1、病理生理學(xué)肝功能不全病理生理學(xué)肝功能不全第1頁/共77頁病例病例: :患者，男，患者，男，4848歲，不睡，有時(shí)大聲哭叫，打罵家人，歲，不睡，有時(shí)大聲哭叫，打罵家人，家人疑患者為精神病，要求住精神病科治療。家人疑患者為精神病，要求住精神病科治療。既往史：既往史：7 7年前發(fā)現(xiàn)有慢性肝炎。未愈。年前發(fā)現(xiàn)有慢性肝炎。未愈。體檢發(fā)現(xiàn)：體檢發(fā)現(xiàn)：極不合作極不合作, T37.9，心率，心率 96次次/分，血壓分，血壓90/60mmHg，肝病面容，鞏膜、皮膚黃染，面部及上胸部有數(shù)個(gè)蜘蛛肝病面容，鞏膜、皮膚黃染，面部及上胸部有數(shù)個(gè)蜘蛛痣，大小魚際發(fā)紅，腹呈蛙腹?fàn)睿贡陟o脈曲張，有明痣，大小魚際發(fā)紅，腹呈蛙腹

2、狀，腹壁靜脈曲張，有明顯移動(dòng)性濁音，肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫。顯移動(dòng)性濁音，肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫。第2頁/共77頁實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查：RBCRBC：4.24.210101212/L, Hb110g/L, WBC 5.0/L, Hb110g/L, WBC 5.010109 9/L/L，分類正常，分類正常，HBAg(+) ,HBAg(+) ,血清膽紅素血清膽紅素65mmol/L65mmol/L，白蛋，白蛋白白14.4g/L 14.4g/L 球蛋白球蛋白39.6g/L 39.6g/L 血氨血氨140140g/dLg/dL。住院當(dāng)日突然嘔血約住院當(dāng)日突然嘔血約150ml，血

3、為暗紅色、有血塊、，血為暗紅色、有血塊、經(jīng)止血不再嘔血，但病人出現(xiàn)意識(shí)模糊，言語錯(cuò)亂，經(jīng)止血不再嘔血，但病人出現(xiàn)意識(shí)模糊，言語錯(cuò)亂，繼之昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋繼之昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋多巴，多巴，2天后神志恢復(fù)。給予足夠熱量，高維生素，天后神志恢復(fù)。給予足夠熱量，高維生素，低脂肪飲食，限制水、鈉攝入量、病情逐漸穩(wěn)定。低脂肪飲食，限制水、鈉攝入量、病情逐漸穩(wěn)定。診斷？診斷？治療是否合適？治療是否合適？第3頁/共77頁第4頁/共77頁機(jī)體可出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能機(jī)體可出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及腦性腦病等臨床綜合征。障礙及腦性腦病等臨床綜合征。肝功能

4、不全肝功能不全(Hepatic insufficiency)各種病因各種病因肝臟細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害肝臟細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害代謝、分泌、合成、解毒、代謝、分泌、合成、解毒、免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure ) 第5頁/共77頁肝臟疾病的常見病因肝臟疾病的常見病因營(yíng)養(yǎng)性因素：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等。營(yíng)養(yǎng)性因素：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等。生物性因素生物性因素: : 寄生蟲、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒。寄生蟲、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒?；瘜W(xué)性因素化學(xué)性因素: : 如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑 等，抗生素、中樞神經(jīng)類藥

5、、麻醉等，抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉 劑等。慢性酒精中毒劑等。慢性酒精中毒遺傳因素：肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥等。遺傳因素：肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥等。免疫性因素：慢性活動(dòng)性肝炎等。免疫性因素：慢性活動(dòng)性肝炎等。第6頁/共77頁肝臟細(xì)胞肝臟細(xì)胞 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞 ）肝臟肝臟 肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）、肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）、 肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）、肝臟相關(guān)淋巴細(xì)肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）、肝臟相關(guān)淋巴細(xì) 胞（胞（Pit細(xì)胞）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞。細(xì)胞）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞。第7頁/共77頁肝臟功能：肝臟功能：在物質(zhì)代謝中的作用在物質(zhì)代謝中的作用1、糖代謝、糖代謝2

6、、脂類代謝、脂類代謝3、蛋白質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝4、維生素代謝、維生素代謝5、激素代謝中的作用、激素代謝中的作用生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用排泄作用排泄作用通過肝糖原的合成、分通過肝糖原的合成、分解與糖異生來維持血糖解與糖異生來維持血糖的相對(duì)濃度。受胰島素的相對(duì)濃度。受胰島素及胰高血糖素的調(diào)節(jié)及胰高血糖素的調(diào)節(jié)有助于脂類的消化、吸收；有助于脂類的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造是脂肪酸分解、合成、改造及酮體生成的主要場(chǎng)所；及酮體生成的主要場(chǎng)所；合成脂蛋白的主要場(chǎng)所；合成脂蛋白的主要場(chǎng)所；膽固醇代謝的主要器官。膽固醇代謝的主要器官。合成多種血漿蛋白質(zhì)，合成多種血漿蛋白質(zhì)，氨基酸脫氨基、合成尿素氨基

7、酸脫氨基、合成尿素解氨毒解氨毒吸收、貯存和轉(zhuǎn)化作吸收、貯存和轉(zhuǎn)化作用用主要通過滅活激素主要通過滅活激素發(fā)揮調(diào)節(jié)作用發(fā)揮調(diào)節(jié)作用非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，易于隨膽汁或加水溶性，易于隨膽汁或尿液排出體外。尿液排出體外。膽汁酸、膽紅素等膽汁酸、膽紅素等當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過肝重的當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過肝重的5%5%時(shí)，稱為脂肪肝時(shí)，稱為脂肪肝(fatty liver)(fatty liver)。第8頁/共77頁為什么？為什么？第9頁/共77頁1、代謝

8、障礙、代謝障礙Metabolic dysfunction （1）糖代謝障礙）糖代謝障礙表現(xiàn)：低血糖表現(xiàn)：低血糖Hypoglycemia 機(jī)制：機(jī)制： （1）大量肝細(xì)胞壞死，肝糖原儲(chǔ)備減少；）大量肝細(xì)胞壞死，肝糖原儲(chǔ)備減少； （2）肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上葡萄糖）肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上葡萄糖-6-磷酸酶活性磷酸酶活性 降低，肝糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟沁^程障礙；降低，肝糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟沁^程障礙； （3）肝細(xì)胞滅活胰島素的功能降低。）肝細(xì)胞滅活胰島素的功能降低。第10頁/共77頁（2） 蛋白代謝障礙：蛋白代謝障礙：表現(xiàn)：低白蛋白血癥表現(xiàn)：低白蛋白血癥Hypoproteinemia （血漿膠體滲透壓下降，運(yùn)輸功能下降）（血漿膠

9、體滲透壓下降，運(yùn)輸功能下降） 機(jī)制：肝細(xì)胞合成白蛋白機(jī)制：肝細(xì)胞合成白蛋白albumin的能力下降的能力下降第11頁/共77頁2 、水、電解質(zhì)代謝紊亂、水、電解質(zhì)代謝紊亂（1）肝性腹水）肝性腹水 機(jī)制：機(jī)制：門脈高壓門脈高壓 血漿膠體滲透壓下降血漿膠體滲透壓下降 淋巴回流受阻淋巴回流受阻 鈉水潴留鈉水潴留 腎小球?yàn)V過率腎小球?yàn)V過率GFR下降下降 醛固酮增多醛固酮增多 心房利鈉肽降低心房利鈉肽降低 第12頁/共77頁（2）電解質(zhì)代謝紊亂）電解質(zhì)代謝紊亂 低鉀血癥低鉀血癥Hypokalemia, 機(jī)制：肝細(xì)胞對(duì)醛固酮的滅活能力下降；機(jī)制：肝細(xì)胞對(duì)醛固酮的滅活能力下降； 肝性腹水時(shí)，有效循環(huán)血量肝性

10、腹水時(shí)，有效循環(huán)血量 醛固酮分泌醛固酮分泌 低鈉血癥低鈉血癥hyponatremia 機(jī)制：有效循環(huán)血量機(jī)制：有效循環(huán)血量 ADH的分泌的分泌 和滅活和滅活 水潴留水潴留 稀釋性低鈉血癥稀釋性低鈉血癥 鈉水潴留鈉水潴留 稀釋性低鈉血癥稀釋性低鈉血癥 低低Na+血癥時(shí)，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞水腫。血癥時(shí)，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞水腫。第13頁/共77頁3、膽汁分泌和排泄障礙、膽汁分泌和排泄障礙 表現(xiàn)：黃疸表現(xiàn)：黃疸jaundice 機(jī)制：機(jī)制：（1）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運(yùn)輸障礙）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運(yùn)輸障礙（2）肝臟對(duì)非脂型膽紅素?cái)z取、結(jié)合障礙；肝臟對(duì)非脂型膽紅素?cái)z取、結(jié)合障礙；（3）

11、肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化非脂型膽紅素的能力下降；肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化非脂型膽紅素的能力下降；（4）肝臟對(duì)膽汁排泄障礙。肝臟對(duì)膽汁排泄障礙。 表現(xiàn)：膽汁淤滯表現(xiàn)：膽汁淤滯Intrahepatic cholestasis 機(jī)制：膽汁酸（膽汁酸是膽汁流的重要驅(qū)動(dòng)機(jī)制：膽汁酸（膽汁酸是膽汁流的重要驅(qū)動(dòng) 力）的攝入、運(yùn)載、排泄障礙。力）的攝入、運(yùn)載、排泄障礙。第14頁/共77頁第15頁/共77頁4 、凝血與纖溶障礙、凝血與纖溶障礙表現(xiàn)：誘發(fā)表現(xiàn)：誘發(fā)DIC機(jī)制：凝血因子合成減少機(jī)制：凝血因子合成減少 重要的抗凝物質(zhì)（蛋白重要的抗凝物質(zhì)（蛋白C、抗凝血酶、抗凝血酶）合成下降）合成下降 纖溶酶原、抗纖溶酶合成下降纖溶酶原、抗纖溶酶

12、合成下降 激活的凝血因子和纖溶酶原激活物滅活減少激活的凝血因子和纖溶酶原激活物滅活減少第16頁/共77頁5、生物轉(zhuǎn)化功能障礙、生物轉(zhuǎn)化功能障礙（1）藥物代謝障礙）藥物代謝障礙（2）解毒功能障礙）解毒功能障礙（3）激素滅活功能減弱）激素滅活功能減弱1、很多藥物可損害肝細(xì)胞，同時(shí)損害的肝細(xì)、很多藥物可損害肝細(xì)胞，同時(shí)損害的肝細(xì) 胞也降低了對(duì)藥物的代謝能力；胞也降低了對(duì)藥物的代謝能力；2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；、白蛋白減少，血中游離的藥物增多；3、肝硬化側(cè)支循環(huán)的建立使藥物免于被細(xì)胞、肝硬化側(cè)支循環(huán)的建立使藥物免于被細(xì)胞 代謝。代謝。肝臟的解毒功能肝臟的解毒功能降低及側(cè)支循環(huán)降低及側(cè)支循環(huán)

13、的建立的建立滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降雌激素的能力下降第17頁/共77頁（二）肝枯否細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥（二）肝枯否細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥：1、來源：枯否細(xì)胞存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，來源于、來源：枯否細(xì)胞存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，來源于 骨髓及血液中的單核細(xì)胞骨髓及血液中的單核細(xì)胞2、作用：、作用：（1）吞噬、清除來自腸道的異物、病毒細(xì)菌等）吞噬、清除來自腸道的異物、病毒細(xì)菌等（2）監(jiān)視、抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞）監(jiān)視、抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞（3）清除衰老、破碎的紅細(xì)胞）清除衰老、破碎的紅細(xì)胞3、對(duì)肝細(xì)胞的損害、對(duì)肝細(xì)胞的損害（Kupffer細(xì)胞被激

14、活）細(xì)胞被激活）（1）產(chǎn)生活性氧殺滅細(xì)菌，同時(shí)可損害肝細(xì)胞；產(chǎn)生活性氧殺滅細(xì)菌，同時(shí)可損害肝細(xì)胞；（2）可產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，損傷肝臟）可產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，損傷肝臟（3）釋放組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)）釋放組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)4、腸源性內(nèi)毒素血癥、腸源性內(nèi)毒素血癥1、 肝臟枯否細(xì)胞吞噬功能障礙；肝臟枯否細(xì)胞吞噬功能障礙；2、 門門-體分流使腸道毒素直接進(jìn)入體循環(huán)；體分流使腸道毒素直接進(jìn)入體循環(huán)；3、 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多4、 腸道內(nèi)毒素吸收過多腸道內(nèi)毒素吸收過多5、 內(nèi)毒素的清除減少內(nèi)毒素的清除減少第18頁/共77頁（三）肝星形細(xì)胞與肝纖

15、維化（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化1、作用：、作用：肝星形細(xì)胞沿肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的外側(cè)面伸出樹枝狀突肝星形細(xì)胞沿肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的外側(cè)面伸出樹枝狀突起，包圍肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，也與肝細(xì)胞相連。其胞體起，包圍肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，也與肝細(xì)胞相連。其胞體可以舒縮，使肝竇內(nèi)徑發(fā)生改變調(diào)節(jié)肝竇血流。可以舒縮，使肝竇內(nèi)徑發(fā)生改變調(diào)節(jié)肝竇血流。2、肝硬化的形成：、肝硬化的形成：正常肝臟，星形細(xì)胞處于靜止期，肝臟受損后，在正常肝臟，星形細(xì)胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內(nèi)及周邊區(qū)星形細(xì)胞被活化，使肝臟纖維化。壞死灶內(nèi)及周邊區(qū)星形細(xì)胞被活化，使肝臟纖維化。第19頁/共77頁（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙

16、特點(diǎn)：可產(chǎn)生抗凝因子，但其血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)特點(diǎn)：可產(chǎn)生抗凝因子，但其血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)低下，易凝血。缺乏基底膜，并有許多小孔，有低下，易凝血。缺乏基底膜，并有許多小孔，有利于物質(zhì)交換。利于物質(zhì)交換。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，造成肝細(xì)胞損害胞因子，造成肝細(xì)胞損害第20頁/共77頁（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞(liver-associated lymphocytes, LAL)粘附在肝竇壁的淋巴細(xì)胞，其中含有穿孔粘附在肝竇壁的淋巴細(xì)胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子

17、等物質(zhì)。素、蛋白聚糖分子等物質(zhì)。慢性肝炎時(shí)，慢性肝炎時(shí)，LAL可通過粘附分子粘附于可通過粘附分子粘附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，可殺傷攜帶病毒肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，可殺傷攜帶病毒的肝細(xì)胞，也可對(duì)肝臟造成一定的損傷。的肝細(xì)胞，也可對(duì)肝臟造成一定的損傷。第21頁/共77頁腹水腹水第22頁/共77頁 第二節(jié)第二節(jié) 肝性腦病肝性腦病 （hepatic encephalopathy)hepatic encephalopathy) 概念、分類、分期概念、分類、分期 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 影響肝性腦病發(fā)生的因素影響肝性腦病發(fā)生的因素 肝性腦病治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)肝性腦病治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)第23頁/共77頁一、概念

18、、分類與分期一、概念、分類與分期1 1、概念：、概念：肝性腦?。ǜ涡阅X?。╤epatic encephalopathy)hepatic encephalopathy)：繼發(fā)于：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的一系列神經(jīng)精神綜合征。嚴(yán)重肝病的一系列神經(jīng)精神綜合征。2 2、分類：、分類： 可分為內(nèi)源性和外源性。可分為內(nèi)源性和外源性。 或分為急性、亞急性及慢性或分為急性、亞急性及慢性3 3、分期、分期第一期（前驅(qū)期）：輕微的精神神經(jīng)癥狀，少數(shù)人第一期（前驅(qū)期）：輕微的精神神經(jīng)癥狀，少數(shù)人可出現(xiàn)撲翼樣震顫?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫。第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯(cuò)第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯(cuò)亂、睡

19、眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關(guān)節(jié)。病理反射多（波及大關(guān)節(jié)。病理反射多（+），腦電圖異常。），腦電圖異常。第三期（昏睡期）：有明顯昏睡和精神錯(cuò)亂，肌張第三期（昏睡期）：有明顯昏睡和精神錯(cuò)亂，肌張力增高，木僵，病理反射（力增高，木僵，病理反射（+），腦電圖異常。），腦電圖異常。第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒。第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒。第24頁/共77頁肝性腦病各期的臨床表現(xiàn)肝性腦病各期的臨床表現(xiàn)性格、行為改變性格、行為改變撲翼樣震顫撲翼樣震顫精神失常、意識(shí)障礙精神失常、意識(shí)障礙昏迷昏迷第25頁/共77頁 二二.

20、.肝性腦病的肝性腦病的發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說GABAGABA學(xué)說學(xué)說綜合學(xué)說綜合學(xué)說.第26頁/共77頁第27頁/共77頁 氨中毒氨中毒(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)學(xué)說學(xué)說 提出這一學(xué)說的依據(jù)：提出這一學(xué)說的依據(jù)：1.肝硬化患者高蛋白飲食或攝入較多含氮物質(zhì)肝硬化患者高蛋白飲食或攝入較多含氮物質(zhì)（銨鹽、尿素）易誘發(fā)肝性腦?。ㄤ@鹽、尿素）易誘發(fā)肝性腦病; 2.大約有大約有80%肝性腦病患者血氨升高。說明血氨肝性腦病患者血氨升高。說明血氨升高與肝性腦病的發(fā)生有

21、密切關(guān)系。升高與肝性腦病的發(fā)生有密切關(guān)系。 3.用降低血氨的辦法，腦病緩解；用降低血氨的辦法，腦病緩解；4.給門體分流術(shù)后的狗喂飼肉食，可誘發(fā)肝性腦給門體分流術(shù)后的狗喂飼肉食，可誘發(fā)肝性腦病。病。 提出提出“氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說”第28頁/共77頁血氨的來源與去路：血氨的來源與去路：腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌 門靜脈門靜脈1.1.腸道食物蛋白腸道食物蛋白 NHNH3 3 尿素尿素 腎臟排出腎臟排出 2.2.肌肉收縮時(shí)其中腺苷酸分解可產(chǎn)肌肉收縮時(shí)其中腺苷酸分解可產(chǎn)NHNH3 33.3.腎腎( (腎小管上皮細(xì)胞的谷氨酰胺分解產(chǎn)生腎小管上皮細(xì)胞的谷氨酰胺分解產(chǎn)生) )鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸循環(huán)肝肝第29頁/共77頁

22、氨的生成與清除示意圖氨的生成與清除示意圖氨基酸氨基酸尿素尿素鳥氨酸鳥氨酸循環(huán)循環(huán)腸腸肌肉肌肉血血肝肝腎腎 NH3的生成的生成 NH3的清除的清除第30頁/共77頁1 1. .血氨水平升高的原因血氨水平升高的原因（1 1）尿毒合成不足）尿毒合成不足, ,氨的清除不足氨的清除不足 肝功能障礙，肝內(nèi)酶系統(tǒng)損害，使鳥肝功能障礙，肝內(nèi)酶系統(tǒng)損害，使鳥氨酸循環(huán)受阻，氨酸循環(huán)受阻，NHNH3 3轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩氐倪^程障轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩氐倪^程障礙；礙；ATPATP供應(yīng)減少；側(cè)枝循環(huán)形成、門供應(yīng)減少；側(cè)枝循環(huán)形成、門- -體體分流術(shù)，使分流術(shù)，使NHNH3 3繞過肝臟入血。繞過肝臟入血。第31頁/共77頁（2 2）氨的產(chǎn)生

23、過多）氨的產(chǎn)生過多 上消化道出血上消化道出血 腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌 血液蛋白質(zhì)血液蛋白質(zhì) NHNH3 3 肝硬化時(shí)胃腸道功能紊亂，未消化的蛋肝硬化時(shí)胃腸道功能紊亂，未消化的蛋白質(zhì)白質(zhì) 細(xì)菌生長(zhǎng)活躍，產(chǎn)細(xì)菌生長(zhǎng)活躍，產(chǎn)NHNH3 3 合并肝腎綜合征合并肝腎綜合征 血尿素血尿素 彌散到胃腸道彌散到胃腸道 尿素酶尿素酶 尿素尿素 NHNH3 3 肌肉震顫產(chǎn)生肌肉震顫產(chǎn)生NHNH3 3 .第32頁/共77頁血氨升高的原因血氨升高的原因腦腦清除不足清除不足生成增多生成增多鳥氨酸鳥氨酸循環(huán)循環(huán)NH3腸細(xì)菌腸細(xì)菌尿素尿素氨基酸氨基酸尿素酶尿素酶尿素尿素第33頁/共77頁2.2.氨對(duì)腦組織的毒性作用氨對(duì)腦組織的毒

24、性作用正常正常NHNH3 3在血液中（弱酸）以在血液中（弱酸）以NHNH4 4+ +存在，不易通過血腦屏存在，不易通過血腦屏障，當(dāng)障，當(dāng)NHNH3 3后后NHNH3 3可自由通過血腦屏障，另外當(dāng)通透性可自由通過血腦屏障，另外當(dāng)通透性增高時(shí)增高時(shí)NHNH3 3也可易通過血腦屏障?？沙霈F(xiàn)以下作用：也可易通過血腦屏障?？沙霈F(xiàn)以下作用：（1 1）干擾腦組織的能量代謝：）干擾腦組織的能量代謝： 主要是干擾葡萄糖生物氧化的正常進(jìn)行。主要是干擾葡萄糖生物氧化的正常進(jìn)行。第34頁/共77頁氨對(duì)腦組織的毒性作用氨對(duì)腦組織的毒性作用第35頁/共77頁 NH3 +a-酮戊二酸酮戊二酸 NH3+谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺

25、谷氨酰胺 消耗消耗a-酮戊二酸：酮戊二酸： ATP 消耗消耗NADH： ATP 消耗消耗ATP： ATP NADHATP第36頁/共77頁(2) 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變（谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質(zhì)減少；谷氨（谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質(zhì)減少；谷氨酰胺、酰胺、r-氨基丁酸等抑制性遞質(zhì)增多）氨基丁酸等抑制性遞質(zhì)增多） 1） 氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰COA + 膽堿膽堿 乙酰膽堿乙酰膽堿 NH3第37頁/共77頁 r-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶 3）r-氨基丁酸氨基丁酸 琥珀酸琥珀酸 谷氨酸谷氨酸NH32） NH3 + 谷氨酸

26、谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺第38頁/共77頁K+Na+NH3NH3（3 3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 1 1） 氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜NaNa+ + - - K K+ + ATPATP酶活性，酶活性， 2 2） 氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上，細(xì)胞內(nèi)缺鉀。氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上，細(xì)胞內(nèi)缺鉀。第39頁/共77頁用氨中毒學(xué)說難以解釋的事實(shí)：用氨中毒學(xué)說難以解釋的事實(shí)：1、肝性昏迷患者約、肝性昏迷患者約20%血氨是正常的，有的肝硬血氨是正常的，有的肝硬 化患者血氨很高但不發(fā)生昏迷化患者血氨很高但不發(fā)生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨雖然明顯升高，但經(jīng)、有些病人在昏

27、迷初期血氨雖然明顯升高，但經(jīng) 處理后血氨轉(zhuǎn)為正常時(shí)癥狀無好轉(zhuǎn)處理后血氨轉(zhuǎn)為正常時(shí)癥狀無好轉(zhuǎn)3、暴發(fā)性肝炎病人，減氨療法無效果、暴發(fā)性肝炎病人，減氨療法無效果第40頁/共77頁第41頁/共77頁 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(false neurotransmitter hepothesis) 由于由于Parkes在在1970年報(bào)道左旋多巴治年報(bào)道左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功，其后療肝性昏迷獲得成功，其后Fischer等提出等提出假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，肝性腦假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，肝性腦病的發(fā)生是由于假神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的病的發(fā)生是由于假神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使

28、神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。能障礙。 第42頁/共77頁 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中軸位置，對(duì)維持大腦皮層興奮和醒覺軸位置，對(duì)維持大腦皮層興奮和醒覺有特殊作用。有特殊作用。第43頁/共77頁腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要機(jī)能腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要機(jī)能1.1.覺醒與覺醒與睡眠睡眠的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)2.2.注意力注意力3.3.調(diào)節(jié)肌肉張力調(diào)節(jié)肌肉張力4.4.呼吸調(diào)節(jié)呼吸調(diào)節(jié) 5.5.心血管反射中樞心血管反射中樞6.6.嘔吐中樞嘔吐中樞病變時(shí)可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)病變時(shí)可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)1.1

29、.意識(shí)障礙意識(shí)障礙2.2.幻覺幻覺3.3.眩暈眩暈4.4.眼球運(yùn)動(dòng)障礙眼球運(yùn)動(dòng)障礙5.5.循環(huán)功能障礙循環(huán)功能障礙6.6.呼吸功能障礙呼吸功能障礙7.7.呃逆呃逆第44頁/共77頁多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯乙醇胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)覺醒覺醒覺醒障礙覺醒障礙嗜睡嗜睡 昏迷昏迷競(jìng)爭(zhēng)競(jìng)爭(zhēng)皮層皮層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)示意圖網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)示意圖生理生理肝性腦病肝性腦病第45頁/共77頁正常及假神經(jīng)遞質(zhì)正常及假神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯苯乙醇胺乙醇胺多巴胺多巴胺羥苯羥苯乙醇胺乙醇胺第46頁/共77頁 腸腸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺

30、單胺氧化酶單胺氧化酶氧化分解氧化分解側(cè)側(cè) 枝枝 循循 環(huán)環(huán)肝肝血液血液腦腦酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺 -羥化酶羥化酶第47頁/共77頁第48頁/共77頁 正常情況下正常情況下血漿支鏈氨基酸血漿支鏈氨基酸(BCAA) : 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA) : 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 BCAA / AAA = 3 - 3.5。 肝性腦病時(shí)肝性腦病時(shí) BCAA / AAA = 0.6- 1.2。第49頁/共77頁 .為什么比值降低呢？為什么比值降低呢？ ( ) . 肝功能障礙時(shí)肝功能障礙時(shí),

31、對(duì)胰島素的滅活減少。對(duì)胰島素的滅活減少。 胰島素胰島素 肌肉分解、利用肌肉分解、利用BCAA ( ) 肝功能障礙胰高血糖素滅活減少，肝功能障礙胰高血糖素滅活減少， 胰高血糖素胰高血糖素 組織蛋白分解代謝組織蛋白分解代謝 使大量使大量AAA 從肝臟和肌肉釋放入血從肝臟和肌肉釋放入血 ( ) . 肝功能障礙肝功能障礙, AAA在肝轉(zhuǎn)化能力在肝轉(zhuǎn)化能力 BCAAAAAAAA第50頁/共77頁2. 氨基酸失衡與肝性腦病氨基酸失衡與肝性腦病 支鏈氨基酸與芳香族氨基酸支鏈氨基酸與芳香族氨基酸同一個(gè)載體同一個(gè)載體 第51頁/共77頁支鏈氨基酸支鏈氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺苯乙

32、醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸芳香族氨基芳香族氨基酸脫羧酶酸脫羧酶酪胺酪胺- -羥化酶羥化酶羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸羥化酶羥化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素多巴多巴脫羧酶脫羧酶- -羥羥化酶化酶色氨酸色氨酸5-5-羥色胺羥色胺血漿血漿色氨酸色氨酸羥化酶羥化酶腦腦苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶血腦屏障血腦屏障第52頁/共77頁假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說 不能解釋的現(xiàn)象不能解釋的現(xiàn)象1、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使正常大鼠腦的多巴胺和去甲腎上腺、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使正常大鼠腦的多巴胺和去甲腎上腺 素減少，動(dòng)物仍然清醒。素減少，動(dòng)物仍然清醒。2、慢性肝病

33、患者、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。比值均低于正常。3、給某些肝性腦病的肝硬化患者輸注、給某些肝性腦病的肝硬化患者輸注BCAA，腦病未見明，腦病未見明 顯改善。顯改善。第53頁/共77頁第54頁/共77頁 1980年在家兔實(shí)驗(yàn)性肝性腦年在家兔實(shí)驗(yàn)性肝性腦病中發(fā)現(xiàn)血清病中發(fā)現(xiàn)血清GABA水平升高，水平升高，在發(fā)生肝性腦病的動(dòng)物和患者均在發(fā)生肝性腦病的動(dòng)物和患者均發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GABA受體數(shù)量增多。受體數(shù)量增多。第55頁/共77頁血清血清GABA主要來源于腸道，經(jīng)門靜脈入主要來源于腸道，經(jīng)門靜脈入肝被清除。肝被清除。正常情況下，血清正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏不能通過血腦屏障，但

34、實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝功能衰竭（血腦屏障通障，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝功能衰竭（血腦屏障通透性增強(qiáng)）時(shí)透性增強(qiáng)）時(shí)GABA通過血腦屏障進(jìn)入腦通過血腦屏障進(jìn)入腦組織增多。進(jìn)入腦組織的組織增多。進(jìn)入腦組織的GABA與突觸前與突觸前后神經(jīng)元的特異性后神經(jīng)元的特異性GABA受體相結(jié)合而發(fā)受體相結(jié)合而發(fā)揮其抑制作用揮其抑制作用.第56頁/共77頁腸 Cl-GABA腦神經(jīng)元突腦神經(jīng)元突觸前后膜上觸前后膜上GABA受體受體血腦屏障血腦屏障第57頁/共77頁（五）其它神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用（五）其它神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用1、含硫氨基酸、含硫氨基酸含硫化合物含硫化合物肝肝解解毒毒升高可從呼升高可從呼吸道排出吸道排出肝臭肝臭抑制

35、尿抑制尿素合成素合成抑制線粒體抑制線粒體的呼吸過程的呼吸過程抑制抑制Na -K-ATP酶活性酶活性腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病正常正常第58頁/共77頁2、脂肪酸、脂肪酸肝清除肝清除抑制神經(jīng)細(xì)胞抑制神經(jīng)細(xì)胞Na-K-ATP酶活性酶活性3、酪氨酸、酪氨酸 酚酚 肝解毒肝解毒4、色氨酸、色氨酸 吲哚、甲基吲哚吲哚、甲基吲哚 肝解毒肝解毒正常正常嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病可引起肝性腦病可引起肝性腦病第59頁/共77頁三、肝性腦病的影響因素三、肝性腦病的影響因素第60頁/共77頁1、氮的負(fù)荷增加、氮的負(fù)荷增加外源：上消化出血，過量蛋白飲食，輸血外源：上消化出血，過量蛋白飲食，輸血內(nèi)源：肝腎綜合征等所致的氮質(zhì)

36、血癥、低鉀性內(nèi)源：肝腎綜合征等所致的氮質(zhì)血癥、低鉀性 堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等 內(nèi)源性氮負(fù)荷過重內(nèi)源性氮負(fù)荷過重第61頁/共77頁2、血腦屏障通透性增加、血腦屏障通透性增加TNF-可使血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，可使血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，使其通透性增高。使其通透性增高。IL-6也可使血腦屏障的通透性，增強(qiáng)氨的也可使血腦屏障的通透性，增強(qiáng)氨的彌散效果彌散效果嚴(yán)重肝病患者合并的高碳酸血癥、脂肪酸嚴(yán)重肝病患者合并的高碳酸血癥、脂肪酸以及飲酒等也可使血腦屏障通透性增高以及飲酒等也可使血腦屏障通透性增高第62頁/共77頁3、腦敏感性增高、腦敏感性增高 嚴(yán)重肝

37、病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多，嚴(yán)重肝病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多，在毒性物質(zhì)的作用下，腦對(duì)藥物或氨等毒性在毒性物質(zhì)的作用下，腦對(duì)藥物或氨等毒性物質(zhì)的敏感性增高。因而當(dāng)使用止痛、鎮(zhèn)靜、物質(zhì)的敏感性增高。因而當(dāng)使用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨等藥物時(shí)，則易誘發(fā)肝性腦麻醉以及氯化銨等藥物時(shí)，則易誘發(fā)肝性腦病。病。 感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂等也可增強(qiáng)腦感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂等也可增強(qiáng)腦對(duì)毒性物質(zhì)的而誘發(fā)肝性腦病對(duì)毒性物質(zhì)的而誘發(fā)肝性腦病第63頁/共77頁 四、四、 肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)（一）防止誘因（一）防止誘因1、減少氮負(fù)荷：嚴(yán)格控制蛋白攝入量氮負(fù)荷，以糖、減少氮負(fù)荷：嚴(yán)

38、格控制蛋白攝入量氮負(fù)荷，以糖 為主供應(yīng)能量。為主供應(yīng)能量。2、避免飲食粗糙質(zhì)硬，防止上消化道大出血。、避免飲食粗糙質(zhì)硬，防止上消化道大出血。3、防止便秘，以減少腸道有毒物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)、防止便秘，以減少腸道有毒物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)4、注意預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝、注意預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝 性腦病性腦病5、由于患者血腦屏障通透性增強(qiáng)、腦敏感性增高，、由于患者血腦屏障通透性增強(qiáng)、腦敏感性增高， 用藥要慎重。用藥要慎重。第64頁/共77頁（二）降低血氨：（二）降低血氨： 1、口服乳果糖：一方面導(dǎo)瀉，減少毒、口服乳果糖：一方面導(dǎo)瀉，減少毒 素產(chǎn)生和吸收。另一方面腸道素產(chǎn)生和吸收。另

39、一方面腸道 PH，NH3NH4+，吸引血，吸引血NH3向向 腸道擴(kuò)散。腸道擴(kuò)散。 2、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，特別、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，特別 是要注意糾正堿中毒是要注意糾正堿中毒 3、應(yīng)用谷氨酸結(jié)合氨、精氨酸維持鳥氨酸、應(yīng)用谷氨酸結(jié)合氨、精氨酸維持鳥氨酸 循環(huán)，降低血氨。循環(huán)，降低血氨。 4、口服新霉素等抑制腸道細(xì)菌，減少產(chǎn)氨。、口服新霉素等抑制腸道細(xì)菌，減少產(chǎn)氨。第65頁/共77頁（三）其他治療措施（三）其他治療措施 可口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基可口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，糾正氨基酸的不平衡。可給左旋酸混合液，糾正氨基酸的不平衡?？山o左旋多巴，促進(jìn)患者清

40、醒。多巴，促進(jìn)患者清醒。 臨床上也配合采取一些保護(hù)腦細(xì)胞功能臨床上也配合采取一些保護(hù)腦細(xì)胞功能、維持呼吸暢、防止腦水腫等措施。、維持呼吸暢、防止腦水腫等措施。（四）肝移植（四）肝移植 第66頁/共77頁第三節(jié)第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenal syndrome, HRS） 概念：是指肝硬化失代償期或急性重癥肝概念：是指肝硬化失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功腎功能衰竭能衰竭一、病因和類型：一、病因和類型： 各種類型的嚴(yán)重肝病，均可導(dǎo)各種類型的嚴(yán)重肝病，均可導(dǎo)肝肝腎綜合征腎綜合征。但多數(shù)情況下為肝性功能性腎功能衰竭，

41、如。但多數(shù)情況下為肝性功能性腎功能衰竭，如持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)則可引起急性腎小管壞死，引起肝持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)則可引起急性腎小管壞死，引起肝性器質(zhì)性腎功能衰竭。性器質(zhì)性腎功能衰竭。第67頁/共77頁二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制1、腎交感神經(jīng)張力增高、腎交感神經(jīng)張力增高2、腎素、腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活醛固酮系統(tǒng)激活3、激肽系統(tǒng)活動(dòng)異常、激肽系統(tǒng)活動(dòng)異常4、前列腺素、白三烯的作用、前列腺素、白三烯的作用5、內(nèi)皮素、內(nèi)皮素-16、內(nèi)毒素血癥、內(nèi)毒素血癥7、假性神經(jīng)遞、假性神經(jīng)遞質(zhì)的作用質(zhì)的作用腎血流量腎血流量肝衰腎肝衰腎素滅活減少，腎素滅活減少，腎血管收縮血管收縮有效循環(huán)血減有效循環(huán)血減少（肝硬化晚少（肝硬化晚期大量腹水形期大量腹水形成或放腹水；成或放腹水；上消化大道出上消化大道出血；大量利尿；血；大量利尿；血管擴(kuò)張。）血管擴(kuò)張。）交感交感-腎上腺腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚歸增多，兒茶酚歸增多，使腎小動(dòng)脈收使腎小動(dòng)脈收縮，濾過率下縮，濾過率下降。降。腎臟可產(chǎn)生腎臟可產(chǎn)生PGs，其，其中中PGE2、PGI2