1、9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（標(biāo)注紅色表示將刪除,標(biāo)注藍(lán)色表示新增）穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1批原料藥物或1批制劑進(jìn)行；如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用3個批次。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。（2）原料藥物供試品應(yīng)是定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑

2、供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)通常為100000片，膠囊劑至少應(yīng)為100000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠

3、性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。（7）對包裝在非滲透容器內(nèi)的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，其穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。制劑質(zhì)量的“顯著變化”通常定義為：含量與初始值相差5%;或采用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求；外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜劑的熔化等）的變化可能會在加

4、速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；對于某些劑型，pH值不符合規(guī)定；12個制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥物，第二部分為藥物制劑。原料藥物原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。（一）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成S5mm厚的薄層，疏松原料藥物攤成S10mm厚的薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要

5、時(shí)應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。高溫試驗(yàn)試品開口置適宜的潔凈容器中，60°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度，則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60°C:無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。高濕試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25°C分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察

6、項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCI飽和溶液（相對濕度75%±1%,15.560°C）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25°C）。(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為4500Lx±500LX的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可

7、調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)人光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬pH值范圍探討pH值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。匚)加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在

8、加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40°C士2°C、相對濕度75%士5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度士2°C、相對濕度士5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30C±2°C、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30C,相對濕度

9、64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少12個月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包含初始和末次的4個時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060C）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48C）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25°C±2°C、相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個月。對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在溫度（如：5C±3C或25C±2C

10、）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對藥物的影響。（三）長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25工±2°C,相對濕度60%±10%的條件下放置12個月，或在溫度30C±2°C、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別

11、于18個月、24個月、36個月，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度6C±2C的條件下放置12個月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度-20C±5°C的條件下至少放置12個月。長期試驗(yàn)采用的溫度為25

12、°C±2°C、相對濕度為60%±10%，或溫度30°C±2°C、相對濕度65%±5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗(yàn)采用溫度為25C±2°C、相對濕度為60%±10%，或溫度30C±2°C、相對濕度65%±5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會（ICH

13、）采用條件基本是一致的。原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn),符合一定條件可以應(yīng)用括號法和矩陣法簡化試驗(yàn)方案（一）影響因素試驗(yàn)藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置

14、適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表。對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40工±2°C、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度士2C、相對濕度士5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分

15、別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30°C±2°C、相對濕度65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少12個月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包含初始和末次的4個時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）溶液劑、混懸劑、孚L劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25°C±2C,相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個

16、月。對擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對一批樣品在溫度（如：5C±3C或25C±2C）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對制劑的影響。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30C±2C、相對濕度65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40工±2°C、相對濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。（三）長期試

17、驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25C±2°C、相對濕度60%±10%的條件下放置12個月，或在溫度30C±2°C、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的

18、分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度6工±2工的條件下放置12個月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對擬冷凍貯藏的制劑，長期試驗(yàn)可在溫度-20工±5°C的條件下至少放置12個月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25C±2°C、相對濕度40%±5%，或