1、原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療研究南京中醫(yī)藥大學(xué) 金實(shí)第一部分 理論研究原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種原因不明，由免疫損害介導(dǎo)的以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化；臨床表現(xiàn)為慢性梗阻性黃疸與肝脾腫大，晚期可出現(xiàn)肝功能衰竭與門(mén)脈高壓等征象。本文就其病因、發(fā)病機(jī)制及治療研究作一綜述。一、流行病學(xué)流行病學(xué)：PBC在世界各地均有分布，西方國(guó)家患病率較高，約6.7940/100萬(wàn)，年發(fā)病率約0.749/100萬(wàn)，1且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，這可能與人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)提高有關(guān)。PBC在任何年齡段均可發(fā)病，其中90%95%

2、為女性，大部分集中在3070歲之間，兒童少見(jiàn)。在肝硬化死亡的患者中約2%為PBC。二、病因及發(fā)病機(jī)制PBC的病因尚未完全闡明，主要病因有遺傳因素、感染因素、手術(shù)史、環(huán)境因素等；大量資料顯示免疫功能失調(diào)與PBC密切相關(guān)，表現(xiàn)為體液免疫的亢進(jìn)和細(xì)胞免疫的降低。三、臨床表現(xiàn)PBC起病隱匿，呈進(jìn)行性發(fā)展，臨床上可分為有癥狀和無(wú)癥狀兩類。無(wú)癥狀者約為48%60%，可有如下表現(xiàn)：1、乏力：最常見(jiàn)，約78%患者以乏力為首先癥狀。2、皮膚瘙癢：患者初始的皮膚瘙癢呈間歇性發(fā)作。瘙癢與血清中膽汁酸鹽濃度升高刺激皮膚末稍神經(jīng)有關(guān)。3、黃疸：疾病早期不出現(xiàn)黃疸或?yàn)殡[性黃疸，出現(xiàn)黃疸時(shí)常提示病情加速發(fā)展。約25%患者皮

3、膚瘙癢和黃疸同時(shí)出現(xiàn)。4、吸收不良：膽汁分泌至腸腔減少，影響脂肪的消化吸收，導(dǎo)致脂溶性營(yíng)養(yǎng)素吸收障礙，從而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。5、皮膚色素沉著、黃染、粗糙增厚、黃色瘤。此外，約70%患者出現(xiàn)肝臟腫大，35%出現(xiàn)脾臟腫大。其他體征還包括杵狀指、角膜的Kayser-Fleischer環(huán)以及蜘蛛痣、腹水、靜脈曲張等。6、實(shí)驗(yàn)室檢查 生化檢查以膽汁淤積的表現(xiàn)為主，主工包括堿性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT/GGT），一般高于正常值上限的35倍。大多數(shù)患者血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度升高。抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性是最突出的免疫指標(biāo)異常，AMA-M2陽(yáng)性診斷PBC的敏感和特異度均超過(guò)90%。組織病理學(xué)特

4、點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性膽管炎。7、預(yù)后 無(wú)癥狀或癥狀輕微者預(yù)后較好，生存期為1016年；24年逐漸出現(xiàn)癥狀，一旦出現(xiàn)黃疸，生存期為7.510年；血膽紅素>102.6mol/L，生存期<2年。PBC患者出現(xiàn)肝脾腫大、腹水、低白蛋白血癥，組織學(xué)見(jiàn)肝細(xì)胞碎屑樣壞死，肝組織橋纖維化、膽汁淤積者預(yù)后更差。四、診斷與鑒別診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2000年P(guān)BC診斷指南。3（1） 肝功能有膽汁淤積的生化改變（ALP、r-GT明顯升高），B超和（或）CT影像學(xué)檢查不支持膽道梗阻；（2）血清抗線粒體抗體(AMA)和(或)AMA-M2陽(yáng)性；（3）如血清AMA陰性則應(yīng)做ANA、

5、ASM及免疫球蛋白檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活檢，肝組織學(xué)符合PBC病理表現(xiàn)；鑒別診斷：（1）自身免疫性肝炎：可出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，但其組織病理學(xué)特點(diǎn)與PBC不同，以肝細(xì)胞損害為主，而膽管損害較輕，血清AMA陰性而ANA及抗平滑肌抗體陽(yáng)性，且對(duì)皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。（2）肝結(jié)節(jié)?。浩渑R床及組織學(xué)表現(xiàn)有時(shí)難以與PBC鑒別，肝結(jié)節(jié)病AMA，膽管損傷較輕，肝外表現(xiàn)以肺損害常見(jiàn)。（3）藥物性肝損害造成膽汁淤積：有服用肝損性藥物史，多出現(xiàn)在服藥后46周，停藥后可緩解。PBC患者合并膽管結(jié)石，有時(shí)需行內(nèi)窺鏡下膽管造影。五、治療1、一般治療：由于PBC病因不明，故以對(duì)癥和支持治療為主，飲食上以低脂、高糖、高蛋白為主。預(yù)防骨

6、病的發(fā)生，可常規(guī)給予維生素D和鈣劑。對(duì)于絕經(jīng)期女，激素的替代治療也是有效的。此外，還應(yīng)注意其他脂溶性維生素如維生素A和K的補(bǔ)充。2、西藥治療： 1、常用藥物：熊去氧膽酸（UDCA）是目前公認(rèn)的對(duì)PBC具有確實(shí)療效的首選治療藥物。在延緩疾病進(jìn)展及延長(zhǎng)患者存活時(shí)間上，大多文獻(xiàn)存在不同觀點(diǎn)，分析顯示UDCA作為標(biāo)準(zhǔn)治療需要重新評(píng)價(jià)。4糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)地松/布地奈德） 糖皮質(zhì)激素是臨床上第1個(gè)被應(yīng)用于治療PBC的免疫抑制劑，因?yàn)槠渚哂泄琴|(zhì)疏松、高血壓、水腫、胃潰瘍等副作用，應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，國(guó)外利用鹵化的糖皮質(zhì)激素布地奈德（BUD）治療PBC，它具有高度的首過(guò)效應(yīng)，從而明顯減少其副作用。思美泰

7、即腺苷蛋氨酸，對(duì)減輕肝內(nèi)膽汁郁積有一定效果。此外，硫唑嘌呤，環(huán)孢素A、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥、青霉胺、秋水仙堿、馬洛替脂、反應(yīng)停等藥物也可選用。3、聯(lián)合治療：UDCA加潑尼松強(qiáng)地松龍+硫唑嘌呤UDCA+布地奈德UDCA加思美泰靜滴4、中醫(yī)治療1、蘇格認(rèn)為瘀血阻絡(luò)型最多見(jiàn)，常與其他證型并見(jiàn)，其次為肝腎陰虛和肝郁脾虛型，濕熱中阻型少見(jiàn)，并與瘀血阻絡(luò)型并見(jiàn)。5蔣氏等認(rèn)為PBC的中醫(yī)分型以肝腎虧虛、脖胃虛弱和肝膽濕熱三型最為常見(jiàn)，并分析PBC病位主要在肝脾腎三臟，采用中醫(yī)辨證與辨病相結(jié)合的方法，聯(lián)合UDCA治療，取得一定療效。6楊氏等報(bào)導(dǎo)：PBC主要有肝腎虧虛、肝郁脾虛、肝膽濕熱、瘀血阻絡(luò)4個(gè)證型，其中

8、以肝腎虧虛型最多見(jiàn)。7唐海鵬等報(bào)道用能去氧膽酸聯(lián)合通膽湯治療原發(fā)性膽汁性胚硬化，取得良好效果（通膽湯組成為瓜萎皮、絲瓜絡(luò)、橘絡(luò)、麥皮、明礬、生地）。8陳氏等報(bào)導(dǎo)：將110例PBC患者分為UDCA治療組、UDCA加潑尼松治療組、UDCA加復(fù)方茵枳黃射液組、UDCA加思美泰組、UDCA加思美泰及中藥聯(lián)合組治療，結(jié)果顯示，UDCA與思美泰、中藥聯(lián)合應(yīng)用是治療P3C的較好方法。9第二部分 臨床研究一、 目的：觀察中藥茵芍二金湯加減治療難治性膽汁性硬化的臨床效果。二、 材料與方法：1、 臨床資料所選病例均來(lái)自江蘇省中醫(yī)院肝病門(mén)診、南京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂及百草堂門(mén)診部，時(shí)間自2008年4月至2010年4月，

9、患者共19例。其中男7例，女12例，年齡2276歲。所有患者均選自服用西藥一年以上無(wú)顯著療效者。2、 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）于2000年發(fā)表的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)建議：1） 肝內(nèi)淤膽的臨床癥狀及體征；2） 堿性磷酸酶（ALP）等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；3） B超或膽管造影檢查示膽管正常；4） 血清抗線粒體抗體（AMA）或AMA-M2亞型陽(yáng)性；5） 如果血清AMA/AMA-M2陰性，肝組織學(xué)活檢病理符合PBC的改變。3、 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1） 符合AASLD2000年P(guān)BC診斷標(biāo)準(zhǔn)2） 使用熊去氧膽酸和其他治療藥物一年以上無(wú)明顯療效者。4、 病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1） 未按規(guī)定用藥，

10、無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效及安全判斷者。2） 經(jīng)B超、CT、MRI檢查確診為肝癌、膽管癌、總膽管狹窄、結(jié)石等疾病的肝外膽汁淤積者或其他肝病如病毒性肝炎、酒精性肝病導(dǎo)致的肝硬化者。3） 伴有嚴(yán)重心血管、腦、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者。4） 有感染、大量頑固性腹水等終未期并發(fā)癥者。5、 治療方法茵芍二金湯基本方：茵陳30g 赤芍30g 郁金15g 金線草30g臨證加減：若疸色暗黑，肝郁血滯，加丹參15g、姜黃10g。若熱毒傷肝，加垂盆草45g、雞骨草20g、山梔10g。若肝脾不足，加用女貞子15g、枸杞子12g、白術(shù)10g、麥冬20g。若濕重苔膩加蒼術(shù)10g、砂仁4g、澤瀉25g。肝郁氣滯明

11、顯加柴胡6g、香附10g、枳殼10g。黃色晦暗，畏寒舌淡者加白術(shù)10g、干姜8g、制附片6g。治療方法：中藥1劑、分早晚兩次煎服。其他基礎(chǔ)治療藥物初起按原方法服用，必須遵循只減不加，逐漸減少，盡量撤除的原則。三個(gè)月為一療程，治療二個(gè)療程。6、 觀察方法與療效評(píng)定1） 安全性觀察一般體檢項(xiàng)目；血、尿、糞常規(guī)檢查；腎功能、心電圖、全胸片等。2） 療效觀察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查：堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酞轉(zhuǎn)移酶（GGT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（STB）、直接膽紅素（DB）等生化指標(biāo)的變化。臨床癥狀：黃疸、乏力、皮膚瘙癢、脅痛、納差、腹脹、惡心嘔吐。3） 中醫(yī)證候療效評(píng)定

12、中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部2002年制定的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則“病毒性肝炎”及“黃疸”章節(jié)，并結(jié)合臨床實(shí)際，制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)如下：黃疸：無(wú)0分，輕度黃疸2分，中度黃疸4分，重度黃疸6分。皮膚瘙癢：無(wú)0分，輕度瘙癢，撓之即止2分，瘙癢撓至出血方止4分，瘙癢不止，夜不能寐6分。脅痛：無(wú)0分，脅痛隱痛1分，脅肋脹痛3分，脅肋刺痛5分。乏力：無(wú)0分，輕度乏力，能參加正常工作和勞動(dòng)1分；中度乏力，可從事輕度的體力勞動(dòng)3分；重度乏力，臥床不起5分。納差：無(wú)0分，口淡無(wú)味，食量略有減少1分；不欲飲食，食量明顯減少3分；不知饑餓，水谷難入5分。腹脹：無(wú)0分，食后稍微腹脹1分，稍進(jìn)食即感

13、腹脹3分，無(wú)論進(jìn)食與否均有顯著腹脹5分。惡心嘔吐：無(wú)0分，偶有惡心1分，時(shí)有惡心，偶有嘔吐3分；惡心頻頻，時(shí)有嘔吐5分。中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候積分：中醫(yī)證候療效指數(shù)（N）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%臨床痊愈：中醫(yī)證候療效指數(shù)（N）>90%；顯效：中醫(yī)證候療效指數(shù)（N）60%、<90%；有效：中醫(yī)證候療效指數(shù)（N）30%、<60%；無(wú)效：中醫(yī)證候療效指數(shù)（N）<30%；三、 結(jié)果表1治療前后中醫(yī)癥候積分情況（略）表2中醫(yī)癥候療效比較情況觀察時(shí)間例數(shù)治愈顯效有效無(wú)效總有效率治療后1個(gè)月19019952.63%治療后6個(gè)月1969419

14、4.73%*注：治療1個(gè)月與治療后6個(gè)月比較*P<0.05表3治療前后生化指標(biāo)的變化（±S）（略）結(jié)果分析：經(jīng)多元方差分析處理，治療后1月、3月、6月的ALP、GGT、ALT、AST、STB、CB和治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P<0.05），表明治療后1月、3月、6月的ALP、GGT、ALT、AST、STB、DB較治療前明顯下降。案例 吳素蘇 女 62歲 無(wú)錫市人發(fā)現(xiàn)黃疸已三年半，經(jīng)無(wú)錫市人民醫(yī)院診斷為膽汁性肝硬化，曾多次去上海診治。三年多來(lái)，長(zhǎng)期服用優(yōu)思弗、甘利欣、中藥等，病情未有改善，乏力消瘦加重，遂來(lái)我處就診。2009年3月11日：面黃晦黑、眼眶下方紫暗，消瘦乏力，腹

15、脹不思飲食，胸悶脅脹，皮膚瘙癢，怕冷畏寒，內(nèi)心煩熱，大便稀溏，日二三次，尿黃，苔薄膩微黃，舌淡紫氣，脈細(xì)弦。肝功能 AST82 ALT104 ALP344 GT556 TB48.4 DB18.3 A/G=3.1/3.3 甲戊肝病毒均陰 AMA 陽(yáng)性 AMA2陽(yáng)性 彩超：肝硬化，脾腫大辨證：脾胃虛寒，肝腎受損，濕阻瘀滯，膽絡(luò)失暢。既屬陰黃黑疸，又有濕熱未盡，治當(dāng)兼顧。茵陳30 赤芍30 郁金15 姜黃10 金錢(qián)草30 炒白術(shù)10 枳殼10 干姜6 女貞子15 炒山梔10 垂盆草40 連翹12 黃芩15 車前草30 甘草5 西藥繼續(xù)服用優(yōu)思弗，余藥停用。此后，隨證加入砂仁、陳皮、煅瓦楞子、橘絡(luò)、三

16、七、黨參、枸杞等行氣和胃、軟堅(jiān)通絡(luò)、健脾養(yǎng)肝類藥物。治療一個(gè)月后肝功略有好轉(zhuǎn)，三個(gè)月后明顯改善。6個(gè)月后復(fù)查：AST由82 36 ALT由104 40 ALP344 140 GT由556 120 TB由48 24 DB由18.3 7.5 患者體力明顯改善，面黃黑減輕，眼下方紫暗已去大半，納增，瘙癢已不明顯，至今仍在治療中。四、 討論1、 PBC主要病機(jī)為肝脾受損，濕阻瘀滯，膽絡(luò)失暢。2、 病理性質(zhì)為邪實(shí)正虛，大多陰黃、陽(yáng)黃兼夾。陽(yáng)黃與陰黃鑒別病理特點(diǎn)癥狀特點(diǎn)陽(yáng)黃病程短、多屬實(shí)熱證煩熱、口干、疸色鮮明、常有舌紅、苔黃膩、脈弦滑等濕熱表現(xiàn)陰黃病程長(zhǎng)、 多屬虛寒瘀證疸色晦暗黧黑、常有乏力、納少、便塘、肢涼、舌淡紫暗、苔白膩、脈細(xì)弱等虛寒瘀表現(xiàn)3、 以利膽和絡(luò)為基本原則基本藥物：茵陳、赤芍、金錢(qián)草、郁金疏肝運(yùn)脾，利膽和絡(luò)：選加柴胡