1、Slide 1哮喘癥狀哮喘癥狀(zhngzhung)(zhngzhung)由尚未被控制的氣道炎癥所由尚未被控制的氣道炎癥所致致炎癥反應(yīng)的雙通道炎癥反應(yīng)的雙通道 第一頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 2Adapted from National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B. Bethesda

2、, MD: National Institutes of Health, 1998; Bjermer L Respir Med 2001;95:703-719. 炎癥炎癥(ynzhng)反應(yīng)在哮喘中的重要性反應(yīng)在哮喘中的重要性n哮喘本質(zhì)上是一種炎癥反應(yīng)疾病n炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣管收縮及氣道高反應(yīng)性，從而產(chǎn)生癥狀n對(duì)輕中度哮喘病人應(yīng)首先(shuxin)進(jìn)行控制炎癥的治療第二頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 3抑制(yzh)多種炎癥介質(zhì) 細(xì)胞因子 粘附分子 可誘導(dǎo)的酶對(duì)炎性反應(yīng)的多種作用Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immuno

3、l 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎癥反應(yīng)(fnyng)的雙通道皮質(zhì)激素的作用皮質(zhì)激素的作用第三頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 4盡管盡管(jn gun)使用了吸入激素，氣道炎癥仍持續(xù)存在使用了吸入激素，氣道炎癥仍持續(xù)存在ICS=inhaled corticosteroids; OCS ICS=received oral corticosteroids with or without ICSAdapted from Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16. 20,00010,0001,000100101Eos

4、inophil 103/gsputumControlgroup輕到中度(zhn d)哮喘ICSlow-dose(n=10)ICShigh-dose(n=15)OCS(n=10)OCS ICS(n=7)重度哮喘(xiochun)p0.01p0.001p0.001p0.01n=74第四頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 5白三烯其它(qt)炎性介質(zhì)This slide is an artistic rendition.Adapted from Holgate ST, Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4; Holgat

5、e ST et al J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S18-S36; Henderson WR Jr et al Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-116; Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Varner AE, Lemanske RF Jr. In Asthma and Rhinitis. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000:1172-118

6、5.無(wú)炎癥(ynzhng)反應(yīng)炎癥(ynzhng)反應(yīng)哮喘白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性第五頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 6炎癥反應(yīng)(fnyng)的雙通道 半胱氨酰白三烯受體的表達(dá)半胱氨酰白三烯受體的表達(dá)NeutrophilMonocyteMacrophageBasophilPluripotent hemopoieticstem cellT CellsEosinophilB LymphocyteCCR3CD4+CD8+CD19M-CSF, GM-CSF, IL-3LTC4, LTD4, LTE4LN5Mast CellLTC4LTD4LTE4M-CS

7、FGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5RRepresents the CysLT1 receptorAdapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233; Mellor et al Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:7964-7969CysLT1RCD34+第六頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 7炎癥(ynzhng)反應(yīng)的雙通道 半胱氨酰白三烯在炎性細(xì)胞受體上的作用半胱氨酰白三烯在炎性細(xì)胞受體上的作用嗜酸細(xì)胞(xbo)肺巨噬細(xì)胞Smoot

8、h- musclecell B淋巴細(xì)胞CysLT=cysteinyl leukotriene; PBMC=peripheral blood mononuclear cellsAdapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.單核細(xì)胞第七頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 8Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎癥(ynzhng)反應(yīng)的雙通道白三烯是強(qiáng)大的炎癥介質(zhì)白

9、三烯是強(qiáng)大的炎癥介質(zhì)其它(qt)介質(zhì)受體其它(qt)介質(zhì)第八頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 9 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.炎癥(ynzhng)細(xì)胞 (肥大細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞)感覺(jué)神經(jīng)(n ju shn jn)(C纖維)CysLTs水腫(shuzhng)血管粘液轉(zhuǎn)運(yùn)減少嗜酸性細(xì)胞內(nèi)流陽(yáng)離子蛋白釋放，上皮細(xì)胞損傷收縮和增生氣道平滑肌粘液分泌增多氣道上皮炎癥反應(yīng)的雙通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用第九頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 10p = NS between groupsAdapted from O

10、Shaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476. 18.7201612840Urinary LTE4excretion(ng/mmolcreatinine)18.4PlaceboFluticasone propionate吸入丙酸氟替卡松對(duì)尿中白三烯量的影響吸入丙酸氟替卡松對(duì)尿中白三烯量的影響(yngxing)1000g雖然(surn)氟替卡松明顯改善了過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管狹窄(p 0.02),但在降低尿LTE4濃度方面無(wú)顯著效果治療(zhlio)期14天,洗脫期21天后交叉，最后一天過(guò)敏原刺激N=10第十頁(yè)，共二十八頁(yè)。Sli

11、de 11*p0.05 vs. baseline Adapted from Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959. 0.30.20.10Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)Post-allergen challengeBaselineControlPrednisone*口服(kuf)強(qiáng)的松對(duì)尿中白三烯量的影響第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 12*p0.02 vs. normal individuals; *p0.05 vs. normal individuals Adapted from P

12、avord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.putumCysLT levels(ng/ml)Controls控制(kngzh)(n=10)6.4All patients with asthma所有哮喘(xiochun)患者(n=26)9.4*Patients with persistent asthma持續(xù)性哮喘(xiochun)(n=10)11.4*Patients with acute attacks急性發(fā)作(n=12)13*吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)痰中白三烯水平的影響第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)。Sli

13、de 13LABA = long-acting beta2 agonistAdapted from Currie GP et al Am J Respir Crit Care Med (in press).0100200Change ineosinophils( 106/L)from run-inICS + LABA + MontelukastICS +LABAICSICS +Montelukastp0.05p0.05而白三烯受體拮抗劑孟魯司特在ICS基礎(chǔ)(jch)上可進(jìn)一步減少氣道炎癥炎癥反應(yīng)的雙通道長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑不具有(jyu)抗炎作用第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 14*p0.05

14、compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)PlaceboBeclomethasoneMontelukast+ beclomethasoneMontelukast*1*Treatment group同時(shí)針對(duì)炎癥雙通道的治療可更好控制(kngzh)哮喘炎癥炎癥(ynzhng)反應(yīng)的雙通道白三烯受體

15、拮抗劑孟魯司特可進(jìn)一步減少氣道炎癥第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 15block steroid-sensitivemediatorsblocks the effects of CysLTs吸入激素(j s)孟魯司特白三烯受體拮抗劑與皮質(zhì)激素聯(lián)合，白三烯受體拮抗劑與皮質(zhì)激素聯(lián)合，作用作用(zuyng)于炎癥反應(yīng)的雙通道于炎癥反應(yīng)的雙通道The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S

16、42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11. 對(duì)類固醇敏感(mngn)的介質(zhì)play a key role in asthmatic inflammation光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation類固醇不能抑制有癥狀的哮喘病人氣道中的半胱氨酰白三烯的形成雙通道第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 16抑制多種用炎癥介質(zhì)(TNF、IL-6、粘附分子）抑制炎癥反應(yīng)(fnyng)過(guò)程 通過(guò)白三烯通道 通過(guò)對(duì)激素敏感的通道LTRAs = leukotriene receptor antagonists

17、Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎癥反應(yīng)(fnyng)的雙通道白三烯受體拮抗劑的作用第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 17第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)。炎癥反應(yīng)雙通道幻燈片18阿司匹林阿司匹林( s p ln)( s p ln)哮喘的發(fā)病機(jī)制哮喘的發(fā)病機(jī)制 花生(hu shn)四烯酸 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 脂氧化酶脂氧化酶 （COX） （5-LO） 前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯 （LTCLTC4 4合成酶）合成酶）第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)。炎癥反應(yīng)雙通道幻燈

18、片19阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘(xiochun)(xiochun)的治療與管理的治療與管理u避免使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥（NSAIDs）u脫敏治療(zhlio)u白三烯受體拮抗劑及合成阻斷劑u鼻部疾病的治療第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)。炎癥反應(yīng)雙通道幻燈片20避免避免(bmin)(bmin)使用相關(guān)類藥物使用相關(guān)類藥物COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制劑（在首次的抑制劑（在首次(shu c)(shu c)接觸該藥時(shí)，與低接觸該藥時(shí)，與低激發(fā)劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛激發(fā)劑量發(fā)生交叉反應(yīng)）：吲哚美辛或消炎痛, ,布洛芬布洛芬等等COX-1COX-1和和COX-2COX-2

19、的弱抑制劑（少部分患者與高劑量的這些藥的弱抑制劑（少部分患者與高劑量的這些藥發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）發(fā)生交叉反應(yīng)）：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）, , 雙水楊雙水楊酸酸等等 相對(duì)的相對(duì)的COX-2COX-2抑制劑和弱抑制劑和弱COX-1COX-1抑制劑（只在高劑量時(shí)反生抑制劑（只在高劑量時(shí)反生交叉反應(yīng)且癥狀相對(duì)較輕）：尼美舒利和美洛昔康交叉反應(yīng)且癥狀相對(duì)較輕）：尼美舒利和美洛昔康選擇性選擇性COX-2COX-2抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但抑制劑（理論上講不應(yīng)該發(fā)生交叉反應(yīng)，但還未進(jìn)行研究）：還未進(jìn)行研究）：celecoxib ,rofecoxib celecoxib ,r

20、ofecoxib 阿司匹林哮喘的治療(zhlio)與管理第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 21IMPACT 研究一項(xiàng)比較ICS治療未達(dá)控制(kngzh)的慢性哮喘患者聯(lián)用白三烯調(diào)節(jié)劑 Vs. 聯(lián)用沙美特羅對(duì)哮喘控制的療效第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 22IMPACT IMPACT 研究研究(ynji)(ynji)研究設(shè)計(jì)和目的研究設(shè)計(jì)和目的MP = 孟魯司特鈉 安慰劑 ; SP = 沙美特羅安慰劑10. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled

21、steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial) Respir Med. 2000;94:612621. 11. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared wi

22、th salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ. 2003;327:891895.IMPACT是一個(gè)為期(wiq)52周、隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行組、多中心研究。4周導(dǎo)入期（1期）+ 48周雙盲治療期（2期）共1490例患者。鈉主要研究終點(diǎn)為至少(zhsho)一次哮喘急性發(fā)作的患者百分比。第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 23與基線相比(xin b)，痰嗜酸性粒

23、細(xì)胞評(píng)分(03分) a 孟魯司特鈉10 mg +氟替卡松 200 ug, b 沙美特羅 100 ug +氟替卡松 200 mg. 痰液分析在所有(suyu)參加 IMPACT 研究的的芬蘭中心的病人中進(jìn)行.孟魯司特鈉+ 氟替卡松 (n=25)a沙美特羅+氟替卡松 (n=16)b-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4降低40%P0.05 vs. 基線)P=0.01111. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ. 2003;327:891895.第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)。Slide 25IMPACT 研究(ynji)順爾寧(孟魯司特鈉)+氟替卡松-不良事件發(fā)生率顯著低于沙美特羅+氟替卡松74%P=0.0161%P=0.026.3%10.0%4.6%7.4%11.