1、 抗凝藥物抗凝藥物(yow)(yow)的發(fā)展進(jìn)程的發(fā)展進(jìn)程第一頁(yè)，共五十七頁(yè)。 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白(xin wi dn bi)原 纖維蛋白(xin wi dn bi)內(nèi)在(nizi)凝血途徑外在凝血途徑(tjng)凝血途徑 第二頁(yè)，共五十七頁(yè)。 抗凝藥物抗凝藥物(yow)(yow)的發(fā)展簡(jiǎn)史的發(fā)展簡(jiǎn)史 有效(yuxio)、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多個(gè)作用(zuyng)靶點(diǎn)，注射VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接X(jué)

2、a因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射直接X(jué)a因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在第三頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通(ptng)肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII + Xa靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑2008 30年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第四頁(yè)，共五十七頁(yè)。 普通(ptng)肝素抗凝機(jī)制外

3、源性凝血途徑(tjng) 肝素內(nèi)源性凝血途徑大學(xué)生McLean J發(fā)現(xiàn)的普通肝素是1916年由美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系，1937年由加拿大Best C H 與Murray G首次應(yīng)用于臨床。第五頁(yè)，共五十七頁(yè)。6普通肝素并非臨床普通肝素并非臨床(ln chun)(ln chun)的最佳選擇的最佳選擇第六頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通(ptng)肝素1930sATIII + Xa靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII,

4、 IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第七頁(yè)，共五十七頁(yè)。華法林華法林1、華法林為維生素拮抗劑，1939 年由 Link K P發(fā)現(xiàn)，1953年首次用于臨床。2、凝血因子、在肝中首先合成為前體，無(wú)抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需在維生素參與下羧基(su j)化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基(su j)化，從而發(fā)揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細(xì)胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。4、對(duì)于腦卒

5、中等危險(xiǎn)患者的長(zhǎng)期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)。第八頁(yè)，共五十七頁(yè)。凝血因子、吸收(xshu)完全，起效、作用時(shí)間可預(yù)測(cè) 用藥4-5天達(dá)最大療效(lioxio)，停藥5-7天作用消失 華法林（維生素K拮抗劑）適應(yīng)癥房顫心瓣膜(bnm)置換術(shù)后心肌梗死合并巨大室壁瘤靜脈血栓栓塞癥適應(yīng)癥第九頁(yè)，共五十七頁(yè)。 3 5 9 202 INR IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接

6、凝血酶抑制劑1990s第十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。 低分子肝素(n s)抗凝機(jī)制外源性凝血途徑(tjng) LMWH內(nèi)源性凝血途徑第十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。 低分子質(zhì)量低分子質(zhì)量(zhling)肝素肝素1、1976年Johnson 發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過(guò)解聚和分離所得（一般相對(duì)分子質(zhì)量低于7000 為低相對(duì)分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-特異結(jié)合，而后抑制a和a因子的活性。肝素對(duì)凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長(zhǎng)度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制a因子，因此低相對(duì)分子質(zhì)量肝素對(duì)a與a因子的抑制作用強(qiáng)度不同(b tn)。相對(duì)分子質(zhì)量越大，抗a因子活性越強(qiáng)。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)9

7、0% ，半衰期較長(zhǎng)，為 3 5 h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4 中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。4、魚(yú)精蛋白可部分中和低相對(duì)分子質(zhì)量肝素。第十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。分子量5400以上(yshng)才具有抗IIa活性第十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。普通肝素(n s)平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子(fnz)肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子肝素(n s)抗凝機(jī)制第二十頁(yè)，共五十七頁(yè)。21 低分子肝素低分子肝素(n s)(n s)并非臨床的最佳選擇并非臨床的最佳選擇第二十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。

8、 小結(jié)(xioji)一1、肝素需要持續(xù)檢測(cè)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子(fnz)質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒(méi)有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測(cè)。臨床急需新型(xnxng)、口服抗凝藥物第二十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。 小結(jié)小結(jié)(xioji)二二1、血液凝固的過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式的放大反應(yīng)，理論上來(lái)講，多個(gè)凝血因子均可作為靶點(diǎn)，但由于級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“交叉對(duì)話”因素，以及反應(yīng)“交叉點(diǎn)”a因子、a因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點(diǎn) 。2、全球較大規(guī)模公司(n s)19792010

9、年以a、a因子這2兩個(gè)靶點(diǎn)為研發(fā)目標(biāo)的專(zhuān)利達(dá)數(shù)百個(gè)，其中百時(shí)美施貴寶、賽諾菲安萬(wàn)特、拜爾公司(n s)、禮來(lái)藥廠的a因子抑制劑專(zhuān)利分別達(dá)170、60、40、30 個(gè)，輝瑞制藥、默克公司(n s)的a因子抑制劑專(zhuān)利分別達(dá) 110 、90個(gè)。第二十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。 理想抗凝藥物理想抗凝藥物(yow)的特點(diǎn)的特點(diǎn)u口服u療效可預(yù)測(cè)u治療窗寬u固定劑量(jling)u無(wú)需監(jiān)測(cè)u與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)(chuntng)抗凝藥物的諸多不足第二十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。 新型抗凝藥物(yow)的研發(fā)外源性凝血途徑(tjng)內(nèi)源性凝血途徑第二十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa

10、+ IIa(1:1 ratio)普通(ptng)肝素1930sATIII + Xa靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200890年代水蛭素進(jìn)入臨床年代水蛭素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第二十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。水蛭水蛭(shuzh)素類(lèi)素類(lèi)1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2、在消化道不吸收，可通過(guò)靜脈(jngmi)或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。3、目前被批

11、準(zhǔn)應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，也可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險(xiǎn)者。4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。第二十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。比伐盧定比伐盧定1、由Medicines公司研發(fā)，2000年12月15日FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者。2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分(chng fn)是水蛭素衍生物，相對(duì)分子質(zhì)量2180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥 1520 min后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min ?？杀粌?nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。 第二十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。水蛭水蛭(shuzh)(

12、shuzh)素改構(gòu)重組體素改構(gòu)重組體 又稱(chēng)水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對(duì)水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3個(gè)方面： 1)延長(zhǎng)半衰期。 2)具有(jyu)抗凝、溶栓雙功能。 3)增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。第二十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。 阿加曲班（阿加曲班（Argatroban）1、一種水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制劑2、可以同時(shí)抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。3、通過(guò)靜脈注射，血漿半衰期為 3045 min ，需根據(jù)凝血酶原時(shí)間測(cè)定值（維持在正常值的 1.52.5倍）進(jìn)行(jnx

13、ng)用藥劑量調(diào)整。4、阿加曲班通過(guò)肝臟清除，嚴(yán)重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者。 第三十頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通(ptng)肝素1930sATIII + Xa靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s

14、磺達(dá)肝癸鈉：間接X(jué)a因子抑制劑第三十一頁(yè)，共五十七頁(yè)?；沁_(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制(jzh)外源性凝血途徑(tjng)內(nèi)源性凝血途徑磺達(dá)肝癸鈉抗凝血酶III第三十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。普通肝素(n s)平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素(n s)平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性磺達(dá)肝奎鈉分子量1728d只有(zhyu)抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖第三十三頁(yè)，共五十七頁(yè)?；沁_(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉1、相對(duì)分子質(zhì)量為1728，是繼肝素(n s)及低相對(duì)分子質(zhì)量肝素(n s)后，由FDA批準(zhǔn)適用于多種動(dòng)靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化a因子抑

15、制物，為a因子間接抑制劑，機(jī)制為通過(guò)選擇性地與AT-因子結(jié)合，使AT-中和已激活的a因子的作用增強(qiáng)約300 倍，從而起到抑制a因子生成的目的，對(duì)已生成的凝血酶無(wú)直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)“平臺(tái)效應(yīng)”，這可能與體內(nèi)AT-得到充分利用有關(guān)。4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，無(wú)血小板減少癥發(fā)生。5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)。第三十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通(ptng)肝素1930sATIII + Xa

16、靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接IIa抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接IIa抑制劑1990s2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市第三十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。20082008年達(dá)比加群年達(dá)比加群 直接直接(zhji)(zhji)IIaIIa抑制劑抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白(xin wi dn bi)纖維

17、蛋白(xin wi dn bi)原第三十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。達(dá)比加群達(dá)比加群(Dabigatran)(Dabigatran)u一個(gè)上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物，無(wú)需注射皮下注射u劑量確定，患者無(wú)需接受(jishu)凝血監(jiān)測(cè)u較少發(fā)生藥物相互作用u與華法林相比： 高劑量達(dá)比加群能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，低劑量達(dá)比加群與華法林相當(dāng) 大出血事件發(fā)生率與華法林相比相對(duì)較低； 研究顯示達(dá)比加群發(fā)生心力衰竭的比例高于華法林。因此，在心力衰竭病人應(yīng)慎用u不便利性：每日服藥2次；u無(wú)解毒劑：無(wú)相應(yīng)的解毒劑可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用第三十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。ATIII + Xa + IIa(1:1 ra

18、tio)普通(ptng)肝素1930sATIII + Xa靜脈(jngmi)間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服(kuf)直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑2008 2008年利伐沙班進(jìn)入臨床年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s第三十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白(xin wi dn bi)纖維蛋白(xin wi dn bi)原利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班直接直接

19、(zhji)(zhji)Xa因子因子抑制劑抑制劑第三十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。利伐沙班：利伐沙班：全球全球第一個(gè)口服第一個(gè)口服(kuf)(kuf)直接直接X(jué)aXa因子抑制劑因子抑制劑u商品(shngpn)名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) u特異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成u抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子u對(duì)血小板聚集無(wú)直接作用，不會(huì)影響止血過(guò)程噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基(bn j)-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物

20、第四十頁(yè)，共五十七頁(yè)。利伐沙班具有可預(yù)測(cè)利伐沙班具有可預(yù)測(cè)(yc)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（給藥后24小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）u平均終末半衰期 711小時(shí)（60歲老年人：1113小時(shí)）u與藥物之間相互作用小u雙通道排泄(pixi) 1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無(wú)活性代謝物從肝臟代謝 多次給藥后無(wú)蓄積 無(wú)主要或活性代謝物u不受食物影響u無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)第四十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。42主要療效終點(diǎn): 卒中或全身性栓塞次要療效終點(diǎn)：卒中、全身性栓塞、血管性死亡的復(fù)合終點(diǎn)；卒中、全身性栓塞、血管性死亡及心肌梗死(xn j n s)的復(fù)合終點(diǎn)；以

21、及復(fù)合終點(diǎn)的單個(gè)成分主要安全性終點(diǎn)：大出血及臨床相關(guān)非大出血的復(fù)合終點(diǎn)隨機(jī)、雙盲、雙模擬，事件驅(qū)動(dòng)性國(guó)際多中心大型臨床研究(ynji)，全球45個(gè)國(guó)家和地區(qū)、1178 個(gè)研究中心，14,264例患者參與，37個(gè)中國(guó)中心參與利伐沙班有效性及安全性得到ROCKET AF研究(ynji)驗(yàn)證一日一次CrCl一日一次第四十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。利伐沙班治療(zhlio)期間較華法林顯著降低卒中或全身性栓塞事件達(dá)21%治療期間分析(fnx)，拜瑞妥組和華法林組事件率分別為1.7%/年和2.2%/年，HR= 0.79 (0.650.95)，優(yōu)效性分析P值=0.02第四十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。利伐沙班顯著降低重要器

22、官出血(ch xi)、顱內(nèi)出血(ch xi)、致死性出血(ch xi)ROCKET AF研究治療期間拜瑞妥組（n=7111）與華法林組（n=7125）:重要器官出血(ch xi)（91例vs.133例），顱內(nèi)出血（55例vs.84例），致死性出血（27例vs.55例）主要安全性終點(diǎn)是大出血及臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合(fh)終點(diǎn)。與華法林相比，無(wú)顯著差異。第四十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。 利伐沙班有效保護(hù)(boh)腎功能不全患者ROCKET AF納入中度腎功能不全（CrCl30-49 ml/min）患者中使用拜瑞妥為15mg，患者數(shù)為1474例，華法林組患者1476例，中度腎功能不全亞組患者年齡更大（平

23、均(pngjn)79歲）且存在更高的出血事件發(fā)生率（與研究藥物無(wú)關(guān)）第四十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。u療效: 在預(yù)防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林 凡是服用(f yn)研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林 在意向治療分析人群中，結(jié)果的趨勢(shì)相似u安全性: 出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組顱內(nèi)出血、重要器官出血及致死性出血更少u(mài)結(jié)論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實(shí)可作為華法林替代藥物ROCKET-AF總結(jié)(zngji)第四十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。抗凝藥發(fā)展進(jìn)程Adapted from Bates Br J Haematol 2006

24、NOACs（新型(xnxng)口服抗凝藥）特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿阿哌哌沙班（沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X纖維蛋白纖維蛋白(xin wi dn bi)原原纖維蛋白纖維蛋白(xin wi dn bi) 達(dá)比加群（達(dá)比加群（Dabigatran）II 華華法林（法林（Wafarin）NOACs是針對(duì)特異性凝血因子的藥物第四十七頁(yè)，共五十七頁(yè)?？鼓幇l(fā)展進(jìn)程優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全患者需調(diào)整劑量無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)缺少常用的方法評(píng)估抗凝強(qiáng)度

25、顱內(nèi)出血并發(fā)癥少胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)略增加 藥物、食物相互作用很少無(wú)特異性拮抗劑價(jià)格較高與華法林比較NOACs的優(yōu)勢(shì)(yush)和劣勢(shì)第四十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。最新房顫指南最新房顫指南(zhnn)對(duì)對(duì)NOACs的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)2014 AHA/ACC/HRS房顫指南房顫指南(zhnn)對(duì)對(duì)NOACs的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)首次將達(dá)比加群、利伐沙班首次將達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為、阿哌沙班作為NVAF血栓血栓栓塞高危栓塞高危(o wi)患者患者I類(lèi)推薦類(lèi)推薦中重度腎功能不全的高?；贾兄囟饶I功能不全的高?；颊?，應(yīng)用者，應(yīng)用NOACs需減量需減量NOACs不推薦用于終末腎不推薦用于終末腎衰竭或血液透析患者，衰竭或血液

26、透析患者，對(duì)機(jī)械瓣膜病患者可能對(duì)機(jī)械瓣膜病患者可能有害有害Circulation. 2014 Apr 10 第四十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。冠心病合并冠心病合并(hbng)房顫的長(zhǎng)期抗栓治療房顫的長(zhǎng)期抗栓治療 *首選首選(shu xun)氯吡格雷；氯吡格雷；*首選首選(shu xun)華法林（華法林（INR2-2.5）第五十頁(yè)，共五十七頁(yè)。NOACs的風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)管理 l 治療治療(zhlio)前準(zhǔn)備前準(zhǔn)備權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲悉比進(jìn)行患者教育評(píng)估抗凝指征是否選擇NOACs提供患者卡片根據(jù)地域及經(jīng)濟(jì)因素合理選擇NOACs強(qiáng)調(diào)依從性的重要性必要時(shí)考慮聯(lián)用PPI減少出血風(fēng)險(xiǎn)制定隨訪方案 監(jiān)測(cè)基線血紅蛋白和肝腎功能l

27、 隨訪隨訪 所有患者應(yīng)該至少每所有患者應(yīng)該至少每3個(gè)月進(jìn)行一次專(zhuān)門(mén)的隨訪個(gè)月進(jìn)行一次專(zhuān)門(mén)的隨訪 臨床常規(guī)隨訪項(xiàng)目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、臨床常規(guī)隨訪項(xiàng)目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能。如果臨床情況血紅蛋白及肝腎功能。如果臨床情況(qngkung)有變化，可以隨時(shí)隨訪有變化，可以隨時(shí)隨訪 l 總原則：預(yù)防總原則：預(yù)防(yfng)出血事件出血事件！第五十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。NOACs的藥物的藥物(yow)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 u原則：藥物相互轉(zhuǎn)換保持抗凝作用的同時(shí)最大限度減少出血(ch xi)風(fēng)險(xiǎn)VKAsNOACsINR2.0，立即起始

28、NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，預(yù)估INR2.5所需事件，監(jiān)測(cè)INR注射抗凝藥NOACs普通肝素：停藥后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射時(shí)起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs與NOACs合用直至INR達(dá)標(biāo)合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測(cè)INR停用NOACs24h后監(jiān)測(cè)INR確?？鼓Ч鸑OACs注射抗凝藥下次服用NOACs時(shí)起始注射抗凝藥 NOACsNOACs下次服用NOACs時(shí)起始其他NOACs第五十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。腎功能不全患者腎功能不全患者(hunzh)

29、NOACs劑量推薦劑量推薦項(xiàng)目達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg qd5mg bid60mg qd30mg qdCrCl:30-49ml/min高出血風(fēng)險(xiǎn)者110mg bid15mg qd5mg bid如合并年齡80歲或體重60kg或合并用藥：2.5mg bid劑量減半CrCl:15-29ml/min禁忌15mg qd2.5mg bid禁忌l 需評(píng)估需評(píng)估CKD患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)，至少患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)，至少(zhsho)1年監(jiān)測(cè)一次腎功能年監(jiān)測(cè)一次腎功能l NOACs不適用于透析治療的房顫患者。不

30、適用于透析治療的房顫患者。l CrCl60ml/min：1年隨訪一次；年隨訪一次；30ml/minCrCl60ml/min：6個(gè)月隨訪一次；個(gè)月隨訪一次；CrCl30ml/min：3個(gè)月隨個(gè)月隨訪一次訪一次第五十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。NOACs停藥和重啟時(shí)間停藥和重啟時(shí)間(shjin) l經(jīng)導(dǎo)管射頻消融：術(shù)前經(jīng)導(dǎo)管射頻消融：術(shù)前12-24小時(shí)停用小時(shí)停用NOACs，術(shù)中，術(shù)中ACT監(jiān)測(cè)下進(jìn)行肝素監(jiān)測(cè)下進(jìn)行肝素(n s)化，手術(shù)完成拔化，手術(shù)完成拔除鞘管后當(dāng)晚或次日恢復(fù)使用除鞘管后當(dāng)晚或次日恢復(fù)使用NOACs。l急診外科：應(yīng)停用急診外科：應(yīng)停用NOACs，若手術(shù)可以推遲，至少在末次給藥，若手術(shù)可以推遲，至少在末次給藥12h（最好為（最好為24h）后進(jìn)行手