1、顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的個(gè)體化治療山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 朱廣廷272111摘要 目的 探討顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的個(gè)性化治療效果。方法 對收治的43例顱 內(nèi)生殖細(xì)胞瘤進(jìn)行臨床分析，針對不同的亞型進(jìn)行個(gè)性化治療。結(jié)果43例中 腫瘤位于松果體區(qū)者21例，鞍區(qū)9例，鞍區(qū)+松果體區(qū)8例，基底節(jié)區(qū)5例。31 例經(jīng)手術(shù)或立休定向活檢證實(shí)為牛殖細(xì)胞瘤，13例行腫瘤標(biāo)記物檢查或試驗(yàn)性 放化療證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤。結(jié)論 采用手術(shù)、放療和化療的綜合治療措施，并且 需根據(jù)患者的不同病情行個(gè)性化治療是提高顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤治愈率及生存率的 有效手段。關(guān)鍵詞生殖細(xì)胞瘤放療化療abstract : objective to disc

2、uss clinical effects of treating intracranial germinomas o methods to analysis the 43 cases of intracranial germinoma，treating accoding to different subtype individually; results of the 43 cases一21 in the pineal region, 9 in the suprasellar region , 8 in the pineal and suprasellar regions, and 3 in

3、the basal ganglion. 3leases were confirmed germinoma by operation or stereotactic biopsy. 13 cases were confirmed by tumor labeling or exploratory radiotherapy and chemotherapy .conclusion use synthestical methods of operation combined with chemotherapy and radiotherapy , and using defferent measure

4、 according to the different illness state is an effective method to improve curative effect and reduce mortaloty.key words intracranial germinoma chemotherapy radiotherapyzhuguangting the first peopled hospital of jining , shandong provence、27211l yanchangxiang ，sanbo brain science hospital 100093.原

5、發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞瘤（cnsgcts ）是較罕見的惡性腫瘤，約占所 冇顱內(nèi)腫瘤的1 %-2%o作者收集我院和北京三博腦科醫(yī)院自1996年1月至2008 年9刀共收治顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤43例，占同期收治顱內(nèi)腫瘤的1?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告 如下：1臨床資料1.1 一般資料本組男性32例,女性11例;年齡640歲，中位年齡15歲,病程731個(gè) 刀，中位病程10個(gè)刀。病變位于鞍區(qū)單發(fā)腫瘤10例，松果體區(qū)單發(fā)腫瘤21例, 基底節(jié)區(qū)單發(fā)腫瘤7例，鞍區(qū)合并松果體區(qū)腫瘤6例。臨床表現(xiàn)：頭痛20例， 肢體不同程度偏癱10例,尿崩10例，視力減退6例，性早熟4例，parinaud綜 合癥5例。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：全部病例均行

6、血清腫瘤標(biāo)記檢查，英屮10加行腦脊液腫 瘤標(biāo)記物檢查。見下表。血清及腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢查結(jié)果:i腫瘤類型:aff3-hcgplapcea1例數(shù)i1|純生殖細(xì)胞瘤i二一或 w15miu/ml29；內(nèi)胚竇瘤 s r+ + +-1 i|絨毛膜上皮細(xì)胞癌1+ + +r1 1lj胚胎癌+o :畸胎瘤（成熟/未成 熟）+或一+或一r +9:s3混合性生殖細(xì)胞瘤+或+或一+rt3:v*afp （甲胎®fm）; p-hcg （ b絨名祇促mm）; plap（胎麻鬲斎直酶）；cea （癌 胚抗原）。若hcg極度增高則不用經(jīng)過病理就可肯定為絨癌或含冇絨癌成分的混合性gcts, afp極度升高表明病變?yōu)閮?nèi)

7、胚竇瘤或含有內(nèi)胚竇瘤成分的混合性gcts； cea升高提示可能存 在惡性gctso1.3影像學(xué)檢查：43例均先行顱腦ct檢查，結(jié)果顯示:病變位于鞍區(qū)的表現(xiàn)為 圓形、類園形混雜或較高密度影，邊緣較清晰；壇強(qiáng)掃描顯示病灶呈均勻強(qiáng)化； 35例呈現(xiàn)不同程度的腦積水。病變位丁松杲體區(qū)的腫瘤形態(tài)及密度與位丁鞍區(qū) 的類似，其屮冇不同程度鈣化3例（除外生理性松果體鈣化），11例伴有不同程 度的腦積水，15例呈不均勻強(qiáng)化。位于基底節(jié)7例，表現(xiàn)為片狀不規(guī)則高密度 者5例、高低密度混雜者2例，7例均有不均勻強(qiáng)化。mri檢查：腫瘤最大徑 46mm,最小8mm。29例呈圓形或類圓形，6例不規(guī)則形冇切跡，8例形態(tài)不規(guī) 則

8、。腫瘤呈純實(shí)質(zhì)性34例，9例實(shí)質(zhì)性腫瘤內(nèi)有小囊變壞死灶。純實(shí)性腫瘤t1wi 呈等灰質(zhì)信號(hào)，除3例呈略高于灰質(zhì)信號(hào)外，其余均呈等灰質(zhì)信號(hào)。35例冇不 同程度的腦積水。34例均勻強(qiáng)化，9例有囊變壞死的及3例鈣化的病例呈不均勻 強(qiáng)化。2治療及隨訪43例患者中21例行手術(shù)切除腫瘤、4例行立體定向活檢，其中病理報(bào)告成熟 畸胎瘤3例，術(shù)后未行防化療治療，病理為純生殖細(xì)胞瘤10例、非純生殖細(xì)胞 瘤12例，以上22例術(shù)后據(jù)不同的病理結(jié)果先行化療治療：主要藥物為平陽霉素、 順鉗和替尼泊苜，其后采用低劑量放療（劑量為3035gy）綜合治療。7例行 v-p分流手術(shù)并結(jié)合腫瘤標(biāo)記物檢查行防化療綜合治療。6例據(jù)腫瘤的影

9、像及標(biāo) 記物檢查行診斷性放療確診；5例單純行腫瘤標(biāo)記物檢查后行防化療綜合治療。 全部43例患者出院時(shí)均行mri檢查，17例腫瘤病灶消失，其余的腫瘤病灶均 不同程度的縮小。本組39例（4例失訪）隨訪6個(gè)月6年，7例于術(shù)后13年 腫瘤復(fù)發(fā)而經(jīng)再次手術(shù)及防化療治療腫瘤消失4例,3例未行進(jìn)一步治療而死亡。 存活的40例定期復(fù)查ct或mri,均未見腫瘤復(fù)發(fā)或再生長。討論中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤（central nervous system germ cell tumors, cnsgcts）是顱內(nèi)較少見的腫瘤，在西方占顱內(nèi)兒童腫瘤的3-8%,在日本達(dá)12.5%。 發(fā)病年齡段為10-24歲，平均發(fā)病年齡為

10、13歲，此腫瘤男性多見，男女比例為 2/1.8,就腫瘤的各個(gè)亞型而言，內(nèi)胚竇瘤女性多見，絨癌沒有性別差異，其它 類生殖細(xì)胞腫瘤男性多見；就發(fā)生部位而言，松杲體及基底節(jié)區(qū)的生殖細(xì)胞腫瘤 男性多見，鞍上區(qū)女性多見，男女比例為1/2.5,形成這一差異的原因可能與神 經(jīng)管閉合的時(shí)間有關(guān)。在胚胎的發(fā)育過程中，一般前神經(jīng)孔的閉合女性晚于男性, 迷走的牛殖細(xì)胞就有可能卷折到屮線的深部鞍上區(qū)。腫瘤好發(fā)于屮線部位，屮樞 神經(jīng)系統(tǒng)最常見于松果體區(qū)和蝶鞍上區(qū)，大約51%在松果體區(qū)、30%位于蝶鞍區(qū)、 3%在基底節(jié)區(qū)、16%位于其它部位，同時(shí)侵及松果體和鞍區(qū)者占12%o按who 的病理分類(2000年)，gcts是一

11、組來源于胚生殖細(xì)胞的腫瘤，分為：生殖細(xì)胞 瘤(germinomas)、胚胎癌(embryonalcarcinoma)> 畸胎瘤(teratoma)包括成熟性和 未成熟性及畸胎瘤惡性變、內(nèi)胚竇瘤(yolksactumor)又名卵黃囊瘤、絨毛膜上皮 癌(choriocarcinoma)簡稱絨癌、混合性生殖細(xì)胞腫瘤(minxed germ cellturmors)即 腫瘤中有牛殖細(xì)胞瘤和混有其他成分如畸胎瘤或絨癌等11o k胚胎起源：發(fā)生在 顱內(nèi)的原始牛殖細(xì)胞瘤與發(fā)牛在性腺的精原細(xì)胞瘤或無性腺細(xì)胞瘤相同，顱內(nèi)原 始生殖細(xì)胞起源傾向于胚芽移行異常學(xué)說。原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育出現(xiàn)后，從 卵黃囊經(jīng)原

12、始系膜向生殖泌樂遷移，沿途殘留細(xì)胞巢即成為生殖細(xì)胞腫瘤來源。 殘留的原始生殖細(xì)胞是一種原始的能分化細(xì)胞，可向多方向分化。如向上皮分化 則構(gòu)成胚胎性癌；向卵黃囊分化則構(gòu)成卵黃囊瘤或內(nèi)胚竇瘤；向絨毛膜細(xì)胞的方 向分化則構(gòu)成絨毛膜上皮癌(絨癌)；向3個(gè)胚層分化則構(gòu)成畸胎瘤；而原始的未 分化生殖細(xì)胞增殖則構(gòu)成生殖細(xì)胞瘤。而sano認(rèn)為生殖細(xì)胞瘤不是來源單一的 原始生殖細(xì)胞，而是來源原始生殖細(xì)胞發(fā)育的不同階段，若出處于較早發(fā)育階段 的細(xì)胞構(gòu)成，則惡性度較高；若由處于較晚發(fā)育階段的細(xì)胞構(gòu)成，則惡性度低。 因此，以上兩種觀點(diǎn)不同，前者認(rèn)為生殖細(xì)胞腫瘤是向多個(gè)方向分化的結(jié)呆；而 后者則認(rèn)為是來源于同一方向分化

13、過程中的不同發(fā)育階段。松果體區(qū)和鞍上區(qū)的 原始牛殖細(xì)胞來源于發(fā)育早期神經(jīng)管嘴側(cè)的多功能分化細(xì)胞在屮線的胚胎殘余， 丘腦或基底節(jié)區(qū)則是因?yàn)樵诎l(fā)育過程中曲于第三腦室的發(fā)育造成中線結(jié)構(gòu)移位， 生殖細(xì)胞偏移所致，因此，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤多發(fā)生于上述幾個(gè)部位。這些好發(fā)部 位恰好是調(diào)節(jié)促性腺激素的間腦中心或其附近，至青春發(fā)冇期易受體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分 泌變化的影響，特別是類固醇性激素、促性腺激素及促性腺激素釋放激素，對顱 內(nèi)牛殖細(xì)胞的惡變過程具有誘導(dǎo)或轉(zhuǎn)化作用，這也是該腫瘤多發(fā)于靑少年的理論 基礎(chǔ)。臨床表現(xiàn)視腫瘤的生長部位、體積犬小及有無顱內(nèi)播散而異，松果體區(qū) 生殖細(xì)胞瘤主要表現(xiàn)為梗阻性腦積水所致顱內(nèi)壓增高癥狀、四疊

14、體綜合征(parinaud綜合征)，畸胎瘤在此部位除上述體征外，部分男性患兒可冇性早熟。 腫瘤位于鞍區(qū)的首發(fā)癥狀多為多飲多尿，繼之視力視野障礙和垂體內(nèi)分泌功能低 下(矮小和性征不發(fā)育等)，這是鞍上生殖細(xì)胞瘤的“三聯(lián)征”?；坠?jié)生殖細(xì)胞 瘤多發(fā)生在尾狀核頭部并累及丘腦，表現(xiàn)為對側(cè)肢體輕偏癱，但又與單純錐體束 征所致的肢體力弱有所不同，即力弱肢體常伴有動(dòng)作笨拙和不口主運(yùn)動(dòng)等。影像 學(xué)檢查：松呆體區(qū)：mri多為類圓形長t1、等或稍長t2信號(hào)，邊緣光滑，可見小囊 變，出血少見。ct呈均勻等密度或稍高密度，松果體鈣化常被腫瘤包埋，增強(qiáng)掃描 多呈均勻顯著增強(qiáng)。鞍區(qū)：ct平掃高密度，鈣化少見；mri表現(xiàn)為垂

15、體柄增粗(增 粗的判斷標(biāo)準(zhǔn)為粗于同層的基底動(dòng)脈)，垂體后葉短t1高信號(hào)消失。基底節(jié)區(qū)： ct常表現(xiàn)為稍高密度或等高密度，部分腫瘤內(nèi)部可有點(diǎn)狀鈣化,mri表現(xiàn)為t1常呈 不均勻的等低灰質(zhì)信號(hào),t2為不均勻的等高信號(hào)。腫瘤標(biāo)記物特征：胎盤堿性 磷酸酶(plap)是細(xì)胞表面的一種糖蛋口，有兩個(gè)亞基構(gòu)成，分子量約68kd,在 妊娠晚期由胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌或由原始牛殖細(xì)胞所分泌。從免疫組化的 角度來說，對于生殖細(xì)胞瘤pmp的陽性率口j達(dá)75%100%,對于非生殖細(xì)胞瘤陽 性率可達(dá)33%86%。甲胎蛋白(afp)是一種蛋白,分子量約70kd,由卵黃囊、 肝臟、胃腸道腫瘤等分泌。在生殖細(xì)胞屮，afp升

16、高見于內(nèi)胚竇瘤、胚胎癌、未 成熟畸胎瘤。免疫組化afp陽性的細(xì)胞在內(nèi)胚竇瘤中占74%100%,在未成熟畸胎 瘤屮占29%42%。人絨毛膜促性腺激素(hcg)是一-種糖蛋白激素，分子量為45kd, 它由a和b兩個(gè)亞基構(gòu)成，由正常胎盤的合體滋養(yǎng)巨細(xì)胞（stgc）所分泌。在生 殖細(xì)胞腫瘤中，hcg陽性見于所有的絨癌以及含有stgc的牛殖細(xì)胞腫瘤。癌胚抗 原（cea）表達(dá)于許多類型的惡性腫瘤及正常機(jī)體組織。在生殖細(xì)胞腫瘤屮，cea 陽性見于畸胎瘤、絨癌以及一些含有內(nèi)胚層的腫瘤。c-kit/s-kit原癌基因 c-kit編碼干細(xì)胞因了的跨膜酪氨酸激酶受體，屈于血小板生長因了受體超家 族。生理學(xué)上，c-k

17、it蛋白表達(dá)于正常人體組織屮，例如，皮膚、乳腺、骨髓、 腦組織以及睪丸。c-kit對生殖細(xì)胞的發(fā)生起著重要的作用。在睪丸的發(fā)育過程 屮，原始生殖細(xì)胞的移行、存活，精原細(xì)胞的粘附、增殖及存活，可溶性補(bǔ)體結(jié) 合和c-kit的相互作用起著重要作用。hideo通過研究分析認(rèn)為：腦脊液中s-kit 的濃度對于生殖細(xì)胞腫瘤來說是很價(jià)值的臨床標(biāo)志物，尤其是在腫瘤復(fù)發(fā)及蛛網(wǎng) 膜下腔播散情況下。從上可見腫瘤標(biāo)記物在生殖細(xì)胞腫瘤的診斷及判斷復(fù)發(fā)具 冇重耍的參考價(jià)值，但不能定性診斷，因?yàn)槊恳环N標(biāo)記物可在不同的腫瘤屮冇所 表達(dá)。本組18例行腫瘤標(biāo)記為生殖細(xì)胞瘤，行綜合治療腫瘤消失而驗(yàn)證。治療 gcts的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)手術(shù)

18、、放療和化療的綜合治療措施。成熟性畸胎瘤手 術(shù)全切除可以治愈，一般不需加放療和化療；本組3例手術(shù)全切腫瘤，病理報(bào)告 成熟畸胎瘤，術(shù)后未行放化療，隨訪6年無復(fù)發(fā)。對生殖細(xì)胞瘤的手術(shù)切除宜“適 可而止”，因腫瘤行活檢、大部切除和全切除效杲并無區(qū)別，且因腫瘤多位于腦 中線深部，與重要功能區(qū)及大血管毗鄰，手術(shù)的并發(fā)癥相對較高，且手術(shù)有增加 腫瘤細(xì)胞在蛛網(wǎng)膜下腔播散的機(jī)會(huì)，單純手術(shù)治愈率低，主要靠術(shù)后的放療及化 療，故術(shù)中冰凍切片報(bào)告是“生殖細(xì)胞瘤”，只要縮小腫瘤體積解除占位效應(yīng)、 打通腦脊液循環(huán)即可終止手術(shù)，多切除腫瘤對術(shù)后效果無任何幫助，且術(shù)后并發(fā) 癥多等。目前大家較一致的觀點(diǎn)：除了成熟生殖細(xì)胞瘤外

19、其它的生殖細(xì)胞類 的腫瘤不建議強(qiáng)求手術(shù)切除的程度，手術(shù)的目的主要在于：獲取大塊病理，明 確診斷，針對性治療。打通腦脊液的循環(huán)通路或解除視神經(jīng)、視交叉的壓迫而 挽救視力，緩解腦積水癥狀；緩解腫瘤對周圍組織的壓迫；從診斷角度來考 慮立體定向是很好的獲得病理的方法，然而立體定性取材少也存在謀診的問題. 對丁合并梗阻性腦積水的患者，行神經(jīng)內(nèi)鏡三腦室造痿或行腦室-腹腔分流后 再行放化療也是一較好的治療方法，但也存在腫瘤通過腦脊液種植轉(zhuǎn)移的情況。放射治療：生殖細(xì)胞腫瘤對放射治療相當(dāng)敏感，很多報(bào)道經(jīng)過放射治療達(dá)到 治愈的效果。放射治療的劑量、范圍及方式。放射劑量來說，總劑量不到45gy 對腫瘤的控制力在50

20、-60%,相比較總劑量在m50gy在80-90%?，F(xiàn)在的報(bào)道在放療 的總劑量方而傾向于45gy。對丁純生殖細(xì)胞瘤來說，開始的總劑量多為24-36gy, 每次1.5-1.6gy,以后每次追加l8gy使總劑量達(dá)45-50gy。對于非純生殖細(xì)胞瘤 來說，放射劑量在54-60gy,每次1. 8gy,之后的追加劑量根據(jù)腫瘤對放射的敏感 性而定，往往需結(jié)合化療、手術(shù)切除等綜合治療。對于生殖細(xì)胞腫瘤放療方 法包括：局部照射、病灶周圍擴(kuò)大照射、全腦照射、全脊髓照射。本組除3例成 熟畸胎瘤外，余40均據(jù)不同的治療階段行低劑量放療治療。其屮局部照射23例， 病灶周圍擴(kuò)大5例，全腦照射9例，全脊髓照射3例.化學(xué)治療

21、：由于松果體區(qū)和垂 體前葉無血腦屏障，腫瘤的浸潤性生長以及放療后血腦屏障部分破壞，因此，使 化療藥物能達(dá)到腫瘤部位。而腦脊液中的化療藥物對散在脫落的、冇種植播 散轉(zhuǎn)移可能的腫瘤細(xì)胞同時(shí)起到殺滅作用，防止腫瘤進(jìn)一步播散轉(zhuǎn)移。在此基礎(chǔ) 上的放療只需對腫瘤病灶局部進(jìn)行屮低劑量照射（2535gy）即可，因此無大劑 量放療引起的各種不良后果。化療對以順鉗為基礎(chǔ)，其它的化療藥物包括：卡鉗、 博萊霉素、足葉已貳、環(huán)磷酰胺等。適應(yīng)癥1.有神經(jīng)系統(tǒng)播散的；2.行腦室-腹 腔分流的；3對丁年齡較小者減少放療反應(yīng)；4減少放射劑量及照射范圍；5. 對放療失敗的補(bǔ)救；6.存在非純生殖細(xì)胞瘤(不包括成熟畸胎瘤)?；熌Ｊ?/p>

22、多 為輔助放射治療以及新輔助化療。自allen(1994)提出化療結(jié)合減量放療的主張以來，獲得多數(shù)醫(yī)生的認(rèn)同， 現(xiàn)已成為生殖細(xì)胞瘤規(guī)范化治療的一種趨勢，低劑量的放療的主耍目的是減少大 劑量放療所引起的兒童遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如生長發(fā)育遲緩和學(xué)習(xí)困難等，英屮多數(shù)獲 得臨床治愈。因此我們主張如為純生殖細(xì)胞瘤己做過大劑量放療沒有必要再加化 療。而對未成熟畸胎瘤的治療采用手術(shù)加足量放療和化療。對于腫瘤標(biāo)記物診斷 的高度惡性gcts (絨癌或內(nèi)胚竇瘤等)我們采用“三明治”療法，即先化療觀察 腫瘤標(biāo)記物降低的情況，接著放療，其后復(fù)杳mri,如仍存在未消失的殘余腫瘤 則行手術(shù)切除，術(shù)后再加用化療。本組2例經(jīng)上述治療

23、取得了良好的效呆，1例仍 生存，另一例經(jīng)治療3年后放棄治療死亡。綜所上述，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤因多見于兒童，病變位置深，對放化療敏感，具 有可治愈性。如病情允許可通過手術(shù)切除、神經(jīng)內(nèi)鏡、立體定向活檢或腦脊液細(xì) 胞學(xué)檢杳獲取病理診斷；無法獲取病理的，通過腫瘤標(biāo)記物檢查及影像特點(diǎn)高度 懷疑生殖細(xì)胞瘤的，可通過診斷性放療或化療確診。采用手術(shù)、放療和化療的綜 合治療措施，同時(shí)需根據(jù)患者的不同病情行個(gè)性化治療。參 考 文 獻(xiàn)1、羅世祺。兒童顱內(nèi)腫瘤m。北京:人民衛(wèi)生岀版社，1992, 250。2、黃文清.神經(jīng)腫瘤病理學(xué)m.第2版.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2001： 631-6363、ce hoci-hans

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