1、骨代謝血清標(biāo)志物骨代謝血清標(biāo)志物骨質(zhì)疏松癥的定義骨質(zhì)疏松癥的定義WHO1999（世界衛(wèi)生組織）（世界衛(wèi)生組織） 骨質(zhì)疏松癥是全身骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)退骨質(zhì)疏松癥是全身骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨脆性增加，極易造成骨折的一種疾病化，導(dǎo)致骨脆性增加，極易造成骨折的一種疾病。正常的骨骼是由皮質(zhì)骨和支正常的骨骼是由皮質(zhì)骨和支狀骨構(gòu)造而成的。狀骨構(gòu)造而成的。 疏松的骨骼疏松的骨骼正常骨正常骨 骨質(zhì)疏松骨骨質(zhì)疏松骨 骨質(zhì)疏松癥的定義骨質(zhì)疏松癥的定義（NIH2001）：以：以骨骨強(qiáng)度強(qiáng)度受損導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高為特征的骨骼疾病。受損導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高為特征的骨骼疾病。骨強(qiáng)度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量?jī)蓚€(gè)

2、方面的綜骨強(qiáng)度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面的綜合特征。合特征。NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA JAMA 285 (2001): 785-95285 (2001): 785-95 老齡化人口增多，骨質(zhì)疏松病人也日益增多. Consensus Development Conference, 1993SourceSource: IMS Data (1998)骨折風(fēng)險(xiǎn)：骨折風(fēng)險(xiǎn)： 女性女性 40-50 % 40-50 % 男性男

3、性 13-22 % 13-22 %SourceSource: Johnell & Kanis (2004) Osteoporos Int, Sep 8骨質(zhì)疏松嚴(yán)重的健康疾病骨質(zhì)疏松嚴(yán)重的健康疾病Source: 1 NOF Homepage () , 2Boggs (2002) Decision Resource, Inc 2000 年年 住院費(fèi)用住院費(fèi)用 每天的費(fèi)用每天的費(fèi)用 出院后康復(fù)費(fèi)用出院后康復(fù)費(fèi)用 美國(guó)美國(guó) 170 億美元億美元 4700 萬(wàn)美元萬(wàn)美元 300450 億美元億美元 歐洲歐洲 48 億美元億美元 1300 萬(wàn)美元萬(wàn)美元 100150 億美元億

4、美元 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥是一種靜態(tài)疾病骨質(zhì)疏松癥是一種靜態(tài)疾?。?發(fā)生骨折前的一些非特異性癥狀常常被忽視發(fā)生骨折前的一些非特異性癥狀常常被忽視: :如腰背痛如腰背痛 大多數(shù)病例是在骨折后被診斷的大多數(shù)病例是在骨折后被診斷的 ，相關(guān)的并發(fā)癥大多為骨折，這一，相關(guān)的并發(fā)癥大多為骨折，這一點(diǎn)極大地提高了醫(yī)療費(fèi)用。早期診斷能夠幫助減少醫(yī)療經(jīng)費(fèi)。點(diǎn)極大地提高了醫(yī)療費(fèi)用。早期診斷能夠幫助減少醫(yī)療經(jīng)費(fèi)。 骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)全球問(wèn)題骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)全球問(wèn)題：隨著人口數(shù)量和人均壽命的增加這個(gè)：隨著人口數(shù)量和人均壽命的增加這個(gè)問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，根據(jù)問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，根據(jù)WHO的的顯示，骨質(zhì)疏松癥是繼心血管

5、疾病后顯示，骨質(zhì)疏松癥是繼心血管疾病后第二大醫(yī)療問(wèn)題。第二大醫(yī)療問(wèn)題。 醫(yī)療費(fèi)用醫(yī)療費(fèi)用: :防治防治骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥預(yù)防骨折預(yù)防骨折治療高血脂治療高血脂預(yù)防心肌梗塞預(yù)防心肌梗塞治療高血壓治療高血壓 預(yù)防中風(fēng)預(yù)防中風(fēng)醫(yī)學(xué)界已將這醫(yī)學(xué)界已將這三種疾病放在三種疾病放在同樣重要同樣重要位置位置*Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseSourceSource: Lippuner K, et al. Osteoporosis Int 1997;7:414-25. 骨質(zhì)疏松相關(guān)病人與其他病（骨質(zhì)疏松相關(guān)病人與其他?。–OPD，stroke，心梗，乳癌）相比，臥床心梗

6、，乳癌）相比，臥床時(shí)間更久時(shí)間更久骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松臥床時(shí)間更久臥床時(shí)間更久骨質(zhì)疏松癥診斷骨質(zhì)疏松癥診斷中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)：mean-2 SD為骨質(zhì)疏松為骨質(zhì)疏松血清標(biāo)志物血清標(biāo)志物輔助診斷輔助診斷 骨質(zhì)疏松癥的分類骨質(zhì)疏松癥的分類v原發(fā)性原發(fā)性 絕經(jīng)后：高骨轉(zhuǎn)換，骨破壞增加為主絕經(jīng)后：高骨轉(zhuǎn)換，骨破壞增加為主 老年性：低骨轉(zhuǎn)換，骨形成減少為主老年性：低骨轉(zhuǎn)換，骨形成減少為主 v繼發(fā)性繼發(fā)性v特發(fā)性特發(fā)性 破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞活性骨吸收骨吸收v發(fā)病基礎(chǔ)：各種原因發(fā)病基礎(chǔ)：各種原因 成骨細(xì)胞活性成骨細(xì)胞活性骨形成骨形成 血清標(biāo)志物檢測(cè)血清標(biāo)志物檢測(cè)分類分類v骨轉(zhuǎn)換評(píng)價(jià)指標(biāo)骨轉(zhuǎn)換評(píng)價(jià)指標(biāo)v與骨轉(zhuǎn)

7、化有關(guān)的激素與骨轉(zhuǎn)化有關(guān)的激素意義意義v代謝性骨病的輔助診斷代謝性骨病的輔助診斷v判斷骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，指導(dǎo)骨質(zhì)疏松治療方案選擇及判斷骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，指導(dǎo)骨質(zhì)疏松治療方案選擇及療效判斷療效判斷v治療依從性監(jiān)測(cè)治療依從性監(jiān)測(cè) 50%50%以上患者是在治療過(guò)程中不能堅(jiān)持治療，骨以上患者是在治療過(guò)程中不能堅(jiān)持治療，骨標(biāo)志物提供了一個(gè)相當(dāng)有價(jià)值的管理病人的方法標(biāo)志物提供了一個(gè)相當(dāng)有價(jià)值的管理病人的方法絕經(jīng)絕經(jīng)60歲歲絕經(jīng)期骨質(zhì)疏絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松松65歲歲骨吸收抑制劑骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑骨形成促進(jìn)劑基礎(chǔ)治療：鈣劑基礎(chǔ)治療：鈣劑 + 維生素維生素D原發(fā)性骨質(zhì)疏松藥物選擇原則原發(fā)性骨質(zhì)疏松藥物選擇原則老年骨質(zhì)疏松老

8、年骨質(zhì)疏松年齡年齡Source: Osteoporosis and Active Vitamin D (1996) Eular Publishers, Basle骨轉(zhuǎn)換率骨轉(zhuǎn)換率正常正常低下低下增高增高 NDC Health Study: Poor Persistence even with Weekly Prescriptions每日每日 vs 每周每周 服用雙磷酸鹽類藥物服用雙磷酸鹽類藥物所有病人所有病人 (10/200210/2003)Oct-02Nov-02 Dec-02 Jan-03Mar-03Feb-03Apr-03 May-03 Jun-03Jul-03Aug-03Sep-03

9、Oct-0354.6%每周堅(jiān)持服藥36.9%每天堅(jiān)持服藥堅(jiān)持治療病人的比例堅(jiān)持治療病人的比例 Ettinger M, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(suppl):S513-S514. Abstract 1325. Data on file (Reference # 161-040), Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ 07110.骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松藥物治療依從性差依從性差骨吸收標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物在治療開始后在治療開始后3 3個(gè)月個(gè)月就可以提供治療成功的信息就可以提供治療成功的信息 一、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)評(píng)價(jià)一、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)評(píng)價(jià)

10、v骨形成標(biāo)志骨形成標(biāo)志 v骨吸收標(biāo)志骨吸收標(biāo)志 （一）骨形成標(biāo)志（一）骨形成標(biāo)志v 血清骨堿性磷酸酶（血清骨堿性磷酸酶（BALP）v 血清骨鈣素血清骨鈣素Osteicalcin（OC） 或或Bone Gla protein（BGP）v 血清血清型原膠原肽，型原膠原肽， P1NP與與P1CP 血清骨堿性磷酸酶（血清骨堿性磷酸酶（BALP） BALP成骨細(xì)胞分泌，反映成骨細(xì)胞活性成骨細(xì)胞分泌，反映成骨細(xì)胞活性 臨床意義：臨床意義：v骨軟化癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺機(jī)能骨軟化癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥、骨轉(zhuǎn)移癌、畸形性骨炎等亢進(jìn)癥、骨轉(zhuǎn)移癌、畸形性骨炎等v骨折與高轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥骨

11、折與高轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥：BALP改變與尿改變與尿HOP呈正相關(guān)呈正相關(guān)vBALP作為骨轉(zhuǎn)移癌（作為骨轉(zhuǎn)移癌（）病程與療效判斷）病程與療效判斷 血清骨鈣素血清骨鈣素Osteicalcin （OC）或）或 Bone Gla protein（BGP）生化與生理特點(diǎn)生化與生理特點(diǎn)v骨中最豐富的非膠原蛋白，占骨中最豐富的非膠原蛋白，占1520%v88Aa組成，分子量組成，分子量112000v成骨細(xì)胞分泌，標(biāo)志成骨細(xì)胞的活性。成牙質(zhì)細(xì)成骨細(xì)胞分泌，標(biāo)志成骨細(xì)胞的活性。成牙質(zhì)細(xì) 胞、肥大軟骨細(xì)胞也可產(chǎn)生，血小板也含有，完胞、肥大軟骨細(xì)胞也可產(chǎn)生，血小板也含有，完 整的整的BGP來(lái)自成骨細(xì)胞來(lái)自成骨細(xì)胞v分泌

12、到細(xì)胞外的為成熟的分泌到細(xì)胞外的為成熟的BGP，大部分進(jìn)入基質(zhì)，大部分進(jìn)入基質(zhì)，小部分進(jìn)入血液循環(huán)小部分進(jìn)入血液循環(huán)v維持正常骨礦化、維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成 BGP合成的影響因素合成的影響因素v BGP的羥基化必須有的羥基化必須有VitK參與參與v 24，25-(OH)2D3促進(jìn)促進(jìn)BGP的合成和儲(chǔ)存的合成和儲(chǔ)存v 1，25-(OH)2D3促進(jìn)合成和分泌促進(jìn)合成和分泌BGP的作的作v PTH可刺激可刺激BGP的合成和分泌的合成和分泌 血血BGP檢測(cè)的影響因素檢測(cè)的影響因素v晝夜節(jié)律：晝夜節(jié)律： 午夜后出現(xiàn)高峰午夜后出現(xiàn)高峰 隨后逐漸降低，至中午后又

13、逐漸升高隨后逐漸降低，至中午后又逐漸升高 峰值與低值相差大約峰值與低值相差大約1030%v腎功能腎功能BGPv鈣離子可鰲合鈣離子可鰲合BGP，需要，需要EDTA抗凝血抗凝血v其他：酒精、月經(jīng)、季節(jié)等其他：酒精、月經(jīng)、季節(jié)等v血中骨鈣素來(lái)源血中骨鈣素來(lái)源：成骨細(xì)胞產(chǎn)生、骨吸收：成骨細(xì)胞產(chǎn)生、骨吸收臨床意義臨床意義v骨更新的敏感指標(biāo)：反映骨更新的敏感指標(biāo)：反映骨形成與骨吸收骨形成與骨吸收v甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、畸形性骨炎、甲狀腺功能亢甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、畸形性骨炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、骨折、成骨不全、佝僂病及廢用者，可進(jìn)、骨折、成骨不全、佝僂病及廢用者，可v高骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥高骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥，老年性骨

14、質(zhì)疏松癥可輕，老年性骨質(zhì)疏松癥可輕度度v絕經(jīng)后骨絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有各種不同變化，若顯著質(zhì)疏松有各種不同變化，若顯著，雌激，雌激素治療素治療2-8周下降周下降50%以上以上v血清血清BGP：長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素，肝病，甲狀腺功：長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素，肝病，甲狀腺功能減退者，甲狀旁腺功能能減退者，甲狀旁腺功能減退者及孕婦。減退者及孕婦。Raloxifene SERM 治療后骨鈣素濃度降低治療后骨鈣素濃度降低 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（骨鈣素）的變化與髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（骨鈣素）的變化與髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)RR = 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) patient were grouped in tertiles - tertil

15、e 1 (RR = 0.37) for osteocalcin with the lowest osteocalcin concentration showed a 60% risk reduction for future fractures Source: Bjarnason et al (2001), Osteoporos IntClick 個(gè)月后的血清骨鈣素個(gè)月后的血清骨鈣素* CIS Bio International is a distributor for Nordic Biosciences-OC水平下降與水平下降與骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 1型前膠原延長(zhǎng)肽（型前膠原延長(zhǎng)肽

16、（ total P1NP ） 90%90%的骨基質(zhì)是由的骨基質(zhì)是由I I型膠原質(zhì)組成的型膠原質(zhì)組成的 ，I I型原骨膠原有型原骨膠原有N-N-（氨基）和（氨基）和C-C-（羧基）延長(zhǎng)端，在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特異的蛋白酶（羧基）延長(zhǎng)端，在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。每合成一個(gè)膠原分子，就會(huì)有一個(gè)分子的去除，繼而形成骨基質(zhì)。每合成一個(gè)膠原分子，就會(huì)有一個(gè)分子的PINPPINP產(chǎn)產(chǎn)生，因而生，因而PINP(IPINP(I型原骨膠原型原骨膠原-N-N端前肽端前肽) )成了成了I I型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，也因此可定

17、義為一個(gè)具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。也因此可定義為一個(gè)具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。在在I I型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，PINPPINP被釋放入細(xì)胞內(nèi)部，最終進(jìn)入血液。被釋放入細(xì)胞內(nèi)部，最終進(jìn)入血液。生理特點(diǎn)生理特點(diǎn)v型原膠由成骨細(xì)胞合成，反映骨形成及型原膠由成骨細(xì)胞合成，反映骨形成及型型原膠合成速率的特異指標(biāo)。原膠合成速率的特異指標(biāo)。v可以被肝吸收，受肝功能改變而影響可以被肝吸收，受肝功能改變而影響v含有含有N-和和C-端各一條延長(zhǎng)肽，端各一條延長(zhǎng)肽，P1NP和和P1CPv檢測(cè)檢測(cè)P1NP或或P1CP可反映成骨細(xì)胞活動(dòng)狀態(tài)可反映成骨細(xì)胞活動(dòng)狀態(tài)vP1NP或或PICP也可來(lái)自軟

18、組織與皮膚，反映成也可來(lái)自軟組織與皮膚，反映成纖維細(xì)胞增殖纖維細(xì)胞增殖v理論上理論上P1NP=P1CP，實(shí)際上，實(shí)際上P1CP清除率比清除率比P1NP快，與骨形成呈正相關(guān)?？?，與骨形成呈正相關(guān)。 臨床意義臨床意義v病理狀態(tài)病理狀態(tài) 骨?。汗悄[瘤特別是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患骨?。汗悄[瘤特別是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患 者、畸形性骨炎、高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松者、畸形性骨炎、高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松 其它疾?。焊闻K疾病其它疾?。焊闻K疾?。≒1CP）、酒精中、酒精中 毒、肺纖維化，腹部外科手術(shù)后毒、肺纖維化，腹部外科手術(shù)后1 周至周至2個(gè)月內(nèi)有個(gè)月內(nèi)有2個(gè)明顯的峰值個(gè)明顯的峰值 雌激素治療雌激素治療6個(gè)月個(gè)月P1CP值可降低值可降

19、低30% 老年性骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥P1CP變化不顯著。變化不顯著。 v生理狀態(tài)生理狀態(tài) 兒童發(fā)育期血清兒童發(fā)育期血清P1CP 妊娠妊娠后后3個(gè)月可增高個(gè)月可增高2倍，直至倍，直至4歲后迅速歲后迅速 晝夜節(jié)律：晝夜節(jié)律： 凌晨幾點(diǎn)（約凌晨幾點(diǎn)（約03點(diǎn)）達(dá)峰值點(diǎn)）達(dá)峰值 最低值在下午最低值在下午 相隔相隔8h分別取血測(cè)量分別取血測(cè)量PICP最大波動(dòng)可最大波動(dòng)可達(dá)達(dá)4倍倍Total P1NP 是合成治療和抗再吸收治療的靈敏監(jiān)測(cè)指標(biāo)是合成治療和抗再吸收治療的靈敏監(jiān)測(cè)指標(biāo) 合成治療合成治療：用用Teriparatide Teriparatide 治療的病人在開始治療的病人在開始治療后治療后3

20、3個(gè)月總個(gè)月總P1NPP1NP即顯示即顯示150150的增加。的增加?？偪侾1NPP1NP增加超過(guò)增加超過(guò)4040就就 表明合表明合成治療是成功的。成治療是成功的。抗再吸收治療抗再吸收治療：用雙膦酸鹽用雙膦酸鹽AlendronateAlendronate治療的病人治療的病人總總P1NPP1NP下降，骨形成標(biāo)志物下降下降，骨形成標(biāo)志物下降，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個(gè)治療是，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個(gè)治療是成功的。成功的。對(duì)于抗再吸收治療骨形成標(biāo)志物對(duì)于抗再吸收治療骨形成標(biāo)志物和骨再吸收標(biāo)志物均下降?？偤凸窃傥諛?biāo)志物均下降。總P1NPP1NP下降超過(guò)下降超過(guò)4040就就 表明抗再吸表明抗再吸收治療是成功的。

21、收治療是成功的。激素替代治療激素替代治療(HRT)P1NP 降低降低 P1NP (Orion Diagnostics) decreased by -40% after 6 months during HRT therapy in this study a minimum decrease of 21% in P1NP values is needed to reflect a true biological change (= least significant change, LSC) P1NP along with osteocalcin (Immunotopics, California

22、) showed the greatest response rate to HRT time (weeks) course of percentage change in P1NP from baseline in the HRT treated group (n =11). The solid line represents mean changeClick Source: Hannon et al. (1998), J Bone Mine Res（二）骨吸收標(biāo)志（二）骨吸收標(biāo)志v尿鈣尿鈣v尿羥脯氨酸尿羥脯氨酸（HYP或或HOP）v羥賴氨酸羥賴氨酸（GHYL）v抗酒石酸酸性磷酸酶（抗酒石酸

23、酸性磷酸酶（TRAP）v型膠原吡啶交聯(lián)物及末端肽型膠原吡啶交聯(lián)物及末端肽v吡啶啉吡啶啉(Pyr)和脫氧吡啶啉和脫氧吡啶啉(D-Pyr)v其它：羥賴氨酸糖苷，其它：羥賴氨酸糖苷，BSP， 型膠原型膠原 1鏈鏈螺旋區(qū)肽螺旋區(qū)肽尿鈣尿鈣臨床意義：臨床意義：v尿鈣反映體內(nèi)鈣與骨代謝的狀況尿鈣反映體內(nèi)鈣與骨代謝的狀況v也是骨吸收變化的指標(biāo)也是骨吸收變化的指標(biāo)尿鈣有兩種方法：尿鈣有兩種方法：v24小時(shí)尿鈣排量：小時(shí)尿鈣排量：250mg/d，20-50歲隨年齡歲隨年齡而而。絕經(jīng)后婦女有。絕經(jīng)后婦女有趨勢(shì)，特別是骨質(zhì)疏松患趨勢(shì)，特別是骨質(zhì)疏松患者有者有趨勢(shì)，但均在正常范圍趨勢(shì)，但均在正常范圍v尿尿Ca/Cr：

24、可測(cè)骨代謝的鈣排出量，代表性強(qiáng)：可測(cè)骨代謝的鈣排出量，代表性強(qiáng)尿羥脯氨酸（尿羥脯氨酸（HYP或或HOP）HOP占占膠原總膠原總Aa1314%，骨骼、肌肉與皮膚骨骼、肌肉與皮膚等含有等含有膠原降解而產(chǎn)生膠原降解而產(chǎn)生的的HOP大部分大部分經(jīng)過(guò)腎小管重吸經(jīng)過(guò)腎小管重吸收，收，10%HOP短肽經(jīng)腎臟排泄短肽經(jīng)腎臟排泄臨床意義：反映骨更新的指標(biāo)，缺乏特異性臨床意義：反映骨更新的指標(biāo)，缺乏特異性v病理：病理： HOP：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，甲亢，甲旁亢，：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，甲亢，甲旁亢，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌等。畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌等。 HOP：甲狀腺機(jī)能低下，侏儒癥：甲狀腺機(jī)能低下，侏儒癥 老年性骨質(zhì)疏松癥

25、老年性骨質(zhì)疏松癥HOP變化不顯著變化不顯著 v非病理：非病理： v受飲食影響較大，受飲食影響較大，收集收集24h尿之前，應(yīng)尿之前，應(yīng)進(jìn)素食進(jìn)素食2-3天天v晝夜節(jié)律：峰值在早晨，檢測(cè)晝夜節(jié)律：峰值在早晨，檢測(cè)24h影響影響不大不大v肝功能不全者尿肝功能不全者尿HOPv腎功能不全者尿腎功能不全者尿HOP尿羥賴氨酸（尿羥賴氨酸（GHYL） 反映骨吸收的較敏感、較特異性指標(biāo)反映骨吸收的較敏感、較特異性指標(biāo) 半乳糖苷及半乳糖苷半乳糖苷及半乳糖苷-葡萄糖苷葡萄糖苷2種糖苷形式種糖苷形式 糖苷糖苷GHYL不再被重新利用與降解，尿中不再被重新利用與降解，尿中 GHYL 80%是糖苷形式的是糖苷形式的 臨床意

26、義臨床意義v不受飲食影響不受飲食影響v不受肝功能影響不受肝功能影響v老年性骨質(zhì)疏松癥可能升高老年性骨質(zhì)疏松癥可能升高。 抗酒石酸酸性磷酸酶（抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP） 生理特點(diǎn)生理特點(diǎn)v破骨細(xì)胞釋放降解骨基質(zhì)，反映破骨細(xì)胞狀態(tài)破骨細(xì)胞釋放降解骨基質(zhì)，反映破骨細(xì)胞狀態(tài)v也可由巨噬細(xì)胞、也可由巨噬細(xì)胞、Gaucher細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等釋放板等釋放 臨床意義臨床意義vTRAP：高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松患者，原：高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松患者，原 發(fā)性甲發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，慢性腎功能不全，畸形性骨狀旁腺功能亢進(jìn)，慢性腎功能不全，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌，卵巢切除術(shù)后炎，骨轉(zhuǎn)移癌，卵巢切除術(shù)后

27、v老年性骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥TRAP增高不顯著增高不顯著吡啶啉吡啶啉(Pyr)和脫氧吡啶啉和脫氧吡啶啉(D-Pyr) 生理及生化特性生理及生化特性v成熟的膠原含有吡啶啉交聯(lián)物，膠原降解后則成熟的膠原含有吡啶啉交聯(lián)物，膠原降解后則產(chǎn)生吡啶啉交聯(lián)物，羥賴氨酰吡啶啉產(chǎn)生吡啶啉交聯(lián)物，羥賴氨酰吡啶啉(Pyr)及賴及賴氨酰吡啶啉氨酰吡啶啉(D-Pyr)vPyr存在于骨骼、軟骨、牙質(zhì)、肌腱、肌肉、存在于骨骼、軟骨、牙質(zhì)、肌腱、肌肉、韌帶等全身的韌帶等全身的型膠原中型膠原中vD-Pyr只存在于骨骼、牙質(zhì)的只存在于骨骼、牙質(zhì)的型膠原中，具型膠原中，具有很好的特異性有很好的特異性vPyr、D-Pyr產(chǎn)生后

28、直接進(jìn)入血液不經(jīng)肝臟降解產(chǎn)生后直接進(jìn)入血液不經(jīng)肝臟降解直接排入尿中直接排入尿中vPyr、D-Pyr結(jié)構(gòu)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 吡啶啉吡啶啉(Pyr)和脫氧吡啶啉和脫氧吡啶啉(D-Pyr) D-Pyr是反映骨吸收的較敏感與特異性指標(biāo)，是反映骨吸收的較敏感與特異性指標(biāo)，但需要但需要HPLC方法檢測(cè)方法檢測(cè) 臨床意義臨床意義v絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥v甲旁亢，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌甲旁亢，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌v老年性骨質(zhì)疏松癥增高不顯著。老年性骨質(zhì)疏松癥增高不顯著。 型膠原末端交聯(lián)肽型膠原末端交聯(lián)肽 生理及生化特性生理及生化特性v骨重建骨重建過(guò)程中過(guò)程中I型膠原降解后釋放入血的片斷型膠原降解后釋放入血的

29、片斷從腎臟排出從腎臟排出v是是型膠原分子末端與吡啶啉的交聯(lián)物，羧型膠原分子末端與吡啶啉的交聯(lián)物，羧基末端交聯(lián)肽（基末端交聯(lián)肽（CTX）及氨基末端交聯(lián)肽）及氨基末端交聯(lián)肽（NTX）2種種v只來(lái)源于細(xì)胞外的膠原纖維，非新合成只來(lái)源于細(xì)胞外的膠原纖維，非新合成生理及生化特性生理及生化特性v與吡啶啉結(jié)合的短肽的氨基酸順序與與吡啶啉結(jié)合的短肽的氨基酸順序與型型膠原中的膠原分子一致。膠原中的膠原分子一致。由尿和骨中提取由尿和骨中提取的的NTX具有相同的免疫源性與組成具有相同的免疫源性與組成，特異，特異性較性較CTX佳佳vCTX與與NTX結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，尤其是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，尤其是NTXv檢測(cè)方法：檢測(cè)方法：RIA、E

30、LISA、化學(xué)發(fā)光。尿與、化學(xué)發(fā)光。尿與血均可測(cè)定血均可測(cè)定 臨床意義臨床意義v絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥v甲旁亢，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌甲旁亢，畸形性骨炎，骨轉(zhuǎn)移癌v老年性骨質(zhì)疏松癥增高不顯著老年性骨質(zhì)疏松癥增高不顯著抗再吸收治療：用雙膦酸鹽抗再吸收治療：用雙膦酸鹽治療的病人在開始治療后治療的病人在開始治療后3周即可顯示周即可顯示-CrossLaps濃度明顯降低。濃度明顯降低。治療突然停止治療突然停止(therapy stop)反應(yīng)了不依從病人狀反應(yīng)了不依從病人狀態(tài)，態(tài)，-CrossLaps增加。增加。有反應(yīng)患者（有反應(yīng)患者（responder）-CrossLaps維持在一個(gè)維持在一個(gè)低

31、濃度，相應(yīng)地沒(méi)有反應(yīng)或低濃度，相應(yīng)地沒(méi)有反應(yīng)或沒(méi)有治療的病人維持在基礎(chǔ)沒(méi)有治療的病人維持在基礎(chǔ)濃度濃度。-CrossLaps 是一個(gè)對(duì)抗吸收治療敏感的指標(biāo)是一個(gè)對(duì)抗吸收治療敏感的指標(biāo) 在檢測(cè)基礎(chǔ)值后. 12.18.24個(gè)月檢測(cè)Alendronate治療的婦女血清-CrossLaps濃度，有效結(jié)果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結(jié)果必須高于臨界線。由圖中可見(jiàn)，骨標(biāo)志物在治療3個(gè)月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結(jié)果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結(jié)果的最低要求。雙磷酸鹽治療雙磷酸鹽治療BMD無(wú)無(wú)明顯變化，明顯變化，-交聯(lián)

32、肽顯著變化交聯(lián)肽顯著變化17 postmenopausal women treated with 1 mg Estradiol / 50 17 postmenopausal women treated with 1 mg Estradiol / 50 g Norethisterong Norethisteron & 1000 mg calcium daily & 1000 mg calcium daily LSC LSC LSCLSC HRTHRT+ BMD + BMD responseresponseSource: Christgau et al., Bone 2000;26

33、:505-511 直至2年后BMD無(wú)明確變化 HRT治療治療6個(gè)月個(gè)月BMDBMD無(wú)明顯變化，無(wú)明顯變化，-交聯(lián)肽顯示變化交聯(lián)肽顯示變化Click 鈣劑治療對(duì)鈣劑治療對(duì)-CrossLaps 的作用的作用FastingCa 0.2 gCa 1gFasting, pre-menopausalFasting, post-menopausalCa 0.2 g, pre-menopausalCa 0:2 g, post-menopausalCa 1 g, pre-menopausalCa 1 g, post-menopausal -CrossLaps shows dose dependent reduc

34、tion hours after Calcium intake in women many studies have shown the positive effects of Calcium and Vitamin D intake especially in elderly people Mean Change from Baseline %in serum-CrossLapsSource: Zikan et al. (2001), Calcif Tissue Int 44Click P1NP (Orion Diagnostics), -CrossLaps (Nordic Bioscien

35、ce) & Osteocalcin (Brahms Diagnostics) reduction under Ibandronate Bisphosphonate TherapyClick Source: Stepan et al (2003), Bone 33 P1NP, -CrossLaps and Osteocalcin significantly decrease under Ibandronate therapy the reduction in Bone Markers was accompanied by an increase in BMD Ibandronate th

36、erapy Ibandronate was given intravenously every 3 months s-PTH：血清甲狀旁腺激素血清甲狀旁腺激素 s-ALP：血清堿性磷酸酶血清堿性磷酸酶 s-OC： 血清骨鈣素血清骨鈣素 s-CTX：血清羧基端交聯(lián)肽血清羧基端交聯(lián)肽 s-P1NP：型膠原氨基端延長(zhǎng)肽型膠原氨基端延長(zhǎng)肽總體上，尿液以及血清標(biāo)志物相關(guān)性良好總體上，尿液以及血清標(biāo)志物相關(guān)性良好1 血清標(biāo)志物檢測(cè)變異性更低血清標(biāo)志物檢測(cè)變異性更低Eastell et al. (2000) 對(duì)于血清及其尿液中的骨重吸收對(duì)于血清及其尿液中的骨重吸收標(biāo)志物的研究表明：標(biāo)志物的研究表明：2 血清

37、中血清中NTX的長(zhǎng)期研究中，的長(zhǎng)期研究中，CV約為約為 7.5% 而尿液中而尿液中NTX的長(zhǎng)期研究中，的長(zhǎng)期研究中，CV為為15.6%1.Peichl P, et al. Clin Biochem. 2001;34:131-139.2.Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:594-598. 3.Clowes JA, et al. Bone. 2002;30:886-890.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物血、尿檢測(cè)比較骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物血、尿檢測(cè)比較12ES b b-CrossLaps Urine14:0019:0021:304:300.00.40.5

38、0.6Time16:3023:30 2:0012:30ng/mL10:308:000246810nmol/mmol CreaMean of all patients研究顯示：研究顯示：b-CrossLaps在尿液中的可變性較血清中更大在尿液中的可變性較血清中更大 Source: Roche 2000血液血液 vs 尿液樣本尿液樣本 二、二、與骨轉(zhuǎn)換有關(guān)的調(diào)節(jié)激素與骨轉(zhuǎn)換有關(guān)的調(diào)節(jié)激素v甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素（PTH）v活性活性VitD3v降鈣素降鈣素（CT）甲狀旁腺激素（甲狀旁腺激素（PTH）三種三種v氨基端片段，生物活性氨基端片段，生物活性v羧基端片段，免疫活性，半衰期長(zhǎng)，血中比例最高羧基端片段，免疫活性，半衰期長(zhǎng)，血中比例最高v中間片段中間片段作用：增加血鈣作用：增加血鈣v促進(jìn)骨吸收促進(jìn)骨吸收v促進(jìn)腎臟重吸收鈣、增加磷排泄促進(jìn)腎臟重吸收鈣、增加磷排泄v促進(jìn)腸鈣吸收促進(jìn)腸鈣吸收v促進(jìn)促進(jìn)1,25(OH)2D31,25(OH)2D3的產(chǎn)生的產(chǎn)生臨床意義：隨著年齡增加而增高臨床意義：隨著年齡增加而增