1、腫瘤免疫療法之PD1/PDL1 通路抑制劑腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關治療方法。初步的臨床試驗結(jié)果表明其治療有效率非常高，Science雜志也將月中瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位。1. 理論背景目前，針對PD1/PDL1 通路抑制劑的研究受到了特別的關注。T 細胞的激活需要兩個信號，第一信號是TCR 接收 APC 的 MHC 呈遞的抗原信息，第二信號是來自細胞表面的一系列受體、配體，有共刺激信號(co-stimulatory)和共抑制信號(co-inhibitory)兩類，分別行使正向、負向調(diào)節(jié)功能，這些第二

2、信號也叫免疫檢 查點(immune checkpoint)。兩條經(jīng)典的共抑制信號通路有B7H1/B7DC-PD1和B7H2-CTLA4 。PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡-1 受體。 PD1 受體表達于T 細胞表面和初級 B 細胞表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1 有兩個配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),屬于B7家族蛋白。PD-L1蛋白廣泛表達 于抗原提呈細(APCs)、活化T、B細胞、巨噬細胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸 腺皮質(zhì)上皮細胞。PD-L1 與 T 細胞

3、上的受體PD1 相互作用，在免疫應答的負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1 蛋白的表達，腫瘤部位的微環(huán)境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1 的表達，表達的PD-L1 有利于腫瘤的發(fā)生和生長，誘導抗腫瘤T 細胞的凋亡。2. 已上市免疫檢查點藥物共抑制信號通路既可以由CTLA4 介導，也可以由PD1 介導。第一個針對CTLA4通路的anti-CTLA4單抗Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)，商品名 Yervoy,由BMS公司開發(fā)，于2011年3月或美國FDA批準上市，用于治療不 可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，在研的是適應癥包括非小細胞肺癌、腎癌。 Ipilimumab

4、可結(jié)合CTLA4并阻斷其與(CD80)或(CD86)的相互作用，從而增強T細胞的活化 和增殖。Ipilimumab 是全球第一個上市的免疫檢查點抑制劑。3. PD1/PDL1 通路抑制劑作用機制正常情況下，機體遇到外來病原體或抗原侵犯時，抗原呈遞細胞 (APCs,如 巨噬細胞，樹突狀細胞等)捕獲抗原，對抗原進行加工使之成為 T細胞可以識別 的抗原表位，與 MHC分子結(jié)合并呈現(xiàn)與細胞外側(cè)供 T細胞識別。T細胞通過TCR與APCs的MHC分子結(jié)合，另外共刺激信號CD28受體與初始T細胞表面 的(CD80)或(CD86)結(jié)合，T細胞接到正向調(diào)控信號，初始 T細胞活化為效應T 細胞，啟動免疫應答。當有

5、持續(xù)抗原刺激時，為了避免應答過度，活化 T細胞 表面表達PD1,與APCs細胞表面的PD-L1結(jié)合，向T細胞傳遞負向調(diào)控信號，T細胞增殖減少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制劑可以阻斷PD1與PDL1的結(jié)合,阻斷負向調(diào)控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答由哧T cel. CDaiX CE«KAcMied TExhausted r cellReinvlgowed r ceilMW：Prdi 他胤m fPmHI曰®on tCytckinea |C 收kinep fCyt陽的city ,CytotoKiaty !ndi的瞄3*,twmi*州iipjrtCyMi田 *mJ丁Tr

6、CodUirjLl3tD-Ti- racBptxCyldfixieity |日gm am皿Figjrs2 Ttifl PD-l-PD L pathcditfibitefi dirfictiyloToi 上lUMdn and 詠k M /漸 eontroldirii>gchrenle 3日 in/KflciLXctluatiad 3Ml的n-Maring APCs luw h 旭 Mt 安白住 Icn 3 C國0 and CD96 and 比 mu hk 1h 白 prollfflHtlcri, cytMdno pml uction a nd曲班晟 式m也 ol Mt 饌 114PM il

7、c nahMT ul&. Durinchnnic inf utio i orin pratonc scf pars ctlr *ntl 的 rx T calls laconfl '翎卜如允k ' an d * th & ibili ty to pro 加 口糖 E.* ha T * & 醇呢 h <h 4xpreuion ol Pd】ind 帕8i* a elnng ffllnhlbitDf> 曲n* whdi «ngagng PD L-ocprouineAPC&. BIcSq* of krtoricbEni botuun

8、PO1 ind iu ligandt can'reirMga0W T slltt& Atpind tUIr populaUon arid 仲艇n 4itKtcr fmctiert, inelhding cylckin« productlon CjtolysiL lAtotxlcfk of ooitimul*cry nuptof (Contlinn-R) with cosbmulatoiy lind Coftim-L) nmgtit include 網(wǎng)hgf In th« B7CD2B. tutnor rw rod £ factor-1 umar n

9、ccr»k Eactor PKopitf and CD2 famil *.MHCK nujor F口Hompati 恒l 辦 compel4. PD1/PDL1通路抑制劑研究現(xiàn)狀PD1/PDL1通路抑制劑主要包括 anti-PD1或anti-PDL1單抗，也有針對 PDL2 的產(chǎn)品。目前有國外很多大公司開始角逐 anti-PD1或anti-PDL1單抗，其中最早 可能上市的是 BMS 的 Nivolumab 和 Merck 的 Lambrolizumab(MK-3475),它們均 獲得了 FDA突破性藥物資格。MK-3475的臨床項目包括橫跨30種不同月中瘤類 型、超過24項臨床試驗

10、，其中包括4項新的III期研究。Merck已經(jīng)向FDA遞 交MK-3475的上市申請，PDUFA日期為2014年10月28日，MK-3475有望成 為新一類調(diào)節(jié)劑中的首個抗 PD-1抗體，2020年銷售額有望達40億美金。Merck 同時宣布，計劃于2014年底向EMA提交MK-3475的上市許可申請。而 BMS 于2014年6月25日宣布Nivolumab在一項黑色素瘤的III期臨床因明顯改進總 生存期而被提前終止。BMS稱將會和藥監(jiān)部門溝通這個結(jié)果，因此 BMS的 Nivolumab也極有可能今年上市，2020年銷售額有望達60億美金。BMS和Merck 似乎在爭取成為第一個上市PD-1的

11、公司。另外，Roche的anti-PDL1單抗MPDL3280A/MEDI4736也獲得了 FDA突破性藥物資格，有望在2015-2016年間 上市。國內(nèi)外PD1/PDL1抑制劑研究情況詳見下表:名稱靶點及種類廠家適應癥狀態(tài)NivolumabBMS-936558anti-PD1 單抗Fully human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤、非小細 胞肺癌Phase IIIPembrolizumab (formerly lambrolizumab)anti-PD1 單抗Humanized IgG4Organon (Merck)黑素瘤、非小細 胞肺癌Filedpidilizumabanti

12、-PD1 單抗Humanized IgG1CureTech&Teva淋巴瘤、白血病、 實體瘤Phase IIAMP-514/MEDI0680anti-PD1 單抗Amplimmune (Astr aZeneca)實體瘤VirologyPhase Iunkownanti-PD1 單抗百濟神州unkownpreclinicalunkownanti-PD1 單抗？CoStim Pharma (N ovartis)unkownunkownunkownanti-PD-1 單抗SorrentounkownpreclinicalAMP-224PDL2-IgG1融合蛋白Amplimmune (Astr

13、 aZeneca)/ GSK多種月中瘤Phase IAUNP-12PD1抑制劑(多肽)Aurigene/ Pierre Fa breunkownpreclinicalMDX-1105anti-PDL1 單抗 human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤Phase IMPDL3280A/anti-PDL1 單抗Genentech黑素瘤Phase IRG7446MEDI4736anti-PDL1 單抗 Fully humanMedImmune (Astra Zeneca)實體瘤Phase I-IIIunkownanti-PDL1 單抗百濟神州unkown先導物優(yōu) 化unkownanti-P

14、DL1 單抗Sorrentounkownpreclinicalunkownanti-PDL1 單抗亙?nèi)饀nkownpreclinicalrHIgM12B7anti-PDL2 單抗Mayo Clinic/NCI黑素瘤Phase I5. PD-1/PDL1通路抑制劑藥物SWOT分析Strength對多種實體瘤有較好的客觀應答。Ipilimumab將黑素瘤患者3-4年生存率提 升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未來可能通過篩查 PDL1 等生物標志物進一步提升應答率。癌癥免疫療法的突出優(yōu)勢是比較難以產(chǎn)生耐藥性。Weakness中國黑色素瘤相對歐美國家發(fā)病率較低，約有2萬名患者。免疫療法有較明顯的免疫毒性，如皮炎、大腸炎、垂體炎等，這種副作用與免疫應答程度直接相關，很難通過劑量調(diào)整避免（anti-PD1單抗nivolumab、MK-3475都報道了肺炎這一嚴