1、肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜氏病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。 由Wilson首先報(bào)道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)K-F環(huán)。1921年Hall定名豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticulardegeneration，HLD)或Wilson氏假性硬化癥，后人又稱為Wilson病(Wilsonsdisease，WD)。歐美流調(diào)統(tǒng)計(jì)，本病發(fā)病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為

2、1/4000人口。日本資料患病率約1.96.8/10萬人口，雜合子高達(dá)6.613/1000人口。中國雖缺乏本病的流調(diào)資料，1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例，可見本病在中國并不少見。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內(nèi)各臟器尤以大腦豆?fàn)詈恕⒏闻K、腎臟及角膜大量沉著，而由于銅離子在各臟器沉積的先后不同和數(shù)量不一，臨床出現(xiàn)多種多樣的臨床表現(xiàn)，如震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫(yī)學(xué)分別歸屬于“顫癥”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。 HLD的肝臟病理變化，一般呈小葉性肝硬化，表面有大小不等的結(jié)節(jié)，光鏡示肝細(xì)胞

3、嚴(yán)重壞死，肝纖維囊高度細(xì)胞浸潤(rùn)；萎縮的肝小葉內(nèi)結(jié)締組織明顯增生，組織化學(xué)證明肝組織內(nèi)不規(guī)則島狀分布的銅顆粒沉著。電鏡下肝細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)大而不規(guī)則、高電子密度的 溶酶體，內(nèi)含大小不一的致密顆粒和低密度脂滴，有界膜包繞，部分界膜不清，組化證實(shí)有大量銅沉積.大腦半球常呈現(xiàn)不同程度萎縮，基底節(jié)額斷面見豆?fàn)詈松爻林由?，可見軟化空洞灶；不少病例在額葉、丘腦、內(nèi)囊等處出現(xiàn)軟化灶光鏡：主要在基底節(jié)及其周圍見小軟化灶、脫髓鞘灶、異常血管增生灶及膠質(zhì)細(xì)胞增生等，后者的特征變化是，出現(xiàn)變性星形細(xì)胞(Alzheimer型細(xì)胞)和Opalski細(xì)胞，尤以變性星形細(xì)胞型最為常見。 發(fā)病機(jī)制正常成人每天從食物中吸收銅約2

4、4mg，進(jìn)入血液的銅離子先與白蛋白疏松結(jié)合后，90%98%運(yùn)送至肝臟內(nèi)與2球蛋白牢固結(jié)合成 銅藍(lán)蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結(jié)合，其大部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，極少數(shù)由尿中排出。本病屬于常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機(jī)理，迄今尚未完全闡明，公認(rèn)的是：膽道排泄減少、銅藍(lán)蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調(diào)節(jié)基因異常等學(xué)說。 本病除少數(shù)患兒出現(xiàn)酷似暴發(fā)性肝的臨床表現(xiàn)，于短期內(nèi)死亡外，其自然病程大多呈緩慢進(jìn)行性經(jīng)過，約于起病后45年死于肝功能衰竭，或陷入植物人狀態(tài)，死于肺炎等并發(fā)癥。能生存10年以上者，極少見，故預(yù)后不良。但在驅(qū)銅療法進(jìn)步的今天，絕大部分早中

5、期患者通過系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學(xué)習(xí)和壽命。 臨床表現(xiàn)癥狀體征臨床主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美約70%的HLD患者以神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀，肝臟癥狀次之。但統(tǒng)計(jì)近7年1011例患者以神經(jīng)癥狀起病者480例（47.48%），肝臟癥狀起病者404例（39.96%），其次為骨關(guān)節(jié)及腎臟損害癥狀。   肝豆?fàn)詈俗冃訩-F環(huán)圖片 (一)神經(jīng)精神癥狀： 1震顫早期常限于上肢，漸延及全身。多表現(xiàn)為快速、節(jié)律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可并有運(yùn)動(dòng)時(shí)加重的意向性震顫。 2發(fā)音障礙與吞咽困難多見于兒童期發(fā)病的HLD說話緩慢似吟詩，或音調(diào)平坦似念經(jīng)

6、，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發(fā)性或震顫性語言吞咽困難多發(fā)生于晚期患者。 3肌張力改變大多數(shù)患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動(dòng)作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數(shù)舞蹈型患者伴肌張力減退。 4癲癇發(fā)作較少見?？偨Y(jié)418例HLD中，11例 (2.6%)于 病程中出現(xiàn)不同類型癲癇發(fā)作，其中10例為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或部分性運(yùn)動(dòng)發(fā)作，僅1例為失神發(fā)作。 5精神癥狀早期病人智能多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發(fā)生智力減退；大多數(shù)HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)等；重癥可出 現(xiàn)抑郁、狂躁、幻覺、妄想、沖動(dòng)等，可引起傷人自傷行為。少數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)癥狀，易

7、被誤診為精神分裂癥。 (二)肝臟癥狀以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀有： 1通常約510歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達(dá)超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆?fàn)詈俗冃?臨床表現(xiàn)為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧 病史時(shí)方考慮本病可能。 2約半數(shù)患者在510歲內(nèi)，出現(xiàn)一過性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復(fù)。數(shù)年后當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。 3少兒期緩慢進(jìn)行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn).經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，

8、消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至23月內(nèi)陷入肝昏迷.因此對(duì)原因不明的肝硬化少兒患者。 4部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進(jìn)行脾臟腫大，并引致貧血、白細(xì)胞或(及)血小板減少等脾功能亢進(jìn)征象，一般在脾切除或/及門脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。 5肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后 (1)先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長(zhǎng)期誤診或不規(guī)則驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達(dá)晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃 至肝昏迷。 (2)以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。 (三)角膜色

9、素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))肉眼或裂隙燈在角膜后彈力層周邊部可見棕色、灰色環(huán)。 臨床分型(一)潛伏型(亞臨床型)一般為先證者的一級(jí)親屬，在進(jìn)行銅代謝篩選檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。 (二)顯性型(臨床表現(xiàn)型) 1腦型(以神經(jīng)癥狀為核心癥狀) (1)廣義肝豆?fàn)詈俗冃孕团R床特征為：一般于15歲以前發(fā)病；肌僵直顯著，震顫輕；晚期呈全身扭轉(zhuǎn)痙攣。 (2)舞蹈-手足徐動(dòng)型兒童多見，以臉面不自主扭動(dòng)和四肢不規(guī)則、快速舞動(dòng)伴肢端緩慢扭動(dòng)為特征，少數(shù)呈投擲樣運(yùn)動(dòng)。 (3)假性硬化型：臨床特征為：大多于20歲以后起??；全身震顫較明顯，而肌僵直較輕。 (4)精神障礙型以重精神癥狀為首發(fā)癥狀，神經(jīng)癥狀 較輕或

10、缺如，常易誤診為精神分裂癥等各種重精神病。 2脊髓型或腦脊髓型此型極少見，脊髓型臨床特征為：多見于1020歲男性患者；對(duì)稱性痙攣性截癱為主要表現(xiàn).如伴有意識(shí) 不清、言語錯(cuò)亂和震顫等腦癥狀，稱腦脊髓型。 3骨-肌型臨床特征為：大多于1718歲左右發(fā)?。幻黠@骨關(guān)節(jié)癥狀及四肢近端肌無力、肌萎縮；神經(jīng)癥狀和肝癥狀較輕或 缺如；病情發(fā)展緩慢，預(yù)后較良好。但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，晚期也可出現(xiàn)肌僵直等錐體外系或/及肝臟癥征。 4腹型臨床特征為：510歲前常以發(fā)熱、嚴(yán)重黃疸、中度腹水突然起??；進(jìn)展迅速，往往在一周至一月內(nèi)死亡；生前無錐 體外系癥狀。 5腦-內(nèi)臟混合型本組以肝型最多見，臨床表現(xiàn)多樣，主要有下列特征：青少

11、年發(fā)生緩慢進(jìn)行性脾腫大，酷似門脈高壓癥； 兒童期發(fā)生原因不明的進(jìn)行性肝硬化.如晚期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，稱腦-肝型。另一部分腦型患者，不恰當(dāng)或不規(guī)則治療而達(dá)晚期，常并有 肝硬化等肝癥狀，亦屬腦-肝型范疇。此外，以浮腫、蛋白尿、血尿?yàn)橹髯C者，稱腎型；以明顯腦癥狀并心臟癥狀為主證者稱腦-心型。 鑒別條件早自Frerichs (1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先后發(fā)現(xiàn)一組病例，臨床酷似多發(fā)性硬化的表現(xiàn)，而尸檢卻缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征性的硬化斑，命名為假性硬化癥。1912年Wilson證實(shí)青少年發(fā)病的假性硬化癥，其病理特征是肝硬化和大腦基底節(jié)區(qū)的豆?fàn)詈俗冃?，命名為進(jìn)行性肝豆

12、狀核變性。 HLD不僅發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異，導(dǎo)致初發(fā)癥狀多種多樣，臨床 表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難。一般而言，兒童期大多以肝癥狀、肌張力障礙為主的神經(jīng)癥狀為首發(fā)；青壯年期常以震顫為主的 神經(jīng)癥狀首發(fā)，也有部分患者以舞蹈-手足徐動(dòng)癥、肌陣攣、投擲運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀；還有少數(shù)患者以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。如果對(duì)此不熟悉，或未能與可能出現(xiàn)上述首發(fā)癥狀的其他疾病仔細(xì)鑒別，則十分容易誤診。 HLD的主要診斷條件及臨床價(jià)值 主要診斷條件1K-F角膜色素環(huán)。 2血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧

13、化酶<0.2活力單位 3肝銅含量 >250ug/g(干重) 424h尿銅排泄量>100ug。 564Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。 主要參考條件1臨床表現(xiàn) 1肝癥狀急、慢性和暴發(fā)性肝炎、肝硬變、門脈高壓癥等。 2腦癥狀早期肌僵 直引起的構(gòu)語不清、流涎等癥狀，進(jìn)行性震顫、精神異常等。 2血清總銅量低于正常值的1/2以下(4.714.1umol/L)。 3 、血清直接反應(yīng)銅增高(正常值03.1umol/L)。 4消化道吸收銅增加(正常值9.4251.8umol/24h)。 5膽汁銅排泄顯著 減少(正常值31.578.7umol/24h)。 6肌肉含銅量輕度增高(正常值：干重

14、為510ug/g，濕重為0.81.3ug/g)。 7中國外采用PCR技術(shù)進(jìn)行HLD基因診斷及癥前診斷，臨床有一定的參考價(jià)值。 等(1998)對(duì)另122例WD應(yīng)用PCR-SSCP技術(shù)對(duì)ATP7B基因第18外顯子突變頻率檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)37例(30.3%)患者有PCR-SSCP異常遷移。中國WD患者ATP7B基因第18、14外顯子可能為突變高發(fā)區(qū)。也有8號(hào)外顯子Arg778Leu是中國人WD的高頻突變點(diǎn)。 主要干擾因素KF角膜色素環(huán)陽性，血清銅藍(lán)蛋白<200mg/L，肝銅>250ug/g(干重)，24小時(shí)尿銅量>100ug及血清64Cu-CP含量極微等都是 HLD的特異性檢查并具有極高

15、的陽性率。但是，如果非HLD患者呈現(xiàn)陽性結(jié)果，臨床稱為假陽性，反之，HLD患者出現(xiàn)陰性結(jié)果，則稱 為假陰性。因此，臨床診斷時(shí)必須特別注意。 HLD的主要診斷指標(biāo)及干擾因素 指標(biāo)HLD診斷條件可致假陽性的因素可致假陰性的因素；K-F角膜色素環(huán)陽性原發(fā)性膽汁性肝硬 變或膽汁郁滯綜合征早期HLD；血清銅藍(lán)蛋白CP<200mg/L長(zhǎng)期蛋白丟失，紅體病，嚴(yán)重慢性消耗性疾病，嚴(yán)重銅缺乏癥，遺傳性低銅 藍(lán)蛋白血癥，Menkes綜合征，HLD雜合子以及暴發(fā)性肝炎等5%的HLD患者，部分孕期的HLD，急性感染性疾病或惡性腫瘤等的HLD患者。24h尿銅100ug青霉胺等驅(qū)銅藥物治療的非HLD患者，或慢性肝炎

16、、肝硬變、膽汁郁滯綜合征或腎病綜合征長(zhǎng)期驅(qū)銅治療后的HLD患者 ，肝銅含量>250ug/g(干重)原發(fā)性膽汁性肝硬變及其他膽汁郁滯綜合征。長(zhǎng)期驅(qū)銅治療后的HLD患者，64Cu-CP結(jié)合極低量低銅藍(lán)蛋 白血癥(CP<200mg/L)或部分HLD雜合子HLD在妊娠期、口服雌激素時(shí)，或原有惡性腫瘤，或嚴(yán)重感染。 鑒別診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷標(biāo)準(zhǔn)： 1家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。    角膜周邊有黃棕色或黃綠色角膜色素環(huán)KF環(huán)2、緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。 3肉眼或裂隙燈證實(shí)有K-F環(huán)。

17、 4血清銅藍(lán)蛋白1.6mol/24h。 6、肝銅>250g/g(干重)。判斷：凡完全具備上述13項(xiàng)或2及4項(xiàng)者，可確診為臨床顯性型。僅具有上述35項(xiàng)或34項(xiàng)者屬無癥狀型HLD。僅有1、2項(xiàng) 或1、3項(xiàng)者，應(yīng)懷疑HLD。凡具下列情況應(yīng)高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測(cè)檢。 1已證實(shí)HLD 患者的同胞。 2同胞中有幼年死于暴發(fā)性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。 3兒童或少年發(fā)生原因 不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)或精神錯(cuò)亂，均需注意與HLD鑒別，必要時(shí)，需進(jìn)一步行裂隙燈和銅代謝檢查。 鑒別診斷1肝型HLD需與慢性活動(dòng)性肝炎、

18、慢性膽汁郁滯綜合征或門脈性肝硬變等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍(lán) 蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環(huán)。 2假性硬化型HLD需與帕金森病鑒別，肝豆?fàn)詈俗冃孕虷LD需與特發(fā)性 肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發(fā)性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環(huán)，可與HLD區(qū)別。 治療方法手術(shù)治療人體生理功能的實(shí)現(xiàn)由錐體系和錐體外系共同完成，錐體系管運(yùn)動(dòng)，錐體外系管協(xié)調(diào)，椎體外系，電信號(hào)過強(qiáng)出現(xiàn)慢波，臨床就會(huì)發(fā)生肝豆?fàn)詈俗冃?、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)。這一見解得到臨床驗(yàn)證，證明是正確的。磁場(chǎng)能夠通用抑制電流使慢波變?yōu)榭觳?，所以能夠有效治療肝豆?fàn)詈俗冃浴⑻匕l(fā)性震顫

19、、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等錐體外系疾病。只要大腦電信號(hào)異常就可以通過安裝腦起搏器來治療。 低銅飲食低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚蝦海鮮、巧克力和堅(jiān)果等含銅量高的食物。避免使用銅器烹飪儲(chǔ)備。 中醫(yī)治療在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對(duì)為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實(shí)驗(yàn)研究均表明 該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用；在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號(hào)，臨床獲得良療效，為HLD提供了一種有效、低毒、費(fèi)用低廉的治療方法。 西醫(yī)治療(一)二巰基丙醇(dimerc

20、aprolum) BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩(wěn)定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內(nèi)注射，已趨向淘汰。缺點(diǎn)是：副反應(yīng)多，如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療；長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用，排銅作用逐漸衰減。 (二)二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS靜注后，血濃度 迅速達(dá)高峰，4小時(shí)排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點(diǎn)為：Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4mol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍；DMSA除輕度胃腸反應(yīng)及出血傾向外，副反應(yīng)較少，

21、可作為長(zhǎng)期維持用藥。缺點(diǎn)為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴(yán)重鼻衄及皮膚紫癜。 (三)二巰丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對(duì)重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠(yuǎn) 強(qiáng)于BAL。優(yōu)點(diǎn)為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。缺點(diǎn)為：偶見粒細(xì)胞缺乏癥。 (四)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化學(xué)名為，-二甲半胱氨酸(，-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨 床主要應(yīng)用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicill

22、amine)。優(yōu)點(diǎn)為：尿排銅增加達(dá) 24.4mol/24h，僅次于DMPS，而強(qiáng)于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點(diǎn)為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少， 長(zhǎng)期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴(yán)重副反應(yīng)；(2)長(zhǎng)期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應(yīng)，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導(dǎo)多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。 (五)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后

23、1小時(shí)左右均勻地分 布全身細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點(diǎn)為：價(jià)格低廉，副反應(yīng)小，尿排銅高于BAL。缺點(diǎn)為：(1)因與鋅、鐵絡(luò)合遠(yuǎn)高于銅；(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱；(3)長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，可引起腎臟損害； (4)排鋅、鐵遠(yuǎn)高于排銅。 (六)三乙烯羥化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡(luò)合劑，1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對(duì)不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。該品極易吸收，迄今尚無有關(guān)TETA在體內(nèi)代謝的研究報(bào)道。有 人T

24、ETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競(jìng)爭(zhēng)和銅絡(luò)合，使尿排銅增加。優(yōu)點(diǎn)為：TETA排銅效果較高。缺點(diǎn)為：價(jià)格昂貴，可能致腎臟損害 、EPS等嚴(yán)重副反應(yīng)。 (七)鋅制劑多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。對(duì)49 例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高；1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對(duì)體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。 遺傳因素遺傳因素是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哳A(yù)后的重要影響因素。腹型肝豆?fàn)詈俗冃暂^為少見，其臨床表現(xiàn)類似于重癥、暴發(fā)性肝炎，病情嚴(yán)重、兇猛，進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)于發(fā)病后2周至12個(gè)月

25、內(nèi)死亡，尚無特效的治療手段。盡管肝移植手術(shù)在可以挽救于萬一，但由于此類手術(shù)在具體運(yùn)用中受到供體來源等多種因素的制約，且術(shù)后患者能存活多長(zhǎng)時(shí)間，抗排斥反應(yīng)所需的醫(yī)藥費(fèi)等諸多實(shí)際問題，尚難以普遍開展?，F(xiàn)代分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腹型肝豆?fàn)詈俗冃云銩TP7B基因的突變位點(diǎn)與類型不同于其它臨床表型的肝豆?fàn)詈俗冃裕?其基因表達(dá)的結(jié)果為預(yù)后極差的臨床表型。 并發(fā)癥狀肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長(zhǎng)期臥床的病人更容易患?jí)嫹e性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诟斡不Т鷥斊谟虚T靜脈高壓合并食管

26、胃低靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克；少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等；亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴(yán)重影響了治療效果，使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，如不及時(shí)、準(zhǔn)確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。 一般情況下，癥狀前期或具有較輕臨床表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸?jīng)過正規(guī)、系統(tǒng)的驅(qū)銅療程和輔助治療，絕大多數(shù)病人病情緩解，能達(dá)到于正常人相仿的生活質(zhì)量和壽命。故提高警惕，早期診斷與正規(guī)、系統(tǒng)的治療對(duì)獲得良好的預(yù)后極為重要。而對(duì)于病情嚴(yán)重的晚期患者，經(jīng)過的中西醫(yī)結(jié)合綜合驅(qū)銅治療后，患者病情大多數(shù)也可有不同程度的改善，得到延長(zhǎng)其生命和

27、改善生活質(zhì)量，少數(shù)患者還可能獲得出乎意料的療效。 臨床價(jià)值其他組織和體 液內(nèi)銅含量測(cè)定及其診斷價(jià)值 1頭發(fā)含銅量測(cè)定目前多數(shù)學(xué)者，發(fā)銅含量測(cè)定對(duì)HLD診斷及鑒別診斷的價(jià)值不大。 2肌肉合銅量測(cè)定對(duì)25例HLD 及20例非 HLD患者作肌肉內(nèi)銅、鋅、鐵、鎂含量測(cè)定，HLD組顯著高于對(duì)照組(P<0.001，但二組有重疊現(xiàn)象。因此，對(duì)部分診斷困 難的可疑 HLD患者的確診，有一定的參考價(jià)值。 3皮膚和離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞內(nèi)合銅量測(cè)定近年采用離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，經(jīng)傳代后測(cè)定其細(xì)胞內(nèi)含銅量，HLD組較對(duì)照組高3倍。 4指甲含銅量測(cè)定指甲含銅量測(cè)定是一種無損傷性的檢查方法，其優(yōu)、缺點(diǎn)與頭發(fā)銅測(cè)

28、定相同。但關(guān)于指甲內(nèi)含銅量的臨床價(jià)值，評(píng)價(jià)不一。 5膽汁內(nèi)含銅量測(cè)定等對(duì)20例HLD及22例對(duì)照組 (肝膽疾病患者)行膽汁微量元素測(cè)定，結(jié)果是；HLD組銅含量為4.425土0.44l&micro;mol/L，顯著低于對(duì)照組41.717±9.228&micro;mol/L。因此 ，膽汁內(nèi)含銅量顯著減低對(duì)HLD的診斷有特異價(jià)值。 B型超聲波、食管鋇劑造影及X線平片 1對(duì)38例HLD的肝臟進(jìn)行聲像圖檢查，發(fā)現(xiàn)有其特殊的聲像圖，并將肝實(shí)質(zhì)的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點(diǎn)閃爍型 、巖層征型、樹枝狀光帶型和結(jié)節(jié)型，對(duì)HLD具有特征性診斷價(jià)值。對(duì)尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的HLD肝硬

29、變者(結(jié)節(jié)型)與慢性肝炎肝硬變者 有鑒別價(jià)值。 2B型超聲更可脾臟的大小、形態(tài)?？娠@示膽結(jié)石、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動(dòng)脈造影可對(duì)疑有門脈高壓臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)一步確診，有助于治療方案的制訂。 3骨關(guān)節(jié)X線檢查在HLD診斷上的意義：(1) 可骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通 過 先證者做家系調(diào)查時(shí)可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。 顱腦CT、MRI

30、 等影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值 中國外應(yīng)用CT或MRI掃描觀察HLD的腦損害已有較多報(bào)道。等觀察了39例腦型及5例肝腦型HLD的CT掃描結(jié)果，顯示腦室擴(kuò)大者 28例 (64%)，基底節(jié)區(qū)密度降低24例(55%)，大腦皮質(zhì)萎縮23例(52%)。腦干萎縮7例(16%)，額葉大片軟化灶5例(11%)，受檢者幾 乎 都有上述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的異常CT表現(xiàn)。此外、發(fā)現(xiàn)伴有基底節(jié)鈣化4例(9%)、透明隔囊腫5例(11%)。 無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對(duì)不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價(jià)值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)上述異常，應(yīng)行裂隙燈及銅代謝檢查，并結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。 HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內(nèi)異常表現(xiàn)，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)時(shí)均表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性，且為豆?fàn)詈恕⑽矤詈祟^部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦干病灶