1、附件9:抗腫瘤藥物上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)收集技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人向國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA遞交化學(xué)藥物生物制品注冊(cè)申請(qǐng)為目的的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集提供建議。所、收集的數(shù)據(jù)應(yīng)充 分滿足藥物安全性及有效性評(píng)價(jià)的需要，并且不需要包含該目的以外的其他數(shù)據(jù)。由于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性以及在不同情況下臨床數(shù)據(jù)的差異，所以，一個(gè)指導(dǎo)原則很難 針對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集作出具體的規(guī)定。本文提供了數(shù)據(jù)收集和資料提交的一般性原 則。建議申請(qǐng)人從這些原則出發(fā)，建立明確的數(shù)據(jù)收集計(jì)劃。對(duì)數(shù)據(jù)收集的詳細(xì)說明是為 了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務(wù)于重要的試驗(yàn)終點(diǎn)，并確保收集和報(bào)

2、告的數(shù)據(jù)能充分支持該研究。在確定需遞交什么樣的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮到藥物的整體研究計(jì)劃及該研究在提供安全性 和有效性數(shù)據(jù)方面所發(fā)揮的作用。遞交的數(shù)據(jù)可以是多種多樣的，但取決于諸多因素，如:注冊(cè)申請(qǐng)的類型（新上市申請(qǐng)相對(duì)于已有明確不良反應(yīng)的某種藥物的有效性 的補(bǔ)充申請(qǐng)，在資料要求方面會(huì)有所不同）所申請(qǐng)的藥物新用途與該藥物已獲批準(zhǔn)的用途是否相似研究人群（接受手術(shù)后輔助治療的患者、接受一線治療的患者、還是難治性 疾病的患者）從其他途徑獲得的有關(guān)藥物安全性信息的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，例如來自其他一組相似 患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)三、數(shù)據(jù)收集建議（一）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應(yīng)分配不

3、同的編號(hào) 給每個(gè)入組研究的患者，并應(yīng)記錄隨機(jī)化的日期。（二）病史對(duì)于每個(gè)新的研究人群，應(yīng)在指定數(shù)量的患者中收集可能會(huì)影響主要器官功能的疾病 （ 如腎衰、肝功能不全、心臟疾病 ） 的基線信息。這些數(shù)據(jù)能夠幫助確定患者的部分不良反 應(yīng)是否是由某些疾病所導(dǎo)致的。對(duì)于某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統(tǒng)的病史數(shù) 據(jù)，并在方案中予以描述。（三）腫瘤的診斷及分期對(duì)每一個(gè)臨床研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數(shù)據(jù)非常重要。其他細(xì)節(jié)可能 因具體方案的研究目的和計(jì)劃分析內(nèi)容的不同而有所差異。應(yīng)收集主要療效指標(biāo)的重要預(yù) 后數(shù)據(jù)。研究方案應(yīng)規(guī)定所收集的基線資料，這些基線資料應(yīng)足以反映研究人群的臨床特 征，以評(píng)價(jià)

4、隨機(jī)化是否成功保證了重要預(yù)后參數(shù)組間平衡，并為可能要進(jìn)行的校正分析提 供參考依據(jù)。（四）腫瘤治療史既往治療史的數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)治療效果，因此收集這些數(shù)據(jù)非常重要。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病， 了解既往進(jìn)行過何種化學(xué)治療是很有益的，但是一般沒有必要收集諸如給藥劑量、治療緩 解等更詳細(xì)的資料。應(yīng)記錄下所有試驗(yàn)中全部患者的腫瘤治療史，并形成正式的文件，從 而為患者符合入組條件提供書面依據(jù)。例如，對(duì)于二線治療的適應(yīng)癥，應(yīng)記錄一線治療的 細(xì)節(jié)。應(yīng)詳細(xì)記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數(shù)據(jù)（如蒽環(huán)類抗生素的治療史對(duì)被懷 疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的） 。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥是難治性疾病時(shí)，方案中應(yīng)明確規(guī) 定難治性疾病的定義，并

5、充分收集治療史，證明患者在入組研究時(shí)疾病處于難治的狀態(tài)。 根據(jù)方案對(duì)難治性的定義，所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結(jié)束日 期、藥物最佳療效、進(jìn)展日期和 / 或停藥原因。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查方案中應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)藥物進(jìn)行全面評(píng)估所需要的實(shí)驗(yàn)室檢查。所有的新申請(qǐng)應(yīng)對(duì)該研 究所有患者中的一個(gè)亞組進(jìn)行全面的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。對(duì)于這個(gè)強(qiáng)化監(jiān)控的亞組患者，要同時(shí)收集所有的計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。這種完整的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集可以只在研發(fā)項(xiàng) 目的一個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，或是在一項(xiàng)大型試驗(yàn)中，僅對(duì)其中一個(gè)亞組的患者進(jìn)行。1. 基線的檢查新藥上市的首次申請(qǐng)應(yīng)包含特定數(shù)目患者的一整套常規(guī)基線實(shí)驗(yàn)室檢查的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這

6、 些基線數(shù)據(jù)對(duì)于解釋以后的異常值是非常重要的。這些基線研究應(yīng)包括電解質(zhì)、肌酐、血紅 蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肝酶、堿性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應(yīng)列出 針對(duì)待評(píng)價(jià)藥物而特別設(shè)計(jì)的基線實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查 例如心電圖（ EKG） 。2. 隨訪期間的檢查同樣，對(duì)每個(gè)藥物申請(qǐng)中規(guī)定數(shù)目的患者進(jìn)行常規(guī)的隨訪期檢查，這種檢查應(yīng)包括： 血紅蛋白、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、肝酶、堿性磷酸酶以及膽紅素。如果申請(qǐng)藥 物在以往的申請(qǐng)或其他研究中已經(jīng)進(jìn)行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請(qǐng)人 認(rèn)為屬于用藥安全管理的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。此外，在方案設(shè)計(jì)期間，考慮到藥物的已知或 可疑毒性，以及待研究

7、的特定人群，申請(qǐng)人應(yīng)考慮隨訪期間的其他實(shí)驗(yàn)檢查。3. 與嚴(yán)重毒性相關(guān)的檢查應(yīng)按 最新版 的美 國 國立 癌癥 研究 所 的通 用毒 性判 定標(biāo)準(zhǔn) （National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC）規(guī)定，收集與 4 5 級(jí)血液學(xué)毒性和 35 級(jí)非血液學(xué)毒性相關(guān)的所有計(jì)劃中和計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)室檢查異常數(shù)據(jù)，并將收集到的信 息錄入數(shù)據(jù)庫，用于所有的注冊(cè)需要。還應(yīng)記錄這些異常是否已恢復(fù)以及恢復(fù)的日期。4. 其他如果設(shè)定了其他的檢查內(nèi)容，如腫瘤標(biāo)志物，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)收集。（六）體檢除在基線時(shí)記錄下體重和體力狀況外，大多數(shù)試驗(yàn)前體檢中的明

8、顯異常情況應(yīng)在試驗(yàn) 前的病史中反映出來，所以并不需要常規(guī)收集這些數(shù)據(jù)。與不良反應(yīng)有關(guān)的體檢異常應(yīng)與 毒性數(shù)據(jù)一并記錄。（七）有效性數(shù)據(jù)及腫瘤測(cè)量方案應(yīng)明確規(guī)定為全面評(píng)估有效性而進(jìn)行的基線與隨訪數(shù)據(jù)的收集計(jì)劃。除了研究者對(duì)療效的評(píng)估外，所有收集到的有關(guān)療效評(píng)估的原始數(shù)據(jù)都應(yīng)在病例報(bào)告表（CRF中記錄。（通常，不需要遞交實(shí)際的腫瘤影像學(xué)資料，這些資料應(yīng)一直保留在申請(qǐng)人處以備 SFDA稽查）這些數(shù)據(jù)是進(jìn)行有效性評(píng)估的基礎(chǔ)。當(dāng)腫瘤緩解或進(jìn)展是重要的注冊(cè)終點(diǎn)時(shí)， 申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按要求遞交腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)。另一方面，當(dāng)主要終點(diǎn)是生存期，并且申請(qǐng)人期 望通過兩個(gè)試驗(yàn)證明生存優(yōu)勢(shì)時(shí)，腫瘤緩解數(shù)據(jù)就不一定是療效評(píng)價(jià)的

9、關(guān)鍵因素，同時(shí)， 腫瘤測(cè)量及緩解評(píng)估也就不那么重要。當(dāng)評(píng)估緩解和進(jìn)展時(shí)，這些終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在方案中 詳細(xì)說明，并按照方案中規(guī)定的時(shí)間間隔認(rèn)真收集數(shù)據(jù)。對(duì)于腫瘤測(cè)量數(shù)據(jù)，以下為重要 的考慮因素：方案與相應(yīng)CRF應(yīng)說明哪些腫瘤評(píng)估將用于評(píng)價(jià)緩解及進(jìn)展。CRF應(yīng)記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標(biāo)病灶?；仡櫺源_定的病灶通常認(rèn)為是不可靠的。應(yīng)為每個(gè)腫瘤病灶分配一個(gè)供識(shí)別的獨(dú)立字母或者號(hào)碼。這樣才能明確區(qū)分身體同一解剖部位的多個(gè)腫瘤，并且使腫瘤在基線時(shí)的測(cè)定數(shù)據(jù)與在隨訪期中的測(cè)定數(shù) 據(jù)相匹配。應(yīng)該有一套能確保在隨訪期間嚴(yán)格按照時(shí)間順序收集完整數(shù)據(jù)的管理機(jī)制。CRF應(yīng)確保所有的目標(biāo)病灶在每次隨訪時(shí)得到評(píng)估

10、。尤其是對(duì)觀察到緩解或進(jìn)展的目標(biāo)病灶，應(yīng)確保其在下一個(gè)隨訪時(shí)間得到復(fù)查。為記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評(píng)價(jià)表，收集以下 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)：基線檢查、首次證實(shí)腫瘤緩解的檢查以及確 證這種緩解的檢查。（八）抗腫瘤藥物給藥劑量應(yīng)收集每項(xiàng)重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細(xì)數(shù)據(jù)，并充分描述每個(gè)治 療組的藥物劑量強(qiáng)度特征。此外，證明試驗(yàn)用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對(duì)照組的治 療劑量是否足夠也是非常重要的。應(yīng)記錄降低劑量及原因。這些數(shù)據(jù)可以收集在事先假定 供選擇的降低劑量原因記錄表中，并留出“其他原因”空格，同時(shí)留出空白以備注釋用。九）毒性反應(yīng)應(yīng)收集所有NCI-CTC規(guī)定的4 5級(jí)血

11、液學(xué)毒性與3- 5級(jí)非血液學(xué)毒性方面的數(shù)據(jù)。 新治療方案的上市申請(qǐng)，還需從一項(xiàng)或更多項(xiàng)研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠 的 1 2 級(jí)非血液毒性與 1 3 級(jí)血液毒性的病例數(shù)據(jù)。在大樣本的研究中，可能從研究的 一部分樣本中收集到詳細(xì)數(shù)據(jù)（如實(shí)驗(yàn)室與1 2 級(jí)毒性數(shù)據(jù)）就足夠了。如果一項(xiàng)研究有足夠的患者參與試驗(yàn)并且包括了相關(guān)人口學(xué)特征的人群，該研究可能只需要從主要試驗(yàn) 中的一項(xiàng)試驗(yàn)或一項(xiàng)大型試驗(yàn)中的一個(gè)亞組患者樣本中收集完整數(shù)據(jù)。對(duì)于一個(gè)已上市的 藥品，如果是在相似人群中新增適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，那么，額外收集 12 級(jí)非血液學(xué)毒 性和 1 3 級(jí)血液學(xué)毒性的數(shù)據(jù)并不重要，甚至可能無需收集。應(yīng)

12、收集所有與藥物使用有 關(guān)的嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致停藥或降低劑量的不良事件數(shù)據(jù)。除非在先前的申請(qǐng)中已對(duì)此方案的毒性進(jìn)行了詳細(xì)的描述，否則應(yīng)記錄毒性反應(yīng)的持 續(xù)時(shí)間。根據(jù)以往研究對(duì)毒性的評(píng)價(jià)程度，可能僅需要收集指定毒性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和 / 或大型研究中某一亞組患者的毒性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)這種治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則對(duì)已記錄的毒性 應(yīng)一直隨訪到毒性反應(yīng)消失。隨訪應(yīng)記錄是否已對(duì)毒性進(jìn)行了再評(píng)價(jià)和/ 或毒性已經(jīng)消失。同樣，除非在先前的申請(qǐng)中已經(jīng)對(duì)治療的毒性進(jìn)行了全面的描述，否則，記錄所采取的主 要措施并加以分類（如，治療延遲、減量、住院） 。在某些情況下（如，對(duì)于那些預(yù)計(jì)只能表現(xiàn)

13、出很小臨床獲益的藥物） ，某些已知毒性 反應(yīng)發(fā)生率的量化對(duì)于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) / 利益評(píng)估可能是重要的。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)預(yù)先建立 對(duì)指定毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，包括 1 2 級(jí)毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)。在方案中應(yīng)明確界定這些 毒性，并分別記錄在CRF中。（十）伴隨用藥為提高伴隨用藥的數(shù)據(jù)質(zhì)量，在設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)針對(duì)特定的伴隨用藥提出特定的問題而 沒有必要記錄下每個(gè)使用的藥品。比如，對(duì)于患者經(jīng)常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮(zhèn)痛 藥，僅當(dāng)這些常用藥品可能影響試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)或存在藥物相互作用時(shí)才予以記錄。 只收集特定種類的藥品信息并記錄是否使用了特定種類的藥品（忽略每種藥品的名字和劑 量）可能就足夠了。應(yīng)收集可能會(huì)對(duì)有效性評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響的特定藥品的數(shù)據(jù)（如，在 腦瘤治療申請(qǐng)中使用地塞米松，或當(dāng)減輕疼痛是一個(gè)重要終點(diǎn)時(shí)使用了鎮(zhèn)靜劑） 。如果出 于特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對(duì)于某一試驗(yàn)方案具有非常重要的意義時(shí)，則應(yīng)在方案中對(duì)這種特定的藥品（或藥品種類）加以界定。而且，應(yīng)對(duì)CRF進(jìn)行相應(yīng)設(shè)計(jì)來收集這些特定藥品或藥品種類的相關(guān)數(shù)據(jù)，這將會(huì)有助于計(jì)劃中的預(yù)設(shè)分析。（十一）進(jìn)一步的抗腫瘤治