1、狼瘡腎炎研究和治療的進展狼瘡腎炎研究和治療的進展趙明輝趙明輝北京大學腎臟病研究所北京大學腎臟病研究所北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科內(nèi)容內(nèi)容v狼瘡腎炎的發(fā)病機理的探索v狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的發(fā)病機制v腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理nANA及其免疫復(fù)合物n其它致病性的自身抗體？靶抗原？v補體及補體相關(guān)蛋白v新病理類型的意義Innate immunityAcquired immunity狼瘡腎炎的自身抗體狼瘡腎炎的自身抗體v多種自身抗體v抗DNA抗體起主導作用n循環(huán)免疫復(fù)合物n原位免疫復(fù)合物v臨床現(xiàn)象n部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性n抗DNA抗體陽性不一定有腎損害問題：是否存在針對腎小

2、球固有細胞的自身抗體？問題：是否存在針對腎小球固有細胞的自身抗體？v98%狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體n靶抗原存在于 HMC細胞膜上n結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)n與抗DNA抗體的關(guān)系？Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗體的血清抗體的血清Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44親和層析的親和層析的抗抗DNA抗體抗體v識別多種靶抗原v靶

3、抗原存在于細胞膜上v結(jié)合不需要DNA介導（DNA酶處理）Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗去除抗DNA抗體的血清抗體的血清Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44親和層析的親和層析的抗抗DNA抗體抗體v抗DNA抗體可識別HMCv靶抗原仍位于細胞膜v抗原抗體反應(yīng)與DNA無關(guān)抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應(yīng)？Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145

4、:2127狼瘡腎炎的發(fā)病機制v腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理nANA及其免疫復(fù)合物n其它致病性的自身抗體？靶抗原？v補體及補體相關(guān)蛋白v新病理類型的意義Innate immunityAcquired immunitySLE：補體及補體相關(guān)蛋白：補體及補體相關(guān)蛋白Factor H（-）（-）C1q & CRP：acute phase proteinsZhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282. Apoptotic cells?vIgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)nSLE：6/30（20%）nLN：84/150（56%），）， p0.005

5、nLN-IV：71.95%n正常對照：3/63（4.8%）p0.001vIgG型抗C1q抗體與病情活動相關(guān)nIgG2最為突出抗原結(jié)合位點？Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728狼瘡腎炎抗狼瘡腎炎抗C1q抗體的抗原決定簇？抗體的抗原決定簇？vC1q整個分子：(+)vC1q頭狀區(qū)n頭狀區(qū)整體n頭狀區(qū)A、B、CvC1q膠原區(qū)：(+)Tan Y & Zhou W, et al. Mol Immunol 2009;46:217882 抗C1q抗體可能并不影響C1q與CRP的結(jié)合Anti-C1qv抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關(guān)nL

6、N：57/96(59.4%)nSLE：20/49(40.8%) p=0.034v抗mCRP抗體與狼瘡活動相關(guān)nSLEDAInARFv抗mCRP抗體與腎間質(zhì)小管疾病相關(guān)Tan Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4抗體是否與TINU相關(guān)？ 抗體是否影響mCRP與其他蛋白的結(jié)合？抗體的抗原決定簇？狼瘡腎炎的發(fā)病機制v腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理nANA及其免疫復(fù)合物n其它致病性的自身抗體？靶抗原？v補體及補體相關(guān)蛋白v新病理類型的意義nIV-G vs IV-Sn血栓性微血管病(TMA)n新月體形成Innate immunityAcquired immunityISN

7、/RPS（2003年）年）IMinimal mesangial lupus nephritisIIMesangial proliferative lupus nephritisIIIFocal lupus nephritis (active or sclerotic lesions)IVDiffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) lupus nephritis VMembranous lupus nephritisVIAdvanced sclerosing glomerulonephritisWeening et al. J Am Soc Nephrol

8、 2004;15:241-250IV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of patients20152Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024Urine protein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of pos

9、itive ANA (%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardiolipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3 (meanSD) (g/L)0.460.190.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2

10、.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F, et al. Lupus In pressTMA in LN Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(1

11、00%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001AP (%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu et al. Kidney Int 2009

12、; 76:307-317CrGN Non-CrGN (IV)P valueNo. of patients33119AKI (%)33(100)32(26.9)0.001Hemoglobin (g/L)84.6119.4695.0321.970.015ANCA 11(30.3%) 3(2.5%) 0.001AI score13.483.0910.223.090.001CI score4.852.172.861.770.001IF-IgA1.521.061.950.870.017IF-IgM1.270.981.660.950.039IF-C1q1.760.972.20.830.01Treatmen

13、t failure9(27.3%)7(5.9%)0.001Relapse during FU9(37.5%) 17(15.2%) 0.012 Ccr at remission (ml/min)45.7712.3473.2511.640.001CrGN-LN: ANCA?內(nèi)容內(nèi)容v狼瘡腎炎的發(fā)病機理的探索v狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎治療的策略誘導緩解治療長期保護腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用為患者提供自行緩解的機會經(jīng)典治療方案及其限制v激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為基本治療方案nPred：1mg/kg/d: 4-6周nCTX：0.6-0.8/m x 6v超過15的病人

14、對環(huán)磷酰胺治療不敏感v環(huán)磷酰胺的毒副作用v復(fù)發(fā)率n第5年為25%新的治療手段v非生物制劑nMycophenolate mofetil (MMF)nMizoribine: new IMPDH inhibitornTacrolimusnLeflunomide (LEF)v生物制劑nIVIGnImmuno-absorborptionnAnti-TNF-: infliximabnInduced human lupus syndromenAnti-CD20 (rituximab): RCTnLoss of an autoreactive memory B cell subsetMMF治療的價值治療的價值

15、v免疫抑制療效肯定n療效與CTX相仿v不良反應(yīng)發(fā)生率與IVC相仿v腎功能影響藥物代謝：腎功能不全易造成蓄積n藥物代謝監(jiān)測：酶酚酸nCD4陽性T細胞計數(shù)v國際多中心RCTv370例活動性LN: 24wnMMF=185：3g/dnIVC=185：0.5-1.0g/mv緩解率nMMF vs IVC：56.2% vs 53.0%v不良反應(yīng)：相仿Appel et al. J Am Soc Nephrol 2009;20-1103-12FK506治療狼瘡腎炎v多為臨床觀察性研究v免疫抑制治療療效肯定（n=5,9,18)n緩解率：77.8%-100%v北大醫(yī)院5例LN-IV(G/A)的誘導治療nFK506n

16、開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d n維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）n強的松n初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量n2周時白蛋白升高劉玉春等。劉玉春等。中國實用內(nèi)科中國實用內(nèi)科 2004;24:175-176 Mok CC, et al. Kidney Int 2005;68:813-7Szeto CC, et al. Rheumatol 2008;47:1678-81劉玉春等。劉玉春等。中國實用內(nèi)科中國實用內(nèi)科 2004;24:175-176來氟米特（LEF）作用機理v抑制嘧啶的從頭合成途徑v抑制酪酸激酶的活性v抑制NF-kB的激活LEFA77 1726二氫乳清酸脫氫酶二氫乳

17、清酸脫氫酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-狼瘡性腎炎的、期或難治性狼瘡 “關(guān)節(jié)病性銀屑病”以及 “紅皮病性銀屑病” 腎移植的排異反應(yīng)SFDA批準新適應(yīng)證的臨床試驗試驗參加單位試驗參加單位v北京大學第一醫(yī)院（牽頭單位）北京大學第一醫(yī)院（牽頭單位）v解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院v哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院v復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院v上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院v第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院v第一軍醫(yī)大學附屬南方醫(yī)院第一軍醫(yī)大學附屬南方醫(yī)院v中山大學附屬第一醫(yī)院中山大學附屬第一醫(yī)

18、院v經(jīng)北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準經(jīng)北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 v多中心、前瞻、隨機、開放、陽性藥物對照臨床觀察v目的：LEF治療活動性狼瘡性腎炎的療效和安全性vLEF和CTX組n兩組病人入選比例1.4:1n觀察時間為6個月v腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動型）nAI4vSLEDAI狼瘡活動積分8分Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 用藥方法用藥方法LEF組：LEF:n前三天50mg/dn以后30mg/d強的松（龍） ：n0.8mg/kg/dn1個

19、月后0.5mg/kg/dn維持量510mg/dCTX組：CTX:n0.5g/m2/m，iv 激素同LEF組Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 184 eligible pts enrolled108 patients in leflunomide group76 patients in cyclophosphamide group99 patients completed trial9 patients withdrawn2 lost to follow-up3 age174 adverse events herpes zoster lung in

20、fection rash thrombocytopenia69 patients completed trial7 patients withdrawn2 lost to follow-up1 age174 adverse eventslung infection leucopeniaWang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 二組患者的基礎(chǔ)情況LEF (No=108)CYC (No=76)Sex (male/female)14/946/70Age (years)30.31 9.4130.45 10.86Disease duration* (months)

21、35.21 (0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria (g/d)4.56 3.643.89 2.92Serum albumin (g/L)26.45 6.5826.81 7.72Serum creatinine ( mol/L)85.00 63.4793.50 55.54C3 (g/L)0.53 0.300.48 0.25SLEDAI19.20 6.0520.89 8.68Wang HY, et al. Lupus 2008;17(7):638-644 療療 效效FAS人群人群LEF group(N=108)No %CYC group(N=76)No %Complete remission2220.371317.11Partial remission6358.334660.53Treatment failure2321.301722.37PP人群人群LEF group(N=99)No %CYC group(N=69)No %Complete remission2222.221318.84Partial rem