影響之一是啟動子區(qū)域的甲基化。甲基化對基因活性影響之一是啟動子區(qū)域的甲基化。第10頁/共13頁DNA甲基化參與轉錄調(diào)控的直接證據(jù)來自對基因甲基化參與轉錄調(diào)控的直接證據(jù)來自對基因的活化與胞嘧啶甲基化程度的直接觀察。的活化與胞嘧啶甲基化程度的直接觀察。 例如：第11頁/共13頁 DNA甲基化導致基因失活（或沉默）的可能機制甲基化導致基因失活（或沉默）的可能機制1、甲基化直接干擾轉錄因子與啟動子中特定的結合位點的結合、甲基化直接干擾轉錄因子與啟動子中特定的結合位點的結合。2、甲基化所致的基因沉默可能是由特異的轉錄抑制因子直接與、甲基化