1、1目的1. 1制定公司變更評(píng)價(jià)和控制的程序，確保任何變更處于受控制狀態(tài)；1.2嚴(yán)格管理與產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)條件有關(guān)的任何變更，維護(hù)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和 功效。2范圍本規(guī)程適用下列方面的變更控制：1.原輔料變更及供應(yīng)商的變更；2.質(zhì)量規(guī)格和包裝規(guī)格的變更；3.分析方法變更；4.廠房、設(shè)備與設(shè)施的變更；5.工藝變更；6.包材和標(biāo)簽的變更；7其他涉及生產(chǎn) 過程的變更。3職責(zé)3.1總體職責(zé)：3.1.1.生產(chǎn)工藝變更由生產(chǎn)車間提出。設(shè)備動(dòng)力部負(fù)責(zé)對(duì)廠房、設(shè)施與設(shè)備等變更的提出。質(zhì)量保證部（QC負(fù)責(zé)對(duì)分析方法等變更的提出，以及對(duì)所有變更數(shù)據(jù)的 分析支持。3.1.4.質(zhì)量保證部QA對(duì)工藝、原輔料、包裝和標(biāo)簽，設(shè)備

2、，廠房等變更的審核。質(zhì)量保證部經(jīng)理負(fù)責(zé)對(duì)所有變更的批準(zhǔn)。銷售部門負(fù)責(zé)向產(chǎn)品銷售客戶提供變更的有關(guān)信息。3.1.7 API認(rèn)證辦負(fù)責(zé)向EDQMFDA SFDA或其他注冊(cè)國(guó)藥政部門及持有相關(guān) DMF 資料的客戶相關(guān)信息的提供。3.2具體職責(zé)：變更申請(qǐng)部門：（1）向主管部門提出變更申請(qǐng)；（2）負(fù)責(zé)提供變更申請(qǐng)所需的支持性材料；（3）變更批準(zhǔn)后，實(shí)施變更前培訓(xùn)及執(zhí)行變更；（4）變更實(shí)施后的跟蹤；（5）收集相關(guān)的數(shù)據(jù)并送質(zhì)量保證部歸檔。變更所屬系統(tǒng)主管部門：（1）組織相關(guān)部門人員進(jìn)行變更前的對(duì)比試驗(yàn)及評(píng)估；（2）填寫評(píng)價(jià)報(bào)告；(3) 負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的審核；(4) 變更批準(zhǔn)后，監(jiān)督執(zhí)行部門進(jìn)行變更的實(shí)施；(

3、5) 組織進(jìn)行變更實(shí)施后的再評(píng)價(jià)。質(zhì)量保證部(QA :(1) 審核評(píng)定變更申請(qǐng)的類型(微小變更、一般變更、重大變更)；(2) 參與變更的評(píng)估；(3) 審核變更項(xiàng)目；(4) 監(jiān)督變更的實(shí)施過程及部分變更后的跟蹤確認(rèn)；(5) 變更相關(guān)資料的歸檔保存。(6) 批準(zhǔn)變更主管質(zhì)量、技術(shù)、生產(chǎn)、設(shè)備等的部門經(jīng)理：(1) 參與重大變更的變更評(píng)估；(2) 進(jìn)行所管理系統(tǒng)的變更的審批；(3) 總經(jīng)理最終批準(zhǔn)變更實(shí)施。4內(nèi)容4.1變更的分類：根據(jù)變更對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量(包括中間體)的影響程度，變更可分為重大、 一般和微小變更三類。微小變更：是指規(guī)定變更范圍對(duì)質(zhì)量沒有影響的變更，用驗(yàn)證結(jié)果支持過程或確認(rèn)的變更，

4、沒有影響或影響甚微，但對(duì)質(zhì)量與變更前有等效性的變更。微小變更主要包括但不限 于下述內(nèi)容：a. 生產(chǎn)工藝過程中檢測(cè)項(xiàng)目的增加；b. 由于藥品各藥典或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)改版而進(jìn)行的更改；c. 修改非關(guān)鍵原料的分析方法；d. 公司機(jī)構(gòu)和人員的變化；e. 縮小參數(shù)限度；實(shí)驗(yàn)過程微小變更；f. 設(shè)備備件的更換；g. 公司機(jī)構(gòu)和人員的變化；h. 質(zhì)量保證體系等同或升級(jí)的變更；i. 其他不涉及TSE風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)過程中的參數(shù)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的輕微調(diào)整。4.1.2 般變更：指對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。一般變更主要 包括但不限于下述內(nèi)容：a. 關(guān)鍵工序進(jìn)行的同類型或相似的設(shè)備的變更；b. 非關(guān)鍵工

5、藝條件和參數(shù)的變更，如原輔料、溶媒的調(diào)整以及加料順序的改變等;c. 工藝控制參數(shù)變更至更嚴(yán)格的范圍或采用新的準(zhǔn)確度更高的中間體檢驗(yàn)方法；d. 產(chǎn)品外包材的變更；e. 標(biāo)簽的變更；f. 生產(chǎn)輔助設(shè)備（動(dòng)力中心、計(jì)量器械）的變更；g. 生產(chǎn)及質(zhì)量管理用的計(jì)算機(jī)軟件的變更；h. 產(chǎn)品的倉(cāng)儲(chǔ)條件及運(yùn)送方法等的變更；i. 非關(guān)鍵原料供應(yīng)商的改變；j. 原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；k. 廠房或生產(chǎn)地址的變更（生產(chǎn)工藝不發(fā)生變化）；l. 批量是原來十倍以下的增加或減少（僅限于減小或擴(kuò)大生產(chǎn)的變更，如使用不 同大小的設(shè)備）；m. 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增加檢驗(yàn)參數(shù)以及所增加檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法的

6、變更或替 代；n. 生產(chǎn)工藝中一般變更引起的雜質(zhì)檔案或產(chǎn)品理化性質(zhì)方面的變更；o. 其他對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平產(chǎn)生一般影響的變更。重大變更：對(duì)中間體或成品質(zhì)量有較大影響的變更，對(duì)質(zhì)量影響分為降低，等同，提高。一 般包括下列內(nèi)容：a. 主要工藝路線及原料、輔料成份（原輔料配比）的改變；b. 使用的起始物料和關(guān)鍵原料的改變；（包括關(guān)鍵供應(yīng)商和變更）c. 批量超過原來十倍以上的變更；d. 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的改型；f. 產(chǎn)品內(nèi)包材的變更；g. 關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的改變；h. 關(guān)鍵原材料、中間體、成品以及過程產(chǎn)品的分析方法作重大的增補(bǔ)、刪除或修改；i. 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；g.產(chǎn)品有效期（復(fù)驗(yàn)期

7、）的變更；k.其他對(duì)中間體或成品質(zhì)量有較大影響的變更。對(duì)于其他未包括在以上范圍內(nèi)的變更，根據(jù)評(píng)審結(jié)果確定，由QA經(jīng)理批準(zhǔn)變更類型并實(shí)施相應(yīng)的管理。4.2變更控制總體要求：所有變更均應(yīng)按相應(yīng)的管理標(biāo)準(zhǔn)和要求進(jìn)行，防止對(duì)已驗(yàn)證的系統(tǒng)設(shè)備、工藝和 主要原料進(jìn)行未批準(zhǔn)的自行變更。所有的變更均需在執(zhí)行前的至少 6個(gè)月通知相關(guān)方。4.3變更管理程序：變更管理的程序一般包括下列內(nèi)容：變更申請(qǐng)計(jì)劃的起草和提交、申請(qǐng)計(jì)劃的審 批、變更所需對(duì)比試驗(yàn)（試驗(yàn)、驗(yàn)證）的申請(qǐng)及實(shí)施、試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)及審批、通知相 關(guān)方、新編及修改文件、變更前培訓(xùn)、變更實(shí)施、變更實(shí)施后再評(píng)價(jià)等。變更申請(qǐng)計(jì)劃的起草和提交部門申請(qǐng)變更需填寫變更申

8、請(qǐng)計(jì)劃表，申請(qǐng)計(jì)劃表中要說明以下內(nèi)容：a. 申請(qǐng)部門、產(chǎn)品名稱/規(guī)格、申請(qǐng)變更項(xiàng)目、起草人、申請(qǐng)日期；b. 變更申請(qǐng)編號(hào)、預(yù)定實(shí)施負(fù)責(zé)人；c. 根據(jù)變更分類原則說明所申請(qǐng)的是微小、一般或重大變更；d. 詳細(xì)說明變更內(nèi)容及變更理由，并對(duì)變更對(duì)質(zhì)量的預(yù)期影響進(jìn)行初步評(píng)估；e. 說明是否需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)對(duì)比實(shí)驗(yàn)、是否需要驗(yàn)證、是否需要增加產(chǎn)品的質(zhì)量檢 查、是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)；f. 涉及變更文件的名稱及編號(hào)（包括版本號(hào)）。申請(qǐng)計(jì)劃表提交至所屬系統(tǒng)主管部門。變更申請(qǐng)計(jì)劃表的審批所屬系統(tǒng)主管部門對(duì)申請(qǐng)部門提交的變更申請(qǐng)計(jì)劃表進(jìn)行預(yù)審批后，交質(zhì)量保證 部門QA負(fù)責(zé)人進(jìn)行復(fù)審批，最后交總經(jīng)理予以批準(zhǔn)。變更對(duì)比

9、試驗(yàn)（驗(yàn)證）申請(qǐng)及實(shí)施對(duì)于批準(zhǔn)的變更申請(qǐng)計(jì)劃，需要進(jìn)行試驗(yàn)（驗(yàn)證）的，申請(qǐng)部門向系統(tǒng)主管部門進(jìn)行變更對(duì)比試驗(yàn)（驗(yàn)證）的申請(qǐng)，經(jīng)過批準(zhǔn)后，申請(qǐng)部門實(shí)施變更的對(duì)比試驗(yàn)（驗(yàn) 證）。433.1對(duì)比試驗(yàn)實(shí)施：對(duì)比試驗(yàn)需至少進(jìn)行三批。實(shí)施部門需匯總試驗(yàn)數(shù)據(jù)并寫出試驗(yàn)總結(jié)和報(bào)告，內(nèi)容至少包括變更前后的操作 方法，收率、質(zhì)量對(duì)比分析，必要時(shí)還需提供產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以此作為最終批 準(zhǔn)變更前的數(shù)據(jù)支持。4.3.3.2 驗(yàn)證：對(duì)于批準(zhǔn)驗(yàn)證的變更申請(qǐng)計(jì)劃，由變更實(shí)施部門組織編寫驗(yàn)證方案，經(jīng)QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后實(shí)施驗(yàn)證。對(duì)驗(yàn)證的 3批產(chǎn)品和變更前的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行比較，比較質(zhì)量符合 性及雜質(zhì)、殘留溶劑的等同、提高或降低。驗(yàn)

10、證的結(jié)果要形成驗(yàn)證報(bào)告。變更對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)及變更審批實(shí)施部門完成對(duì)比實(shí)驗(yàn)或驗(yàn)證，系統(tǒng)主管部門組織進(jìn)行對(duì)變更對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果的評(píng) 價(jià)，明確實(shí)驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，報(bào)主管部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部門QA負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證部經(jīng)理完成內(nèi)部審批。通知相關(guān)方變更結(jié)果評(píng)價(jià)及內(nèi)部審批完成后，及時(shí)將變更計(jì)劃通知下列相關(guān)方：4.3.5.1 EDQM、FDA SFDA等注冊(cè)國(guó)家的藥政機(jī)構(gòu)API認(rèn)證辦相關(guān)人員按照 EDQM FDA SFDA要求的變更申請(qǐng)方式，完成申請(qǐng)材料 的編寫及申報(bào)。435.2相關(guān)的客戶：由質(zhì)量保證部下發(fā)相應(yīng)通知，銷售部相關(guān)人員按照本規(guī)程的規(guī)定方式通知相關(guān)客 戶。新編或修訂文件及培訓(xùn)相關(guān)方同意變更前，變更實(shí)施部

11、門完成相關(guān)文件的編制和修訂工作。變更實(shí)施部門完成對(duì)新編或修訂的文件及變更實(shí)施的培訓(xùn)，為變更實(shí)施前做好準(zhǔn) 備。變更的實(shí)施相關(guān)方同意變更的實(shí)施后，報(bào)總經(jīng)理批準(zhǔn)最終實(shí)施。總經(jīng)理批準(zhǔn)后，主管部門組織相關(guān)部門實(shí)施變更。變更實(shí)施后的再評(píng)價(jià)變更實(shí)施后的一個(gè)月內(nèi)，所屬主管部門組織完成對(duì)實(shí)施情況的再評(píng)價(jià)。4.4各類變更的具體管理程序重大變更重大變更的管理包含上述變更控制的所有內(nèi)容，一般按照下述流程進(jìn)行：變更申 請(qǐng)部門起草變更申請(qǐng)計(jì)劃一提交變更申請(qǐng)計(jì)劃一申請(qǐng)計(jì)劃審批一變更試驗(yàn)（試驗(yàn)、驗(yàn) 證）申請(qǐng)及實(shí)施一變更試驗(yàn)（驗(yàn)證）結(jié)果評(píng)價(jià)及審批一通知相關(guān)方一新編制、修改文 件一變更前培訓(xùn)一變更的實(shí)施一變更實(shí)施后的再評(píng)價(jià)。4.

12、4.2 一般變更一般變更原則上按照下述流程進(jìn)行管理：變更申請(qǐng)部門起草變更申請(qǐng)計(jì)劃一提交 變更申請(qǐng)計(jì)劃一申請(qǐng)計(jì)劃的審批一通知相關(guān)方一新編制、修改文件一變更前培訓(xùn)一變 更的實(shí)施一變更實(shí)施后的再評(píng)價(jià)。對(duì)于一般變更對(duì)質(zhì)量可能產(chǎn)生較大影響的情況，質(zhì)量管理部門（QA決定是否進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)對(duì)比試驗(yàn)（驗(yàn)證）、穩(wěn)定性試驗(yàn)等項(xiàng)目，確需進(jìn)行上述試驗(yàn)的一般變更則按照 重大變更管理的程序進(jìn)行管理。微小變更該類變更按照下述程序進(jìn)行管理：變更申請(qǐng)部門起草變更申請(qǐng)計(jì)劃一提交變更申 請(qǐng)計(jì)劃-申請(qǐng)計(jì)劃審批一通知相關(guān)方一新編、修改文件一變更前培訓(xùn)一變更的實(shí)施。微小變更采取年度統(tǒng)一報(bào)告的方式通知相關(guān)方，即每年的12月份，將一年內(nèi)發(fā)生的微小

13、變更進(jìn)行匯總，一起提交給相關(guān)方。4.5其它相關(guān)管理變更的編號(hào)管理為了便于對(duì)變更的控制管理，申請(qǐng)部門填寫完變更申請(qǐng)計(jì)劃表后，由質(zhì)量保 證部按照申請(qǐng)的先后順序?qū)ψ兏M(jìn)行編號(hào)，編號(hào)方式為：BG年份-流水號(hào)，其中年份用四位數(shù)表示，流水號(hào)從 001開始，例如：“BG-2007-001”表示2007年質(zhì)發(fā)生的第 一個(gè)變更。變更登記臺(tái)帳變更實(shí)施部門、質(zhì)量保證部 QA均建立相應(yīng)的“變更登記臺(tái)帳”，以便于對(duì)變更進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析及其他的管理工作的進(jìn)行5附表：變更管理程序流程圖附件一變更申請(qǐng)計(jì)劃表SOP-QA-024-01 RE01變更對(duì)比試驗(yàn)評(píng)價(jià)報(bào)告 SOP-QA-024-01 RE02變更審批與實(shí)施表SOP-QA

14、-024-01 RE03變更登記臺(tái)帳SOP-QA-024-01 RE04附件一變更管理程序流程圖變更所在部門收集資料編寫變更申請(qǐng)計(jì)劃，判斷變更類型（重大、一般、微小）變更申請(qǐng)計(jì)劃提交給QA變更申請(qǐng)計(jì)劃審批重大變更向主管部門提出試驗(yàn)試驗(yàn)申請(qǐng)的審批及試變以年報(bào)方式通知相關(guān)驗(yàn)的實(shí)施試驗(yàn)申請(qǐng)的審批及試 驗(yàn)的實(shí)施變更的評(píng)價(jià)與審批通知相關(guān)方同意變更前文件編制及修改、培訓(xùn)等準(zhǔn)備工作學(xué)習(xí)參考實(shí)施變更SOP-QA-012-01 RE01變更申請(qǐng)計(jì)劃表編號(hào):申請(qǐng)部門（公章）產(chǎn)品名稱/規(guī)格起草人申請(qǐng)日期變更編號(hào)預(yù)定實(shí)施負(fù)責(zé)人申請(qǐng)變更項(xiàng)目變更類別微小變更 一般變更 重大變更 變更內(nèi)容（詳細(xì)說明）變更理由變更對(duì)質(zhì)量的預(yù)

15、期影響有無理由：現(xiàn)場(chǎng)對(duì)比試驗(yàn)需要 不需要驗(yàn)證需要 不需要產(chǎn)品質(zhì)量檢查需要 不需要穩(wěn)定性試驗(yàn)需要 不需要涉及變更文件名稱&編號(hào)所屬系統(tǒng)主控部門負(fù) 責(zé)人預(yù)審批簽字：年月日QA負(fù)責(zé)人復(fù)審批簽字：年月日質(zhì)量副總審批簽字：年月日通知相關(guān)方 審批及變更實(shí)施 日期EDQMtt準(zhǔn)口 SFDA 批準(zhǔn)口 FDA 其他藥政機(jī)構(gòu)批 準(zhǔn)口客戶同意口其他相關(guān)方批準(zhǔn)口變更實(shí)施日期：一般變更實(shí)施后評(píng)價(jià)主管部門負(fù)責(zé)人（簽字）：年月日SOP-QA-012-01 RE02變更對(duì)比試驗(yàn)評(píng)價(jià)報(bào)告編號(hào)：申請(qǐng)部門（公章）產(chǎn)品名稱/規(guī)格報(bào)告人填報(bào)日期試驗(yàn)編號(hào)申請(qǐng)變更項(xiàng)目/編號(hào)試驗(yàn)前情況（至少三批的數(shù)據(jù)）試驗(yàn)情況（至少三批的數(shù)據(jù)）試驗(yàn)結(jié)論質(zhì)量符合性：EPD BP USP JP CP 其他雜質(zhì)等同性：無機(jī)溶劑口有機(jī)溶劑口殘留溶劑口物料性能：粒徑口晶形 密度其他其他結(jié)論：試驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人（簽字）：年月日系統(tǒng)主管部門審核主管部門：審核意見：主管部門負(fù)責(zé)人（簽字）：年月日附件SOP-QA-012-01 RE03變更審批與實(shí)施表編號(hào)：主管部門變更編號(hào)報(bào)告人日期變更內(nèi)容對(duì)產(chǎn)品質(zhì)