1、172文章編號1007-3949(2001 -02-0172-04ISS N 100723949Chin J Arterioscler , Vol 9, No 2文獻綜述一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子的心肌損害作用羅義綜述, 劉伊麗, 陳瑗審校(1. 廣州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科, 廣州510180; 2. 第一軍醫(yī)大學南方醫(yī)院心內(nèi)科, 廣州510515;3. 第一軍醫(yī)大學自由基醫(yī)學研究所, 廣州510515主題詞一氧化氮; 自由基; 過氧亞硝酸, 陰離子; 心肌; 再灌注損傷摘要一氧化氮生成過多對心血管系統(tǒng)有顯著的不良作用, 尤其是一氧化氮與超氧陰離子反應形成的過氧亞123硝酸陰離子是一種強效細胞毒

2、性物質(zhì), 在心肌損害的發(fā)生中起著重要作用。中圖分類號R541. 4文獻標識碼A一氧化氮(nitric oxide ,NO 具有許多良性心血管生理效應, 如舒張血管、調(diào)節(jié)局部血流, 抑制血管平滑肌細胞增殖, 抑制血小板粘附聚集以防止血栓形成, 通過抑制白細胞粘附分子C D11C D18的活性或表達而發(fā)揮抗白細胞作用, 因此,NO 不足與許多心血管病的發(fā)生發(fā)展有關1它自由基 和過渡金屬(transition metals , 如血紅素鐵 快速發(fā)生反應7。根據(jù)反應速率, 一氧化氮的生物化學反應可簡單地歸納為三個, 即激活鳥苷酸環(huán)化酶而傳導信號、與氧合血-紅蛋白反應而被破壞、與O 2反應而轉(zhuǎn)化為ONO

3、O7。一, 如高血壓病、血213氧化氮不帶電荷, 可自由快速地擴散于膜性結構。在病理狀態(tài)下,NO 在體內(nèi)生成的濃度高到足以使它竟-7爭O 2的能力超過超氧化物歧化酶的唯一生物分子。栓形成、動脈粥樣硬化、冠心病心絞痛、心肌梗死和血管成形術后再狹窄等。然而, 近年來大量資料表明,NO 生成過多對心血管系統(tǒng)也有顯著的不良作用, 尤其是NO 與超氧陰-離子(superoxide anion , O 2 反應形成的過氧亞硝酸陰離子NO O 2反應形成ONOO , 其過程是不可逆的, 此反應的速9-(L 率6.7×10m ol s 遠大于超氧化物歧化酶O 2反應的97(L 速率2×10

4、m ol s , 而且無需酶催化, 只要同時有大-量NO 和O 2生成,NO O 2反應形成ONOO 就占主導地-(peroxynitrite , ONOO - 是一種強效細胞毒性物質(zhì), 在心肌損害的發(fā)生中起著重要作用, 現(xiàn)綜述如下。位。最近Sharpe 等14報道了ONOO -生成的另一途徑, 即1一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子的生化特性以往的文獻認為一氧化氮半衰期短、反應活性高。最近的研究表明7, 生理濃度下一氧化氮的半衰期并不短, 在體內(nèi)的反應活性比體外測定的反應活性要低得多。一氧化氮的半衰期是可變的, 與濃度呈反比。一氧化氮在水中的飽和濃度約2mm ol L , 其半衰期小于1s 。機體生

5、理溶液中一氧化氮的濃度比飽和濃度低1千20萬倍, 約5nm ol L (激活鳥苷酸環(huán)化酶所需的最小濃度 4m ol L (在腦缺血中所測得7的最大濃度 ,5nm ol L 一氧化氮的半衰期約70h 。15NO 亞鐵細胞色素C 途徑。NO 與亞鐵細胞色素C 反應生成NO -和高鐵細胞色素C ,NO 再與O 2反應生成ONOO 。ONOO 本身不是自由基, 因為NO 和O 2各自的未配-對電子已結合在一起形成了新的化學鍵。超氧化物歧化酶能迅速結合ONOO -, 其分子中的過渡金屬催化ONOO -異裂為氫氧根(hydroxyl anion ,OH - 和硝酸根離子(nitronium ion ,+1

6、5NO 2 。眾所周知,NO 2+攻擊苯酚類化合物而產(chǎn)生硝基苯酚。在生物體內(nèi),NO 2+攻擊蛋白質(zhì)酪氨酸殘基的苯環(huán)結構, 使酪氨酸硝基化形成3-硝基酪氨酸7。超氧化物歧化-酶既是O 2的清除劑, 可減少ONOO 的產(chǎn)生, 同時卻又是100ku L 超氧化物歧化酶可使一氧化氮的半衰期延長一倍,-提示O 2縮短一氧化氮的半衰期。一氧化氮在血液中迅速ONOO 使酪氨酸硝基化的催化劑。用化學方法修飾超氧化-物歧化酶后, 其清除O 2的活性喪失99%以上, 但與ONO 2-被紅細胞中的氧合血紅蛋白分解破壞, 但血漿本身不消耗一氧化氮7。一氧化氮帶有一個未配對的電子, 是一種自由7基, 但并不因此就具有很

7、高的反應活性。在無氧條件下一氧化氮使有機分子氧化的速率與分子氧相同。大多數(shù)生物分子中的化學鍵是由兩個電子構成的, 因此不易與一氧化氮發(fā)生反應。一氧化氮只與那些帶有未配對電子的分子(即其作者簡介羅義, 男,1963年出生, 湖南湘潭市人, 副主任醫(yī)師, 副O(jiān) -的反應無顯著影響7。近來的生化研究證實7,16,17,ONOO -是一種強效氧化劑, 其氧化能力比過氧化氫大2000倍。ONOO -生成后會在生物體內(nèi)留下2個重要標志, 即芳香氨基酸的硝基化和羥化, 硝基酪氨酸就是重要標志物之一7,16。由于ONOO -在體內(nèi)的反應動力學很復雜, 加上體內(nèi)又有內(nèi)源性抗氧化物存在, 因此很難估計體內(nèi)ONOO

8、 -的濃度。用抗硝基酪氨酸的單克隆抗體檢測到硝基酪氨酸的存在是組織受到ONOO -損傷的特異性證據(jù)7,17。一氧化氮的合成受一氧化氮合酶表達及其活性的調(diào)節(jié)1。一氧化氮合酶分為組成型和誘導型,教授, 醫(yī)學博士, 主要研究方向為冠心病的基礎和臨床。劉伊麗, 女, 主任醫(yī)師, 教授, 博士研究生導師, 中華醫(yī)學會廣東省心血管學會副主任委員, 主要研究方向為冠心病的基礎和臨床。C N 43-1262/R 中國動脈硬化雜志2001年第9卷第2期組成型一氧化氮合酶激活引起細胞瞬時合成少量的NO 而起傳遞細胞信息的作用, 誘導型一氧化氮合酶表達則引起細胞持續(xù)合成大量NO 而發(fā)揮細胞毒作用11。脂多糖和多種細

9、胞因子可誘導心肌組織中的多種細胞(包括心肌細胞 產(chǎn)生誘導型一氧化氮合酶10。研究表明9, 細胞因子引起心-肌中的各種細胞生成大量NO 的同時還產(chǎn)生大量O 2。用173疫組化染色發(fā)現(xiàn)7, 敗血癥和心肌炎患者的心肌細胞有廣泛的硝基化。Liu 等11首次在活體實驗中證實心肌缺血再灌注過程-中有ONOO -形成。他們將大鼠左冠狀動脈主干結扎20min 、再灌注5h , 心臟缺血區(qū)組織O 2和NO 水平分別增高140%和90%, 總一氧化氮合酶活性增高212%, 誘導型一氧電子順磁共振技術揭示一氧化氮合酶能同時催化NO 和化氮合酶活性增高6. 7倍, 用免疫組化染色證實缺血區(qū)心肌O -2的生成, O 2

10、的生成需要一氧化氮合酶的激活并受精氨酸含量的調(diào)節(jié)17。2一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子損害心肌的證據(jù)研究發(fā)現(xiàn)2,8, 在感染性休克或內(nèi)毒素血癥的動物模型中, 由誘導型一氧化氮合酶引起的NO 過度生成導致心肌-腎上腺素能反應減低、心肌收縮力減弱及心臟擴張, 而一氧化氮合酶抑制劑則可糾正內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子-等引起的心肌收縮力減弱和提高多巴酚丁胺、異丙腎上腺素的正性肌力作用。Becker 等18報道, 由誘導型一氧化氮合酶產(chǎn)生的過量NO 可引起休克、細胞凋亡、甚至細胞壞死。臨床觀察發(fā)現(xiàn), 敗血癥患者體內(nèi)NO 生成增加19, 一氧化氮合酶抑制劑可減輕感染性休克患者的循環(huán)功能紊亂, 已發(fā)展到慢性心力衰竭的

11、擴張型心肌病和缺血性心臟病患者血漿硝酸鹽水平明顯高于正常人20, 擴張型心肌病患者心肌中誘導型一氧化氮合酶活性明顯高于正常。NO 對缺血心肌的影響尚有爭論。研究顯示2123,NO供體藥或L -精氨酸可明顯改善心肌缺血再灌注損傷, 促進心肌功能的恢復。然而,Matheis 等以心肺動脈搭橋?qū)е氯毖酢⒃傺鹾闲孕募p傷后, 發(fā)現(xiàn)實驗鼠的冠狀動脈竇血中NO 含量明顯增加, 而用NG-硝基-L -精氨酸甲酯使NO 含量減少則可明顯減輕甚至免除上述原因引起的心肌損害。M orita 等3報道, 缺血再灌注心肌的細胞脂質(zhì)過氧化損傷和心功能失常與大量NO 的產(chǎn)生有關, 在體外循環(huán)預充液中加入一氧化氮合酶抑制劑

12、能起到保護作用。NO 不足會引起心血管功能障礙,NO 過多也會導致心血管損害, 后一種情況常伴有氧自由基和ONOO -形成24。研究認為,ONOO -是細胞因子誘導的心肌收縮功能衰竭的主要介導物25。在細胞因子誘導的犬心肌損害模型中, 心肌中硝基酪氨酸水平與心肌功能障礙程度正相關26。Oyama 等10在活體犬模型用帶有白細胞介素-1的微球注入左冠狀動脈, 發(fā)現(xiàn)注射后7天內(nèi)左室射血分數(shù)顯著減低, 心肌中有硝基酪氨酸形成且濃度與左室射血分數(shù)顯著負相關, 若預先應用選擇性誘導型一氧化氮合酶抑制劑氨基胍(aminogua 2nidine 則可防止心肌功能障礙, 心肌中硝基酪氨酸濃度也減低。另有報道應

13、用特異性抑制劑抑制O -2生成也能防止白細胞介素-1引起的持續(xù)性心肌功能障礙和ONOO -形成9。心臟停跳液中如果含有ONOO -, 則會在心臟停跳處理和再灌注后引起冠狀動脈內(nèi)皮損害和心臟收縮功能障礙27。谷胱甘肽通過解除ONOO -的毒性而減少缺血再灌注心肌中白細胞在冠狀動脈內(nèi)皮上的粘附, 保護內(nèi)皮功能, 減輕白細胞所引起的心肌損害, 促進心肌功能的恢復27,28。免組織中有誘導型一氧化氮合酶表達和硝基酪氨酸生成。Z ingarelli 等12報道, 大鼠左冠狀動脈主干結扎1h 后再灌注1h , 引起嚴重心肌壞死, 壞死心肌中硝基酪氨酸顯著增加。用電子順磁共振分光術也證實, 缺血再灌注心肌中

14、有ONO 2O -存在, 而且硝基酪氨酸形成增加4。抑制NO 繼而抑制ONOO -形成能減輕體外心肌缺氧再氧合損傷5,6。3-M orpholinosydnolimine 能同時生成NO 和O -2, 最近采用直接NO 測定法研究表明13, 該化學物質(zhì)在生理溶液中不釋放NO , 而是釋放ONOO -, 超氧化物歧化酶和該化學物質(zhì)一起加入生理溶液中則釋放NO 。因此, 在近來的研究中該化學物質(zhì)被用作ONOO -供體藥。Ma 等13使離體灌注大鼠心臟缺血30min 、再灌注60min , 在再灌注時應用該化學物質(zhì), 心肌損害加重, 若該化學物質(zhì)與超氧化物歧化酶合用, 則其有害作用被完全阻斷, 而顯

15、示出明顯細胞保護作用。此研究表明,NO 有細胞保護作用, 而NO O -2反應形成的ONO 2O -則具有細胞毒作用。最近的研究認為,ONOO -是一把“雙刃劍”, 對心肌的直接作用是毒性作用, 但低濃度時擴張血管、抑制血小板聚集和白細胞粘附而間接保護缺血再灌注心肌, 濃度較高時則明顯損害心肌29。含巰醇物質(zhì)如谷胱甘肽、白蛋白和半胱氨酸可使ONOO -轉(zhuǎn)變成亞硝巰醇和相關物質(zhì), 后者有抗中性粒細胞作用和心血管保護作用30?？傊? 大量證據(jù)表明,NO 的過量生成是多種心血管病中心肌損害發(fā)生的基礎,ONOO -在這種心肌損害的發(fā)生中起著關鍵作用。3一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子損害心肌的機制一氧化氮損

16、害心肌功能的機制尚未完全闡明, 目前的研究提示主要包括cG MP 機制和ONOO -機制。NO 負性肌力作用的機制可能是通過增強心肌細胞的毒蕈堿能副交感神經(jīng)刺激、抑制-腎上腺素能刺激, 即由cG MP 介導的Ca 2+內(nèi)流抑制效應而實現(xiàn)的3,31。NO 與心肌細胞胞漿中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活位點上的鐵離子結合而使此酶激活, 后者使G TP 水解生成cG MP ,cG MP 作為第二信使激活cG MP 依賴性蛋白激酶, 減少細胞Ca 2+內(nèi)流; 同時激活的蛋白激酶可增加細胞膜Ca 2+-ATP 酶活性, 使Ca 2+外流增加, 而致胞漿Ca 2+濃度降低, 從而降低心肌細胞的收縮功能31, 此

17、即cG MP 機制。近來研究認為,NO 發(fā)揮器質(zhì)性心肌損害作用的真正途徑可能是ONOO -途徑。ONOO -發(fā)揮細胞毒作用可能主要是通過下列機制實現(xiàn)的。3. 1氧化作用ONOO -是一種強氧化劑, 能與多種分子發(fā)生反應, 特別174是氧化鐵硫中心、鋅指結構和蛋白巰基, 引起蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA 的氧化性損害7,16,17。谷胱甘肽氧化導致細胞內(nèi)外最重要的自由基清除機制被削弱, 更有助于ONOO -的生成, 形成惡性循環(huán)。ONOO -還能產(chǎn)生羥自由基來攻擊生物分子7。3. 2硝基化作用ONOO -與蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸反應形成硝基酪氨酸而影響蛋白質(zhì)功能7,16,17。研究認為, 硝基酪氨酸是ON

18、OO -細胞毒性的主要介導分子32。心肌細胞結構蛋白中的酪氨酸殘基硝基化會導致肌絲解體, 因此提出NO 的心肌抑制作用可能是心肌細胞中的收縮蛋白硝基化所致7。Western 印跡分析顯示, 敗血癥和心肌炎患者心肌細胞中硝基化的蛋白好象是肌動蛋白, 用四硝基甲烷可人為地使肌動蛋白硝基化而致蛋白組裝異常7。低濃度ONOO -即可使酪氨酸硝基化, 不可逆地降低心肌收縮和舒張功能33。3. 3影響能量代謝酶蛋白被氧化或硝基化后活性減低, 如線粒體ATP 合成酶、烏頭酸酶活性受抑制導致能量生成減少10。ONOO -可引起心肌細胞線粒體細胞色素C 脫失, 導致線粒體氧化障礙34。研究顯示12,ONOO -

19、是多聚ADP -核糖合成酶(polyADP -ribose synthetase 的強烈激活物, 此酶激活后會啟動消耗能量的無效修復循環(huán), 即把ADP 核糖轉(zhuǎn)移到核蛋白上, 其結果是細胞內(nèi)NAD +和ATP 能量池迅速耗竭, 進而導致細胞功能障礙, 最后細胞死亡, 抑制此酶能減輕ONOO -介導的心肌損傷。3. 4干擾鈣轉(zhuǎn)運ONOO -可干擾細胞鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng), 如使Na +Ca2+交換蛋白的巰基氧化而導致該蛋白功能障礙,Ca 2+內(nèi)流增加, 引起細胞鈣超載, 損害心肌細胞, 并導致心肌細胞機械功能障礙, 甚至停搏于舒張期35,36?？傊? 由誘導型一氧化氮合酶途徑產(chǎn)生的NO 和繼而形成的ONOO

20、 -在多種心血管病心肌損害的發(fā)生中起著中心作用, 其具體機制有待深入研究。應用選擇性誘導型一氧化氮合酶抑制劑如氨基胍或ONOO -清除劑可能會有效防止這種心肌損害, 此類藥物的研制將為心肌保護開辟一條嶄新的道路。參考文獻1李中言, 趙連友. 一氧化氮與心血管疾病J.中華心血管病雜志, 1996, 24:73-762Brady A JB , W arren JB , P oole -W ils on PA , et al. Nitric oxide at 2tenuates cardiac my ocyte contraction J.Am J Physiol , 1993, 265:H176-

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