1、川崎病診療的一些川崎病診療的一些新進(jìn)展新進(jìn)展概述概述n皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥（muco-cuta-meous lymph node syndrome，MCLS）又稱川崎?。↘awasaki diseaes），是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。 概述概述n1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報(bào)道。由于本病可發(fā)生嚴(yán)重心血管病變，引起人們重視。概述概述n1976年我國(guó)首例川崎病報(bào)導(dǎo)， 1990年北京兒童醫(yī)院風(fēng)濕性疾病住院病例中，川崎病67例，風(fēng)濕熱27例。1992年1997年，在江蘇省及陜西省進(jìn)行了川崎病的流行病學(xué)調(diào)查，江蘇省年共檢出509例，發(fā)病有逐年增加趨勢(shì)，但是并未發(fā)現(xiàn)流行。n

2、20062010年，蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院川崎病流行病學(xué)特征分析顯示，男女比例約為1.91：1。發(fā)病率逐年增多，呈散發(fā)或小流行，5歲以下占80% ，平均年齡1.5歲，男:女=1.5:1，20%發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害（CAL），繼發(fā)性心臟病居首位。概述概述n自首次報(bào)告40多年來(lái)世界各地均有報(bào)道，目前已是5歲以下幼兒常見(jiàn)的發(fā)熱性疾病之一。由于其最危險(xiǎn)病變發(fā)生在心臟，現(xiàn)已逐漸取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見(jiàn)的疾病。流行病學(xué)流行病學(xué)nKD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。新近資料顯示，以5歲以下兒童為統(tǒng)計(jì)對(duì)象，KD在不同國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和中國(guó)香港地區(qū)，中國(guó)

3、大陸和歐美國(guó)家缺少全國(guó)性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò)，不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相同。但幾乎所有報(bào)道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。流行病學(xué)：各國(guó)家地區(qū)發(fā)病率情況流行病學(xué)：各國(guó)家地區(qū)發(fā)病率情況 n日本(2007)：184.6/100,100n韓國(guó)(2000-04):73.7-95.5/100,100n臺(tái)灣:69/100,100n香港(2007):53/100,100n上海(2002):16.2-36.8/100,000n北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000n美國(guó)(白人):9.1/100,100病因病因n總的病因目前并不清楚n推測(cè)可能與以下一些因素相關(guān): 1. 感染:各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支

4、原體、真菌等） 均可能引起，川崎病的發(fā)病有明顯的季節(jié)性，推測(cè)可能與病毒感染的流行病學(xué)有關(guān)。但缺乏直接證據(jù)證明。 2. 遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因?yàn)镵D在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13% 。病因病因 3.風(fēng)媒性病原菌 ？ 日本研究20 世紀(jì) 70 年代的 3 次大流行有明顯的風(fēng)向性，與西北風(fēng)相關(guān)。日本的一項(xiàng)關(guān)于 KD 疾病的研究表明，20 世紀(jì) 70 年代，日本 KD 病有三次全國(guó)性的大流行，每次流行持續(xù)數(shù)周，其發(fā)病率最高的時(shí)期分別在 1979 年 4 月，共 6700 例；1982 年 5 月，共 16,100 例以及 1986 年 3 月，共 14,700

5、例。病因病因n 3 次流行明顯與西北風(fēng)相關(guān)，在晚秋和冬天，低氣壓中心集中于日本東北部。當(dāng)季風(fēng)轉(zhuǎn)移為東南風(fēng)時(shí)，疾病也停止流行。在夏天，很少發(fā)生 KD 病，這時(shí)季風(fēng)從南部吹過(guò)日本。感染？感染？易感人群易感人群（遺傳學(xué)背景）（遺傳學(xué)背景）異常免疫反應(yīng)異常免疫反應(yīng)全身性血管炎，全身性血管炎，冠狀動(dòng)脈損害冠狀動(dòng)脈損害發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n急性起病n好發(fā)于嬰幼兒，39；熱程10-14天，至少5天；少數(shù)病人3周或10天；可有體溫退后1-2天復(fù)升，或3次反復(fù)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n2、眼結(jié)膜炎89-100%患者,急性期發(fā)熱后24-48小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充

6、血；無(wú)水腫及分泌物；1-2周消退，自限性。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n3、口腔黏膜病變發(fā)病后24-48小時(shí)出現(xiàn)；持續(xù)9-12天；與眼充血時(shí)間相近；草莓舌；口唇黏膜及皮膚交界處皸裂。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n4、四肢變化急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫；恢復(fù)期：指趾端脫屑。急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫恢復(fù)期：指趾端脫屑恢復(fù)期：指趾端脫屑臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n5、多形性皮疹發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn)；多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱；全身性分布；持續(xù)5-7天；卡介苗接種處紅斑硬結(jié)。 多形性紅色皮疹多形性紅色皮疹臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)

7、n6、頸部淋巴結(jié)腫大70%病人發(fā)生，發(fā)病后1-2天出現(xiàn)持續(xù)約10天；頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上；多單側(cè)發(fā)生；非化膿性，觸痛不明顯；偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”。其他臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)n1、消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)：1/3-1/4急性期；腹痛、腹瀉，偶有惡心；肝細(xì)胞侵犯：10-20%；輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高；膽囊腫痛：10%。其他臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)n2、泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng):1/3急性期；蛋白尿；非特異性尿道炎；無(wú)菌性膿尿。其他臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)n3、骨骼肌肉系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng):1/3急性期及亞急性期關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累。n4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng):15%急性期；無(wú)菌性腦膜炎，

8、主要通過(guò)腦脊液診斷。 其他臨床表現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)n5、心血管系統(tǒng)（決定該病病死率的主要原因）心血管系統(tǒng)：1/2急性期及亞急性期；心肌炎：3mm；5歲以上童，冠脈內(nèi)徑4mm； 任一節(jié)段冠脈內(nèi)徑為鄰近節(jié)段的1.5倍上； 冠脈內(nèi)腔出現(xiàn)明顯不規(guī)則。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)）：有文獻(xiàn)表明，兒童體表面積與冠脈內(nèi)徑高度正相關(guān)，用體表面積對(duì)冠脈內(nèi)徑測(cè)值進(jìn)行校正后，評(píng)價(jià)冠脈擴(kuò)張更可靠。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)建議采用Zorzi建立的方法，將同一體表面積冠脈測(cè)值超過(guò)均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差定為z值，即超過(guò)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差z值為1，任何年齡z值25則視為冠脈擴(kuò)張。 冠脈管壁回聲增強(qiáng)及擴(kuò)張冠脈管壁回聲增強(qiáng)及擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)室檢查

9、實(shí)驗(yàn)室檢查冠狀動(dòng)脈瘤：小動(dòng)脈瘤或擴(kuò)張：局部冠脈擴(kuò)張內(nèi)徑4mm。中等動(dòng)脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑4mm且8mm，5歲發(fā)病的兒童，冠脈管腔內(nèi)徑介于正常冠脈內(nèi)徑的1.54倍。巨大冠脈瘤：冠脈管腔內(nèi)徑8mm，5歲的兒童，管腔內(nèi)徑正常冠脈內(nèi)徑的4倍。 冠狀動(dòng)脈瘤冠狀動(dòng)脈瘤KD并發(fā)冠脈損害的高危評(píng)分指標(biāo)：并發(fā)冠脈損害的高危評(píng)分指標(biāo)：a.血鈉133mmolL(2分)；b.AST100IUL(2分)；c.血中性粒細(xì)胞分類80(2分)；d.IVIG開(kāi)始治療時(shí)間在病程4d內(nèi)(2分)； e.CRP100mgL(1分)；f.血小板計(jì)數(shù)30010 L(1分)；g.年齡1歲(1分)。 總積分為11，如果綜合評(píng)估積分在7分以上，則

10、為KD并發(fā)冠脈損害的高危人群。 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) （日本（日本2002年修訂的年修訂的第第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)）版診斷標(biāo)準(zhǔn)） 發(fā)熱5天以上； 結(jié)膜充血； 口腔黏膜變化； 四肢變化； 多形性皮疹； 頸部淋巴結(jié)腫大。 注：6個(gè)主癥狀中，含發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診;或具四個(gè)主癥狀但超聲心動(dòng)圖或心血管造影顯示冠狀動(dòng)脈病變者也可診斷KD。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) （日本（日本2002年修訂的年修訂的第第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)）版診斷標(biāo)準(zhǔn)）n診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾?。翰《靖腥?麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細(xì)菌性淋巴結(jié)炎；藥物過(guò)敏反應(yīng)；Ste

11、vensJonhson綜合征；幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體??；汞過(guò)敏反應(yīng)(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。 不完全川崎病的診斷不完全川崎病的診斷n該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒，并非患兒表現(xiàn)不典型，所以應(yīng)用“不完全(incomplete)”KD比“不典型(atypical)” KD更為確切。 n發(fā)生率：不完全川崎病約占總病例的10%。 注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對(duì)更不好。不完全川崎病的診斷不完全川崎病的診斷n患兒具有發(fā)熱5d，但是在其他5項(xiàng)臨床特征中僅具有2項(xiàng)或3項(xiàng)，都應(yīng)該考慮不全性川崎病。n不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱75，結(jié)膜變化75，四肢末

12、端改變70，口唇變化65，皮疹50，頸部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35。因此不完全KD中，以發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見(jiàn)，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見(jiàn)。不完全川崎病的診斷不完全川崎病的診斷n不完全KD疑似患兒評(píng)估診斷步驟及評(píng)估（2004年美國(guó)心臟病學(xué)）；n黃敏等，實(shí)用兒科臨床雜志第23卷第1期（2008年1月），中文版。發(fā)熱發(fā)熱5 5天以上，另有天以上，另有2-32-3條主征條主征評(píng)價(jià)患者臨床特征評(píng)價(jià)患者臨床特征符合符合KD不符合不符合KDKD可能性小可能性小繼續(xù)發(fā)熱繼續(xù)發(fā)熱評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果CRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hrCRP3.0mg/dl和和ESR 40mm/hr

13、逐日隨訪逐日隨訪繼續(xù)發(fā)熱繼續(xù)發(fā)熱2天天發(fā)熱消退發(fā)熱消退未出現(xiàn)蛻皮未出現(xiàn)蛻皮典型蛻皮典型蛻皮不必隨訪不必隨訪超聲檢查超聲檢查實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合3條條實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合 3條條超聲檢查超聲檢查IVIG治療并做超聲治療并做超聲超聲（）超聲（）超聲（）超聲（）IVIG治療治療持續(xù)發(fā)熱持續(xù)發(fā)熱發(fā)熱消退發(fā)熱消退重復(fù)超聲請(qǐng)專家會(huì)診重復(fù)超聲請(qǐng)專家會(huì)診KD可能性小可能性小治療治療n盡管對(duì)某些治療原理仍不十分清楚，但臨床試驗(yàn)已經(jīng)建立有效治療方法。n急性期治療目的：控制全身非特異性血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤形成及血栓阻塞。n有關(guān)急性期治療現(xiàn)存爭(zhēng)議或分歧主要集中在難治性病例的藥物選擇

14、，包括糖皮質(zhì)激素（GCs）和抗細(xì)胞因子生物制劑等。 治療治療n1、控制血管炎癥-阿司匹林急性期使用較大劑量阿司匹林： 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美國(guó)心臟學(xué)會(huì)） a、熱退后36-48小時(shí)使用小劑量阿司匹林(3-5 mg/kg/天) 如冠脈正常則使用6-8周；如有冠脈損害者需服至冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)在3mm以下。 b、30-50mg/kg/天，分2-3次口服，熱退后3天逐漸減量，約兩周減量至3-5mg/kg，維持6-8周。（兒科學(xué)6版）治療治療n2、抗血小板凝集-雙密達(dá)莫 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：加雙密達(dá)莫 35mg/kgd維生素20-30mg/kgd

15、治療治療n3、減少冠狀動(dòng)脈病變-大劑量靜脈注射免疫球蛋白（IVIG） 丙種球蛋白靜脈滴注400mg/kgd，連續(xù)5天輸注?；?g/kg，一次輸注。治療治療nIVIG治療時(shí)機(jī)：目前推薦治療時(shí)機(jī)為發(fā)病后10天內(nèi)；治療于病程5天內(nèi)者，可能需要再次IVIG；如果KD早期沒(méi)有得到及時(shí)診斷，在發(fā)病后的10d仍可考慮應(yīng)用IVIG。靜脈丙球抵抗靜脈丙球抵抗n定義：首次使用靜脈丙球36小時(shí)后病人持續(xù)發(fā)熱(38)。n發(fā)生率：約為10-20%。n原因：基因多態(tài)性；川崎綜合征，可能和川崎病有區(qū)別；執(zhí)行IVIG的差異。靜脈丙球抵抗的治療靜脈丙球抵抗的治療n單次或重復(fù)IVIG；n大劑量IVIG并加用甲潑尼龍；n環(huán)磷酰胺；

16、n甲氨喋呤；n環(huán)孢霉素A；n血漿置換。治療治療n4、糖皮質(zhì)激素在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個(gè)非常有爭(zhēng)議的話題。早期Kato等人的研究認(rèn)為，單用潑尼松口服可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生（1979）。也有作者認(rèn)為，在阿司匹林或IVIG應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加用潑尼松治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短、冠脈擴(kuò)張發(fā)生率降低（1982，1999）。但Sundel等人報(bào)道，患者在接受IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍(30mgkg)對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)局的影響無(wú)明顯不同（2003）。 治療治療有文獻(xiàn)報(bào)道，使用糖皮質(zhì)激素可一定程度縮短住院時(shí)間，降低某些炎性因子的表達(dá)，但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對(duì)冠狀動(dòng)脈的結(jié)局有積

17、極影響。目前國(guó)內(nèi)多數(shù)人的觀點(diǎn)是其一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并發(fā)嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者。治療治療n5、對(duì)癥及支持療法：補(bǔ)液、護(hù)肝、護(hù)心等治療，如能量合劑等。治療進(jìn)展治療進(jìn)展n抗細(xì)胞因子療法:血漿置換（5%Albumin液置換，3日）、已酮可可堿等。n血栓溶解（溶栓）療法：常用尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），亦可選用修飾型t-PA。隨訪隨訪nKD并發(fā)冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的高峰期約在病程15d左右，與KD發(fā)熱高峰并不在同一時(shí)間點(diǎn)，多數(shù)出院的患兒仍有發(fā)生冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的危險(xiǎn)性。n中等以上的冠脈瘤消退時(shí)間常以年為單位，在KD慢性期，部分冠脈瘤

18、可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi)血栓形成，引發(fā)心肌梗死甚至猝死。n因此正確的KD隨訪策略非常重要。隨訪隨訪n參照日本循環(huán)學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定的KD隨訪指南，建議KD隨訪策略如下：(1)在病程中無(wú)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或急性期冠狀動(dòng)脈僅呈短暫性擴(kuò)張者，出院后口服阿司匹林3-5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，無(wú)需限制日?；顒?dòng)。發(fā)病后4周、8周、6個(gè)月、1年和5年，隨診體檢、復(fù)查2-DE和ECG。最后1次隨訪時(shí)建議加做負(fù)荷ECG檢查。隨訪隨訪(2)小到中等冠脈瘤：每天應(yīng)口服阿司匹林3-5mgkg治療，直到冠脈瘤消失。冠脈瘤消退多發(fā)生在病后1-2年。1年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時(shí)間同無(wú)冠脈擴(kuò)張和短暫擴(kuò)張類型。1年內(nèi)冠脈瘤如能夠消退，之后每年復(fù)查2-DE和ECG至升入初中。如果心臟負(fù)荷試驗(yàn)提示心肌缺血或2-DE提示冠狀動(dòng)脈狹窄，建議做冠脈造影檢查。此后每隔4-5年進(jìn)行1次包括負(fù)荷ECG在內(nèi)的隨訪，直至升入大學(xué)。對(duì)于殘留冠脈瘤即冠脈瘤發(fā)病1年后仍不消退者，升入初