1、異基因造血干細(xì)胞移植后純紅細(xì)胞再生障礙ABO血型不合不影響異基因造血干細(xì)胞移植的成功進(jìn)行。許多研究表明，與 ABO相合的移植相比，兩者在植活時(shí)間，GVHD發(fā)生以及無(wú)病生存等方面差異不顯著 1。盡管如此，在ABO主要血型不合的異基因造血干細(xì)胞移植中，紅系造血延緩甚至發(fā)生純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)時(shí)有發(fā)生。本文就異基因造血干細(xì)胞移植后PRCA的特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)理和防治措施作一綜述。1 發(fā)病情況純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是指因紅系祖細(xì)胞受損衰竭而導(dǎo)致骨髓紅系細(xì)胞顯著減少，且不累及粒細(xì)胞和血小板的一種貧血。移植后 PRCA絕大多數(shù)發(fā)生于 ABO血型主要不合的骨髓移植 (BMT)，文獻(xiàn)僅 1 例見(jiàn)于 ABO相

2、合的 BMT 2。近年來(lái)異基因外周血干細(xì)胞移植 (Allo-PBSCT) 后的 PRCA也有報(bào)道，我院 12 例主要 ABO血型不合的 Allo-PBSCT 后發(fā)生 PRCA 5例。 PRCA患者移植后外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞持續(xù)低下，血紅蛋白進(jìn)行性下降，骨髓紅系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系基本正常。 BMT后 PRCA的發(fā)生率較低，文獻(xiàn)多數(shù)個(gè)例報(bào)道，據(jù)樣本較大的資料統(tǒng)計(jì)，主要 ABO血型不合 BMT后 PRCA發(fā)生率為 20%30% 3 6。 PRCA病程長(zhǎng)短不一，許多可以自然緩解，持續(xù) 40605 d ，平均 202 d 。供受者 ABO主要不合與 PRCA發(fā)生密切相關(guān)，而且好發(fā)于 O型受者，

3、其中 AO發(fā)生率最高， B/ABO相對(duì)較少。為避免輸注干細(xì)胞時(shí)的急性溶血反應(yīng)，移植前去除紅細(xì)胞者容易發(fā)生 PRCA，而用血漿交換降低凝集素滴度的移植則幾乎不發(fā)生 PRCA3。2 發(fā)病機(jī)制2.1 凝集素介導(dǎo)機(jī)制異基因造血干細(xì)胞移植后 PRCA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍的推測(cè)是凝集素介導(dǎo)的免疫機(jī)制異常導(dǎo)致紅細(xì)胞及其前體細(xì)胞的破壞。在 ABO主要不合的 BMT受者體內(nèi)存在抗供者紅細(xì)胞的凝集素，其滴度的高低對(duì)紅系生長(zhǎng)的影響有許多研究。 Braine 等 13指出，移植前凝集素滴度越高，發(fā)生 PRCA的機(jī)會(huì)越大，貧血持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。臨床上移植前未采用血漿交換者凝集素滴度較高，容易并發(fā) PRCA。然而，大部分

4、作者卻認(rèn)為只要移植前高滴度在移植后迅速下降就可避免 PRCA的發(fā)生，而移植后滴度持續(xù)增高的凝集素在 PRCA發(fā)生過(guò)程中更為重要。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)移植后滴度持續(xù)較高時(shí)，紅系造血不出現(xiàn)，而當(dāng)?shù)味冉抵烈欢ㄋ剑?116 或更低時(shí)，紅系生長(zhǎng)才開(kāi)始恢復(fù) 3，5。移植后凝集素的持續(xù)存在，提示受者源的免疫活性細(xì)胞持續(xù)存在并分泌凝集素。 Sniecinski 等 5通過(guò) ABO抗原，同種異型免疫球蛋白和性染色體檢查， Cokerill 等 7檢測(cè) Ph 染色體均證實(shí) PRCA發(fā)生時(shí)受者源免疫細(xì)胞的存在。從 PRCA演變來(lái)看，有些病例在 GVHD發(fā)生或供者淋巴細(xì)胞輸注 (DLI) 后緩解 7，8，說(shuō)明消除受者淋巴細(xì)

5、胞有助于 PRCA緩解，間接反映其致病作用。ABO抗原隨紅系細(xì)胞分化成熟而逐漸表達(dá)。多能干細(xì)胞一般不表達(dá) ABO抗原，之后各階段細(xì)胞抗原表達(dá)比例因檢測(cè)方法不同各家報(bào)道不一，但都具有增加趨勢(shì)。 Sieff 等測(cè)得 A 抗原表達(dá)在 BFU-E 7%，CFU-E 38%； Blackcock 的結(jié)果為 BFU-E 49.5%， CFU-E 83.5%。凝集素如何與 ABO抗原作用從而破壞紅系前體細(xì)胞呢 ?Blackcock 推測(cè)定向祖細(xì)胞破壞可能是吞噬細(xì)胞介導(dǎo)調(diào)理作用引起的。 Sahovic 等 9從 PRCA患者取移植后 125 d 的外周血進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，結(jié)果 BFU-E，CFU-E， CFU

6、-GM等生長(zhǎng)良好，培養(yǎng)第 1 天加 10%20%患者血漿后各系生長(zhǎng)不受影響，而在第 7 天加入補(bǔ)體，結(jié)果 BFU-E 90%被抑制。因此，他們認(rèn)為 PRCA是由補(bǔ)體介導(dǎo)的紅系前體細(xì)胞破壞而引起的。2.2環(huán)孢菌素 A(CsA)Sniecinski 5的研究表明，比較兩種 GVHD預(yù)防方案， CsA Pred 組比 MTX Pred組 PRCA發(fā)生率高，指出 CsA是 PRCA發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。 CsA可能起一種免疫調(diào)節(jié)作用，抑制供者 T 細(xì)胞而削弱清除受者源淋巴細(xì)胞的效應(yīng)，而且不影響致敏淋巴細(xì)胞再次接觸抗原后的增殖能力 3，5，受者淋巴細(xì)胞得以存活并分泌凝集素。 但是，迄今絕大多數(shù)使用 CsA

7、的 BMT或PBSCT并未發(fā)生 PRCA，因此 CSA的致病作用還有爭(zhēng)議。2.3促紅細(xì)胞生成素(EPO)盡管多數(shù)研究指出移植后出血 EPO水平升高 1012，但是 Beguin 等 13發(fā)現(xiàn) Allo-BMT 后 EPO降低，認(rèn)為 EPO分泌不足導(dǎo)致紅系恢復(fù)延遲甚至 PRCA。另外， Paltiel 11認(rèn)為血清存在抗 EPO抗體，阻斷了 EPO 對(duì)紅系細(xì)胞的刺激作用。2.4病毒感染受者在 BMT后細(xì)胞免疫功能低下，容易發(fā)生病毒感染，比如巨細(xì)胞病毒 (CMV)，微小病毒 B19 等。 Niitsu等 14報(bào)道 PRCA患者 B19抗體 IgM滴度突然升高， B19 DNA陽(yáng)性，考慮 B19 感

8、染選擇性抑制紅系祖細(xì)胞而導(dǎo)致PRCA。2.5自身免疫如同移植后出現(xiàn)的自身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力等疾病一樣， Roychowdhury2設(shè)想 PRCA也可能是移植后過(guò)繼轉(zhuǎn)移的自身免疫現(xiàn)象。3 治療異基因造血干細(xì)胞移植后 PRCA尚無(wú)特效治療。由于隨著受體內(nèi)凝集素滴度的逐漸下降，多數(shù)可自然恢復(fù)。因此，一般認(rèn)為除了定期輸注紅細(xì)胞外，無(wú)需進(jìn)一步治療。鑒于 CsA可能的致病作用，有的作者建議發(fā)生 PRCA時(shí)暫停使用 CsA3。如果 PRCA持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，過(guò)多的紅細(xì)胞輸注導(dǎo)致體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)量，應(yīng)采取積極措施。3.1血漿置換原理在于降低凝集素滴度有助 PRCA緩解。 Or R 等 15報(bào)道 2 例持續(xù) 20

9、 周的 PRCA，經(jīng)血漿置換后抗體滴度降至 18時(shí)，紅系恢復(fù)生長(zhǎng)。 Benjamin 等 1的 1 例 PRCA患者抗 A 凝集素滴度高達(dá) 116 000 ，他們采用供者型血漿先后進(jìn)行 18 次血漿置換， PRCA最終緩解。我們也以類(lèi)似方法成功治療了 2 例 Allo-PBSCT 后的 PRCA患者。因此，血漿置換對(duì)凝集素水平持續(xù)不降的病例是可行有效的。3.2EPOHeyll 等 10應(yīng)用 EPO 4 000 IU/d 治療 PRCA，約 3 周后網(wǎng)織紅細(xì)胞開(kāi)始上升，紅系造血恢復(fù)，呈一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。 Santamaria 等 16用 EPO治療 PRCA也取得良好的效果。 3.3 免疫抑制

10、劑針對(duì)存在的免疫功能紊亂，免疫抑制劑使用比較普遍，常見(jiàn)的有甲基強(qiáng)的松龍 (MP)，抗胸腺球蛋白 (ATG)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白 (ALG)、強(qiáng)的松(Pred) 、靜脈免疫球蛋白 (IVIG) 等 2。3.4聯(lián)合治療上述方法單用的療效并不肯定，有時(shí)往往需要聯(lián)合或序貫應(yīng)用方能奏效。如 Ohashi 等 12先后用 IVIG ，Pred,EPO治療均無(wú)效，最終以 MP和EPO聯(lián)用后 PRCA緩解。3.5供者淋巴細(xì)胞輸注 (DLI)Selleri 8報(bào)道 1 例 PRCA，常規(guī)治療無(wú)效，骨髓造血低下，他們以 G-CSF動(dòng)員供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行 2 次 DLI，使 PRCA緩解。4 預(yù)防PRCA多數(shù)發(fā)生在主要

11、 ABO血型不合的 O型受者，因此對(duì)這類(lèi)高危病例，在移植前采用血漿交換的方法降低受者體內(nèi)的凝集素滴度，或者同時(shí)采用去除紅細(xì)胞的方法，可能有助于預(yù)防移植后PRCA的發(fā)生。通過(guò)以上介紹我們了解到，雖然異基因造血干細(xì)胞移植后 PRCA發(fā)生率不高，診斷不難，多數(shù)可以自然緩解，但某些頑固性的病例還缺乏有效的治療，因此有必要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)理，以便更好地指導(dǎo)臨床防治。參考文獻(xiàn)： 1Benjamin R J,Connors J& nbsp;M,McGurk S,et al.Prolonged erythroid aplasia after major ABO mismatched transplantat

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