1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上您現(xiàn)在的位置：電子刊物 >> 電子刊物列表 >> 電子刊物詳細發(fā)布日期欄目化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制標題FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則（三）作者高楊部門化藥藥學二部正文內(nèi)容按語：      美國FDA于1999年5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），繼而于3年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原

2、則-問與答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics-Questions and Answers），該指導原則代表了FDA關于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點，對于我國藥品注冊申請者和藥品監(jiān)管當局都具有很高的借鑒意義。EMEA直接接觸塑料包裝材料指導原則的中文版已經(jīng)于2011年4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。此次將FDA 的相關指導原則翻譯成中文，供業(yè)界參考研究。      本文在翻譯過程中得到了百特（中國）投資有限公司的金天明女士和龔明

3、濤博士的大力支持，在此表示誠摯謝意。盡管譯稿經(jīng)過筆者認真校核，但是由于水平有限，文中錯誤再所難免，懇請批評指正。      限于電子刊物的篇幅，將該指導原則將分為四篇連續(xù)刊出，前三篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則，最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則-問與答，本文為第三篇。.批準后的包裝變更      對于已批準的申請（NDA，ANDA或BLA），如果容器密封系統(tǒng)發(fā)生變更，或者容器密封系統(tǒng)的組件發(fā)生變更，或者組件的組成材料發(fā)生變更，又或者涉及上述內(nèi)容的操作發(fā)生變

4、更，均須在申請中進行報告。對于NDA或ANDA，具體的資料要求請見21CFR 314.70（對已批準申請的補充申請和其他變更），對于BLA，請見21CFR 601.12（對已批準申請的變更）。提交的材料應包括本指導原則.B和.C節(jié)中描述和討論的內(nèi)容。監(jiān)管當局打算將來提供更多的關于容器密封系統(tǒng)批準后變更的指導原則。.第類DMFA總體說明      提供包裝組件信息的首要責任在于NDA，ANDA或BLA的申請者，或IND的贊助者。這些信息可能由包裝組件或組成材料的生產(chǎn)商提供給申請者，可能直接被置于申報資料之中。任何包材生產(chǎn)商不愿意與申請者或贊助者共

5、享的信息（例如被視為保密資料的信息）可能被放置于第類DMF中，通過包材生產(chǎn)商提供給申請者的授權(quán)信才可以引用DMF中的信息，并作為申報資料的一部分。授權(quán)信件須指定獲授權(quán)的公司，組成成分或材料的描述和文件中這些信息和/或數(shù)據(jù)所在的頁碼和/或遞交的日期。文件中最后一項包含多組件的信息，或許有好幾卷，尤為重要。      第類DMF中的信息不局限于一些特定數(shù)據(jù)，其持有者也可以根據(jù)需要或多或少地加入一些其他的信息。另外，監(jiān)管當局沒有要求包裝組件的生產(chǎn)商必須擁有第類DMF。當然，如果沒有DMF，監(jiān)管機構(gòu)將沒有辦法審核特定信息，除非在申報資料中一并遞交這些信

6、息。      監(jiān)管機構(gòu)一般只審核與申請（IND，NDA，ANDA或BLA）有關的DMF。如果申報資料和DMF 中的相關信息不足以支持申請獲得批準，或者不足以支持IND的安全性時，那么監(jiān)管機構(gòu)可能視具體情況要求申請者和/或DMF持有者提供更多的信息。      當DMF發(fā)生變更時，DMF持有者必須通知該DMF所支持的每一個申請的持有者（21CFR 314.420（c）。必須確保在DMF變更獲得批準前將通知發(fā)給申請者或IND贊助者，以使他們有足夠的時間對受此影響的申請作相關補充申請或進行修改。&#

7、160;     DMF和LOA（譯者注：授權(quán)信）的格式與內(nèi)容可參考CDER發(fā)布的藥品主文件指導原則（1989年9月發(fā)布）。B第類DMF中的信息      本指導原則的第章已經(jīng)對需要說明情況的種類、適用性和質(zhì)量控制等信息進行了闡述，這些通常是監(jiān)管機構(gòu)在審核藥品包裝組件和組成材料時需要了解的信息。以下是已經(jīng)以第類DMF形式被遞交的項目的舉例。1.描述性信息    a.組件的概括描述和生產(chǎn)廠地址    b.包裝組件的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)完成后和運輸前所執(zhí)行

8、的操作（清洗，覆膜，滅菌或除熱原）    c.組成材料、生產(chǎn)工藝和成品（組件或完成裝配的組件）的接受標準，過程控制和放行標準    d.關鍵性質(zhì)的特征2.適用性信息    a.組件提供何種保護功能    b.組成材料或完整組件的安全性信息    c.組成材料或完整組件與具體劑型、具體藥品或等效物質(zhì)之間的相容性3.質(zhì)量控制信息    a.組件的尺寸（工程圖紙）和性能標準    b

9、.用于保持包裝組件物理和化學性質(zhì)一致性的質(zhì)量控制措施的描述    c.基于統(tǒng)計過程控制進行放行時的組件質(zhì)量保證/質(zhì)量控制標準的概述.散裝容器A散裝原料藥容器      原料藥一般為固體，但也有一些為液體或氣體。      用于散裝原料藥的儲存和運輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)，通常為帶有雙層低密度聚乙烯內(nèi)襯的圓桶，其內(nèi)襯通常采用熱封或纏扎方式進行密封。干燥劑可放置于袋子之間。      圓桶在運輸和操作時提供避光和機械強

10、度來保護內(nèi)襯。隔絕空氣和水分的功能主要由內(nèi)襯提供。由于低密度聚乙烯不是一個特別好的水分屏障，因此對水分敏感的原料藥可能需要另外的保護。一個可替換低密度聚乙烯袋的選擇是熱封復合袋，它具有相對較低的水分穿透性。      包裝系統(tǒng)的合格性確認通常基于內(nèi)襯的相容性和安全性，但也可能包括溶劑或氣體的穿透性特點（見.B節(jié)）      用于散裝液體原料藥的儲存或運輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)，通常為塑料、不銹鋼、玻璃內(nèi)襯金屬容器，或堅固耐損的環(huán)氧樹脂內(nèi)襯金屬容器。容器密封系統(tǒng)的合格性確認可能包括一下內(nèi)容：溶劑和氣體的穿

11、透性、光透過性、密封完整性、運輸過程中的堅固性、密封處防止微生物污染的性能，和視具體情況而定的包裝組件的相容性和安全性（見.B節(jié)）      申報資料（或第類DMF）應對散裝原料藥的容器密封系統(tǒng)整體作詳細描述，同時還應分別描述容器、密封組件、所有內(nèi)襯、內(nèi)密封和干燥劑（如果有的話），以及每個組件的組成。通常認為，合理地參考間接食品添加劑法規(guī)就可以充分證明組成材料的安全性（同時請關注第章節(jié)對于這個問題的討論）。應提供每個包裝組件的測試項目，方法、接受標準和放行標準。      為確定采用擬定容器密封

12、系統(tǒng)包裝的散裝原料藥的再檢驗期，應進行穩(wěn)定性研究，并且如果實際使用了填充劑或干燥劑，應模擬實際情況進行穩(wěn)定性研究。該研究也可采用比實際容器密封系統(tǒng)更小的模擬裝置。對于不同類型容器密封系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究，可參考人用藥品和生物制品穩(wěn)定性研究遞交材料的指導原則（1987年2月發(fā)布）23。（譯者注：該指導原則已更新，建議參考現(xiàn)行版本）藥用壓縮氣體的容器密封系統(tǒng)的討論見本文.H 節(jié)。B散裝制劑容器      散裝制劑的容器密封系統(tǒng)可能用于包裝或運輸至再包裝商或外包包裝商前的儲存。在任何情況下，容器密封系統(tǒng)都應為制劑提供足夠的保護，同時其組成材料的相容性和安

13、全性應符合要求。      供生產(chǎn)現(xiàn)場儲存用的容器密封系統(tǒng)一般已被認為是21 CFR 211.65下的一個CGMP的問題。不過，如果企業(yè)計劃儲存散裝制劑，那么申請者須在申報資料中就容器密封系統(tǒng)和最長儲存時間提供說明和驗證資料。另外，應提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以證明在該容器中延長儲存不會對制劑造成不利影響。即使包裝步驟前的儲存時間很短，企業(yè)也應使用能夠為制劑提供足夠保護的容器密封系統(tǒng)，并且包裝容器材料的相容性和安全性應與其預期使用目的相匹配。（見.B節(jié)）。      申報資料中應描述散裝制劑運輸至合同包裝商

14、（見.C.3節(jié)）時使用的容器密封系統(tǒng)。該容器密封系統(tǒng)應能夠為制劑提供足夠的保護，其組成材料與儲存產(chǎn)品的相容性應符合要求，安全性符合其預期用途。運輸容器的保護作用，可通過成品（包括年報批次在內(nèi)）的批準后穩(wěn)定性研究予以驗證。      特別用于運輸至再包裝商的大體積制劑的容器密封系統(tǒng)（見.C.3節(jié)），無論是固體或液體制劑，均被視為上市包裝。該包裝與更小的市售包裝相比，應具有相同的保護作用、相容性和安全性24；申請時遞交的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性方案中應包括對該包裝的研究；并且應在申報資料中作全面說明。制劑在散裝容器中的儲存時間長短可能是決定支持信息詳

15、細程度的一個因素。有兩個大體積運輸包裝的例子，一個為10,000片的帶防竊啟裝置的HDPE桶，另一個為10升帶螺帽并具有配藥裝置的聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）容器，用于盛裝液體藥品。兩者均用于出售給大型藥房。一個特別的例子是USP<1>中描述的藥房散裝包裝。附件A25法規(guī)要求1.聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案a第501節(jié)      “如果容器整體或部分由任何可能導致其內(nèi)容物對健康有害的有毒或有害物質(zhì)組成”（第501節(jié)(a)(3)）”或“該產(chǎn)品為藥品而且在其生產(chǎn)、加工、包裝或保存中使用的方法或設施或控制措施不符合現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范以確

16、保該藥品符合該法案中關于安全性的要求并具有所聲稱的性質(zhì)和規(guī)格、滿足質(zhì)量和純度特性”（第501(a)(2)(B)），則該藥品或器械將被視為劣質(zhì)產(chǎn)品。b第502節(jié)    具有以下情況的藥品或器械將被視為錯標藥品：“該產(chǎn)品聲稱為藥品且其名稱包含在法定藥典中，但是未按其中規(guī)定進行包裝和標記”（第502節(jié)（g）“其為藥品，但包裝容器的制作、成形或填充具有誤導性”（第502節(jié)（i）（1）“其為藥品，但其包裝或標簽與依據(jù)危險品包裝法案1970第3或4節(jié)規(guī)定所頒布的有關規(guī)范相違背”（第502節(jié)（p）c第505 節(jié)      “除非

17、根據(jù)（b）或（j）小節(jié)提交的有關某新藥的申請書得到了有效批準，任何人不得在州之間引進該藥物或運輸該藥將其引入美國州際貿(mào)易“（第505節(jié)（a）      第505節(jié)（b）（1）（D）要求對“生產(chǎn)、加工和包裝該藥的方法及所使用的設施和控制措施進行詳細描述”。2.聯(lián)邦管理法規(guī)（CFR）a21CFR 211-藥物成品的現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMP）    iE 部分，組件的質(zhì)量控制和藥品的容器和密封系統(tǒng)（21 CFR 211.80-211.94）      21 CFR

18、211.94 還特別列出了對藥品容器和密封系統(tǒng)的要求：      （a）藥品容器和密封系統(tǒng)不應具有反應性、添加物或吸附性而改變藥品的安全性、性質(zhì)、規(guī)格、質(zhì)量或純度，使其不符合藥典或所規(guī)定的要求。      （b）容器和密封系統(tǒng)應當能夠?qū)λ幤繁４婧褪褂眠^程中可預見的能導致藥品降解或污染的外在因素提供足夠的防護。      （c）藥品包裝和密封系統(tǒng)應當潔凈，而且在藥品性質(zhì)要求的情況下，應當進行滅菌和加工以去除熱原，確保其能夠達到使用的要求。 

19、;     （d）應當建立并遵從藥品包裝和容器的標準或驗收標準及測試方法；需要的話，還需要建立去除熱原的清潔、滅菌或加工方法。    iiF部分，生產(chǎn)和過程控制（21 CFR 211.100-211.115）    iiiG部分，包裝和標簽控制（21 CFR 211.122-211.137）      另外，21 CFR 211.132還描述了對非處方（OTC）人用藥品的耐損包裝要求。大部分OTC藥品應當使用耐損包裝。b.16 CFR 1700-

20、1702-特殊包裝      美國消費品安全委員會（CPSC）負責實施危險品包裝法案1970（PPPA）。PPPA要求對有害家庭用物質(zhì)進行特殊包裝，保護兒童在處理、使用或攝入這些物質(zhì)時免受嚴重個人損傷或嚴重疾病。含有受控物質(zhì)的藥品、大部分人用口服處方藥（包括門診病人中使用的口服研究藥物）和含有阿司匹林、對乙酰氨基酚、苯海拉明、液態(tài)鄰羥基苯甲酸甲酯、布洛芬、利多卡因、地布卡因、甲氧萘丙酸、鐵或酮基布洛芬的OTC藥需要使用特殊包裝（16 CFR1700.14）。      15 U.S.C. 147

21、1(2)(4),16 CFR 1700.1(b)(4)和21 CFR 310.3(l)對特殊包裝進行了定義。按照PPPA所頒布的規(guī)章建立了評價包裝系統(tǒng)是否對兒童具有防護性并對成人可有效使用的性能標準和測試方法（分別見16 CFR 1700.15和16 CFR 1700.20）。除以下備注外，所有PPPA監(jiān)管的物質(zhì)都應當使用符合這些特殊包裝標準的包裝系統(tǒng)進行包裝。這些標準對可再關閉及不可再關閉（單位劑量包裝）的包裝系統(tǒng)均適用。      在一些情況下對藥品不需要使用兒童防護包裝。如果需要藥師進行重新包裝，那么散裝處方藥的生產(chǎn)者或包裝者不必使用特殊

22、包裝。但是，如果藥品在配發(fā)給消費者時沒有藥師進行再包裝，生產(chǎn)者或包裝者應當使用兒童防護包裝（16CFR 1701.1）。在醫(yī)院或療養(yǎng)所使用的處方藥無需使用兒童防護包裝。但是，任何發(fā)放給病人在家使用的處方藥都應當滿足PPPA包裝的要求。另外，對發(fā)放給醫(yī)師和其它處方醫(yī)生的處方藥樣品（即醫(yī)師樣品），不要求藥品生產(chǎn)者提供兒童防護包裝。26      對于OTC制劑，只要同時提供了兒童防護包裝，可允許生產(chǎn)者或包裝者上市一種非兒童防護的包裝尺寸。該非兒童防護包裝需要進行特殊標記（(16 CFR 1700.5）。    

23、;  16 CFR 1702 規(guī)定了向CPSC 申請免除PPPA 要求的手續(xù)。數(shù)種處方藥（如記憶輔助包裝中的口服避孕藥、降脂寧粉和醋酸甲羥孕酮酸酯）已經(jīng)免除了特殊包裝要求（16 CFR 1700.14(10)(I)-(xix).。如果CPSC 認為包裝不需保護兒童免受嚴重傷害或特殊包裝在技術上對該產(chǎn)品不可行、不實用或不適當，可給予豁免。      要獲取更多有關這些包裝的要求和協(xié)議檢測方法的信息，請聯(lián)系CPSC。其網(wǎng)站為，熱線電話為1-800-638-2772。c.聯(lián)邦管理法規(guī)21 CFR 174-186-間接食品添加劑規(guī)范適用于包裝

24、組件的規(guī)范：    i.174部分-間接食品添加劑：通用    ii.175 部分-間接食品添加劑：膠黏劑和涂層組分    如：175.105膠黏劑         175.300樹脂和聚合涂層    iii.176部分-間接食品添加劑:紙和紙板組分    如：176.170與水性和脂肪食品接觸的紙和紙板組分     

25、    176.180與干性食品接觸的紙和紙板組分    iv. 177部分-間接食品添加劑:聚合物    如：177.1380碳氟樹脂         177.1520烯烴聚合物         177.1630聚鄰苯二酸二烯丙酯聚合物    v.178部分-間接食品添加劑：佐藥、生產(chǎn)輔助劑和消毒劑 

26、60;  vi.180部分-基于需要等待額外試驗結(jié)果的臨時依據(jù)而被允許在食品中使用或者與食品接觸的食品添加劑    如：180.22丙烯晴共聚物    vii.182部分-一般認為安全的物質(zhì)    如：182.70干性食品包裝中使用的棉花和棉織物中遷移的物質(zhì)         182.90從紙和紙板產(chǎn)品中遷移至食品中的物質(zhì)    viii.186部分-通常被認為并被確認為安全（G

27、RAS）的間接食品添加劑    如：186.1673果漿d.生物制品規(guī)定,21 CFR 600,B部分,建立標準    i.21 CFR 600.11(h)-容器和密封系統(tǒng)    ii.21 CFR 601.2-許可申請；申報程序e.其它章節(jié)    i.21 CFR 201-標簽    ii.21 CFR 310.509-采用塑料容器的胃腸外制劑    iii.21 CFR 200.50(a)(3)-眼科制劑的容器3

28、.美國藥典/國家處方集      以下章節(jié)適用于包裝組件：a通則-防腐、包裝、保存和標簽b.一般試驗和測定    <1>注射劑    <51>抗菌性防腐劑-作用    <61>微生物限度試驗    <71>無菌試驗    <87>生物反應性試驗，體外    <88>生物反應性試驗，體內(nèi) 

29、   <161>輸注用具    <381>注射劑用人造橡膠封閉物        生物學試驗操作        理化試驗操作    <601>氣霧劑    <661>容器        光透性   

30、60;    耐化學腐蝕性-玻璃容器        生物學試驗-塑料和其它高分子材料        理化試驗-塑料        眼藥容器-塑料        聚乙烯容器        聚對苯二甲酸乙酯瓶和聚對苯二甲酸乙

31、酯G瓶        非無菌的固體和液體制劑的單劑量容器和單位劑量容器        患者定制的藥物包裝    <671>容器-滲透        膠囊和片劑的多劑量容器        膠囊和片劑的單劑量容器和單位劑量容器    <

32、691>棉(或純化人造纖維USP專論)    <771>眼用軟膏劑    <1041>生物制品    <1151>藥物制劑附件B與包裝有關的合規(guī)性指導原則（1996年8月）      合規(guī)性指導原則由合規(guī)性部門（執(zhí)法辦公室/監(jiān)管事務辦公室）發(fā)布。以下列出了有關包裝的合規(guī)性指導原則。如果有任何與合規(guī)性指導原則內(nèi)容有關的問題及憂慮，可通過301-827-0420（電話）、301-827-0482（傳真）或（網(wǎng)址）與執(zhí)法

33、辦公室/監(jiān)管事務辦公室/合規(guī)性部門聯(lián)系。410     章散裝藥品410.100 節(jié)散裝容器中的成品制劑-現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范的應用（CPG 7132a.06）430     章標簽和再包裝430.100 節(jié)固體和液體口服制劑的單位劑量標簽(CPG7132b.10)430.200 節(jié)藥品的再包裝-CGMPs下的測試/檢查(CPG 7132.13)440-448 章新藥446.100 節(jié)針對需要進行額外加工或其他處理的已批準新藥或抗生素藥品的監(jiān)管實踐(CPG 7132c.06)450-457 節(jié)OTC450

34、.500 節(jié)某些非處方（OTC）人用藥品的耐損包裝要求(CPG 7132a.17)450.550 節(jié)與非處方藥品耐損包裝有關的標簽管理和義務(CPG 7132.14)480     章穩(wěn)定性/有效期480.100 節(jié)有效期的確定及穩(wěn)定性研究的要求（CPG 7132a.04）480.200 節(jié)單位劑量再包裝藥品有效期的確定(CPG 7132b.11)480.300 節(jié)穩(wěn)定性結(jié)果中有關有效期數(shù)據(jù)的缺失 (CPG 7132a.10)附件C提取研究      某個包裝組件的提取研究通常是將該組件的一個樣

35、品（通常分割為小片以增加表面積）暴露于適當?shù)母邷厝軇┫到y(tǒng)中，然后進行化學分析。提高溫度的目的是提高提取率，這樣在較短的實驗期即可模擬室溫下較長時間的暴露或從樣品中最大化獲取可提出物。根據(jù)提取研究的目的及包裝組件的性質(zhì)，分析提取物的方法不盡相同?？蓪⑻崛∪軇]發(fā)以富集提取物，或測定不揮發(fā)可提取物的總重量。可采用適當?shù)姆椒ǎㄈ鏗PLC 或氣相色譜法）得到揮發(fā)性或不揮發(fā)性提取物的定性和定量提取特征。      提取研究可在包裝組件的合格確認過程中進行，以達到以下任一目的：      進行塑料（USP&

36、lt;661>）或人造橡膠(USP<381>)的USP鑒定試驗      進行塑料或人造橡膠的USP生物學反應性試驗(USP<87>和<88>)      得到塑料或人造橡膠的定性提取特征      得到塑料或人造橡膠的定量提取特征      評價FDA間接食品添加劑規(guī)范是否足以進行安全性指示      也

37、可以按常規(guī)進行提取研究，并作為一種質(zhì)量控制措施，監(jiān)測人造橡膠或其它包裝組件的化學組成。      提取研究的溶劑應當根據(jù)研究的目的進行選擇。理想情況下，提取溶劑應與制劑對提取物質(zhì)具有相同的特性，這樣可以獲得同樣的定量提取特征。優(yōu)選的溶劑應當是制劑或安慰劑的溶媒。可行的話，也可使用制劑本身?？梢允褂帽戎苿└鼜姷奶崛∪軇┇@得定性提取特征，并以此幫助建立質(zhì)控標準。附件D縮寫詞AAO    美國眼科學會ANDA   簡略新藥申請BLA    生物制品許可證申請CBER

38、60;  生物制品評價和研究中心CDER   藥品評價與研究中心CFR    聯(lián)邦法規(guī)代碼CFSAN  食品安全和應用營養(yǎng)學中心CGMP   當前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范CMC    化學，生產(chǎn)和控制COA    檢驗報告CPSC   消費品安全委員會DMF    藥物主文件DPI    干粉吸入劑FDA    美國食品與藥品管理局(機構(gòu))HD