1、目錄n引言n實(shí)驗(yàn)內(nèi)容合成路線n參考文獻(xiàn)引言概念：控制心血管平滑肌細(xì)胞外Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流的一類藥物。鈣離子拮抗劑是一類重要的心血管藥物，它的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)為是20世紀(jì)后期在心血管疾病治療方面最重要的成就之一。以硝苯吡啶為代表的1,4一二氫吡啶類化合物是20世紀(jì)70年代以來相繼開發(fā)的一類新型的高效鈣離子拮抗劑，由于其療效顯著、副作用較低，多年來一直是臨床上治療高血壓的一線藥物，國(guó)內(nèi)外對(duì)該類化合物的研究及開發(fā)十分活躍，它也是近年來新品種上市較多，銷售額增長(zhǎng)較快的一類藥物1。NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2實(shí)驗(yàn)內(nèi)容【目的要求目的要求】 1、掌握不同反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。 2、熟悉二氫吡啶

2、類結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)法反應(yīng)操作。 3、確定合成二氫吡啶鈣離子拮抗劑最佳路線。 【實(shí)驗(yàn)原理】NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2化學(xué)名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯 分子式：C9N2O6H22分子量：240化學(xué)結(jié)構(gòu)式：n 本品多用于治療高血壓、心絞痛、充血性心衰、局部缺血和動(dòng)脈粥狀硬化等心腦血管疾病, 還可用于治療腸胃疾病、雷諾氏病, 以及輔助治療肺動(dòng)脈高壓和癲癇病2。n本品為黃色無臭無味的結(jié)晶粉末mp.162164，無吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。n穩(wěn)定性:遇光極不穩(wěn)定，發(fā)生分子內(nèi)光催化的

3、歧化反應(yīng)，產(chǎn)生硝基和亞硝基苯吡啶衍生物，故在生產(chǎn)貯存過程中均應(yīng)避光。n旋光性:4位碳為手性碳，目前臨床仍用外消旋體3。NHEtOOCCOOEtCH3C H3NO2設(shè)計(jì)思路 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)看, 二氫吡啶類藥物可以用一分子醛、二分子乙酰乙酸酯和一分子氨,進(jìn)行合成反應(yīng), 在其3，5 位的二羧酸上引進(jìn)不同的酯基, 其次通過改變?cè)? 位苯環(huán)上的取代基及其位置而影響這類藥物的理化性質(zhì)及藥理作用4。NH3+ + 2CH3COCH2COOR1RCHONHCH3CH3R1OOCCOOR1R合成路線合成路線3CHOO2NNO2COOC2H5COCH3NO2COOC2H5COCH3CH3COCH2COOCH2CH3+

4、CH3COCH2COOCH2CH3NH3酰化反應(yīng)：?；磻?yīng)：縮合反應(yīng)：縮合反應(yīng)：環(huán)合反應(yīng)：環(huán)合反應(yīng)：CH3CCHCOOC2H5NH2CH3CCHCOOC2H5NH2+NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2【實(shí)驗(yàn)步驟】n?；磻?yīng)： 無水乙醇10g、乙酰乙酸乙酯50g加入三頸瓶?jī)?nèi)，攪拌，開始通氨氣;罐內(nèi)出現(xiàn)白色結(jié)晶停止通氨氣。分離，用無水乙醇洗滌，干燥，得?；?。n縮合反應(yīng):乙酰乙酸乙酯45g加入三頸瓶中攪拌，加入間硝基苯甲醛25g，溫度控制在50以下，緩慢加入濃硫酸5g，在45-65 間保溫2. 5-3小時(shí)，生成淡黃色結(jié)晶。加純化水，攪拌分散。用純化水洗滌，使物料pH至6-7，干燥，得縮合物

5、。n環(huán)合反應(yīng)：在兩個(gè)250ml圓底燒瓶中分別加入3-硝基亞芐基乙酰乙酸乙酯0.085mol（22.4g）,-氨基巴豆酸乙酯0.085mol（11.0g）和無水乙醇150ml,安裝冷凝管和干燥管,置于超聲波儀中避光進(jìn)行超聲波反應(yīng),超聲7h后,冷凍過夜,過濾,用95%乙醇重結(jié)晶得成品。 合成這類化合物用的氮源一般是采用氨氣，弱酸鹽如醋酸胺、碳酸銨等，但是反應(yīng)時(shí)間一般比較長(zhǎng)，取代基團(tuán)中含有吸電子基團(tuán)時(shí)產(chǎn)率也不太高，本文采用強(qiáng)酸鹽氯化銨作為氮源是一種比較新的方法，條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短，并且產(chǎn)率比較高，達(dá)到比較令人滿意的效果 5 。67n放反應(yīng)溫度較高或樹脂酸性較強(qiáng)，則有利于打破平衡，使反應(yīng)向正方向進(jìn)

6、行。n各種類型的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂均有良好的催化效果，其用量對(duì)其縮合收率幾乎無影響，當(dāng)催化劑用量為1.5g時(shí)，(2)的收率也并未增加。(2)的收率高達(dá)95% ,高于濃硫酸催化法(78%)，且對(duì)設(shè)備幾乎無腐蝕性，產(chǎn)物容易分離，質(zhì)量佳.此外，回收的樹脂過濾后，經(jīng)丙酮洗滌，可反復(fù)使用10次，不破裂，催化活性未減7。8【優(yōu)缺點(diǎn)】n采用陽(yáng)離子交換樹脂催化Knoevenegel一Doebner縮合反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡(jiǎn)單而無腐蝕性，樹脂再生而可反復(fù)使用，后處理方便，收率高等特點(diǎn)6。n 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)在室溫或在80以下進(jìn)行的反應(yīng)用超聲波法確能提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了反應(yīng)溫度，

7、增強(qiáng)了反應(yīng)的選擇性，且操作簡(jiǎn)便，重復(fù)性好8。n制備工藝比較復(fù)雜，反應(yīng)條件不好控制?！緝?yōu)化后路線優(yōu)化后路線】CHOO2NNO2COOC2H5COCH3NO2COOC2H5COCH3CH3COCH2COOCH2CH3+CH3COCH2COOCH2CH3NH4Cl?；磻?yīng)：?；磻?yīng)：縮合反應(yīng)：縮合反應(yīng)：環(huán)合反應(yīng)：環(huán)合反應(yīng)：CH3CCHCOOC2H5NH2CH3CCHCOOC2H5NH2+NHEtOOCCOOEtCH3CH3NO2強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹脂超聲波【參考文獻(xiàn)】1匡華.抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝研究.江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報(bào),2004,10(2):61-62. 2楊貫羽,宋延林,嵇耀武,等.1,4一二氫吡啶類化合物的合成.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào),1996,28（2）:86-89. 3 楊春艷. 尼群地平合成工藝改進(jìn). 內(nèi)蒙古石油化工,2006,(2):40-42.4 二氫吡啶類鈣拮抗劑的合成工藝研究,陳新.藥學(xué)進(jìn)展.1990,3(14):145-149.5 蘇金龍,張財(cái),林丹.1,4一二氫吡啶類化合物合成新法.化學(xué)工程與裝 備,2009,(2):30-316陳芬兒,李艷,沈怡,等.1,4一二氫吡啶類鈣拮抗劑的合成法研究.武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào),1993,15(4