1、子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)IVF結(jié)局的影響北京大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心沈浣2022-5-28子宮內(nèi)膜異位癥影響IVF周期結(jié)局？ 早年的研究認(rèn)為，內(nèi)異癥會(huì)降低受精率、移植率、和妊娠率。 Barnhart 2002： meta分析，27個(gè)研究，1983 1998 內(nèi)異癥受孕率低于卵管因素組(OR: 0.56; 95%CI: 0.44 to 0.70). 受精率an、種植率、獲卵數(shù)也低。 值得注意的是，2組的種植率和妊娠率均低。 (12.72% vs 18.08%) 近年的數(shù)據(jù)提示內(nèi)異癥患者的IVF結(jié)局與對(duì)照組沒有不同子宮內(nèi)膜異位癥影響IVF周期結(jié)局？NIVF周期數(shù)分娩率內(nèi)膜異位24136030%輸卵管因素1

2、1116637.5%2022-5-28Olivennes ：內(nèi)異癥 vs 卵管因素，分娩率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。子宮內(nèi)膜異位癥影響IVF周期結(jié)局？ Omland AK,2005：大樣本回顧研究：內(nèi)異癥 vs 卵管因素，live-birth rate相似，66.0% vs 66.7%。 明顯低于不明原因不孕組：live-birth rate78.8%。 移植率：3組間無(wú)差異。2022-5-282022-5-28子宮內(nèi)膜異位癥影響IVF周期結(jié)局？2010 SART registry內(nèi)異癥VS總的不孕患者，年齡分層，IVF治療結(jié)局無(wú)差異2022-5-28子宮內(nèi)膜異位癥的期別對(duì)IVF結(jié)局的影響 高期別的子

3、宮內(nèi)膜內(nèi)異癥，可能降低顆粒細(xì)胞雌孕激素受體的表達(dá)。子宮內(nèi)膜異位癥的期別對(duì)IVF結(jié)局的影響2022-5-28缺點(diǎn)：無(wú)低期別對(duì)照；分娩率總體偏低 早期的研究：Azem，1999 等：III/IV期內(nèi)異癥（n=58）vs 輸卵管因素（n=60），受精率，妊娠率，活產(chǎn)率均低子宮內(nèi)膜異位癥的期別對(duì)IVF結(jié)局的影響 Pal ：III/IV 期 vs I/II期，受精率明顯降低 但是，移植率，臨床妊娠率，及流產(chǎn)率2組間無(wú)差異。2022-5-28子宮內(nèi)膜異位癥的期別對(duì)IVF結(jié)局的影響 Kurt Barnhartt，meta分析：內(nèi)異癥 重度vs 輕度：HCG日雌激素水平，獲卵數(shù)，妊娠率都2022-5-28子宮

4、內(nèi)膜異位癥的期別對(duì)IVF結(jié)局的影響2022-5-28Kuivasaari，2005：雖然年輕，III/IV 較 I/II期和卵管因素組移植率明顯減低。深部侵潤(rùn)病灶對(duì)IVF結(jié)局的影響 Ballester，2012：DIE與表面的EM比較，妊娠率低 (58% 、 vs 83%; p =0.003)，妊娠的強(qiáng)預(yù)測(cè)值，高于年齡、AMH、AFC2022-5-282022-5-28卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)IVF結(jié)局的影響 Yanushpolsky ：卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的流產(chǎn)率高，獲卵數(shù)少，胚胎的質(zhì)量差。 相反 Olivennes 認(rèn)為 ，endometriomas 對(duì)結(jié)果沒影響。2022-5-28卵巢子

5、宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)IVF結(jié)局的影響 一些學(xué)者則認(rèn)為：巧囊患者的卵巢反應(yīng)不良，需要大劑量的GN刺激；然而不影響累積妊娠率和活產(chǎn)率。 Ballester：回顧性研究，巧囊數(shù)目，病灶大小，單側(cè)或雙側(cè)對(duì)結(jié)果都沒有影響。 但深部侵潤(rùn)病灶對(duì)累積妊娠率有明顯的影響。強(qiáng)調(diào)對(duì)治療前對(duì)卵巢功能的評(píng)估。5/28/2022 超長(zhǎng)方案是否能改善妊娠的結(jié)局? 傳統(tǒng)的內(nèi)異癥藥物治療包括：孕激素，達(dá)那唑，GnRH-a等，但對(duì)于提高自然妊娠率效果并不好 停藥后內(nèi)異癥對(duì)妊娠的影響迅速反復(fù) 妊娠的最佳時(shí)期 藥物對(duì)內(nèi)異癥起到最大抑制作用時(shí) 只有輔助生殖技術(shù)可以做到超長(zhǎng)方案相關(guān)研究 Nakamura K 超長(zhǎng)方案組（n=21)：至少2個(gè)

6、月GnGHa 長(zhǎng)方案組（n=11）：黃體期長(zhǎng)方案 評(píng)價(jià)指標(biāo)： 激素的反應(yīng)性，獲卵數(shù)，受精卵數(shù)，卵裂數(shù)，移植胚胎數(shù)均相似。 臨床妊娠率超長(zhǎng)方案明顯高于對(duì)照組(67 vs 27%) 5/28/20225/28/2022 Marcus SF, Edwards RG.n=84(181個(gè)周期)，半隨機(jī)對(duì)照前瞻試驗(yàn)，對(duì)象：重度子宮內(nèi)膜異位癥患者 (grades III and IV) 重度子宮內(nèi)膜異位癥患者接受超長(zhǎng)方案治療可以獲得高的妊娠率。 超長(zhǎng)方案相關(guān)研究GnRH-a短方案+HMG+HCGn=69超長(zhǎng)方案2-7個(gè)月n=15p值值臨床妊娠率（%）1135每移植周期妊娠率（%）12.742.8P0.001

7、超長(zhǎng)方案相關(guān)研究Remorgida V 比較輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者，不同促排方式對(duì)GIUI的影響（I-II期）患者，使用3種不同促排方式：方案： 促排之前使用6個(gè)月GnRH-a， GnRH-a和外源性GN同時(shí)使用。 對(duì)照組只使用GN 樣本量N=60 妊娠率：1組=56%；2組=32%；3組=33%，2組與3組無(wú)差異，而1組明顯高于其它2組。 結(jié)論：促排卵之前，應(yīng)用超長(zhǎng)方案能改善異癥不孕患者的妊娠率。5/28/2022超長(zhǎng)方案相關(guān)研究Dicker D 評(píng)價(jià)IVF-ET治療重度子宮內(nèi)膜異位癥前應(yīng)用超長(zhǎng)方案的意義。 31名中-重度子宮內(nèi)膜異位癥患者，前次IVF-ET周期失敗，此次治療前先使用GnRH

8、-a超長(zhǎng)方案降調(diào)后，再行IVF-ET，獲卵數(shù)明顯增高(P 0.0006); 胚胎移植率和臨床妊娠率都明顯提高 (P0.0001)。5/28/2022超長(zhǎng)方案相關(guān)研究 Surrey 比較了長(zhǎng)方案和超長(zhǎng)方案的不同療效，結(jié)果證實(shí)后者的妊娠率高于前者。 研究對(duì)象： 手術(shù)證實(shí)的EM患者 試驗(yàn)組：IVF超促排卵之前使用3個(gè)月GnRH agonist 對(duì)照組：沒用超長(zhǎng)方案，直接進(jìn)入周期 outcome：超長(zhǎng)方案組，持續(xù)妊娠率顯著提高，同時(shí)移植率也有提高。 更值得一提的是，試驗(yàn)組的內(nèi)異癥分期更高，而高期別的患者妊娠結(jié)局本應(yīng)更差。5/28/20225/28/2022 超長(zhǎng)方案相關(guān)研究 *顯著差異 * *有升高趨

9、勢(shì)，但無(wú)顯著差異 Modified from Surrey et al.5/28/2022 Rickes 一項(xiàng)前瞻試驗(yàn)（n=110），對(duì)比了單純手術(shù)治療+IVF/IUI vs 手術(shù)+術(shù)后輔助6個(gè)月的GnRH-a+IVF/IUI 二組的結(jié)局。 結(jié)果：不論那種助孕方式，IVF or IUI，輔助6個(gè)月的GnRH-a后，妊娠率都顯著提高。 然而，當(dāng)把病人按內(nèi)異癥分期劃分層次再比較時(shí)發(fā)現(xiàn)： 只有IVF治療的III/IV期患者，超長(zhǎng)方案的優(yōu)勢(shì)才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超長(zhǎng)方案相關(guān)研究 Sallam Cochrane Database的3個(gè)前瞻隨機(jī)試驗(yàn) 164名內(nèi)異癥患者，進(jìn)入周期前，接受3-6個(gè)月的超長(zhǎng)方案治療。

10、 結(jié)果顯示：活產(chǎn)率/婦女(OR:9.19; 95% CI, 1.08 to 78.22) 臨床妊娠率/婦女(OR: 4.28;95% CI, 2.0 to 9.15) Sallam HN, Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004635 5/28/20225/28/2022 In Vitro Fertilization and Endometriosis: Prolonged Pre-Cycle Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist5/28/2022 進(jìn)一步研究 用藥時(shí)間？ 適用人群？需要考慮經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加及妊娠時(shí)

11、間延后5/28/2022 GnRHa可能的作用機(jī)制 減少腹腔液金屬蛋白酶組織抑制因子聚集，降調(diào)腹腔液炎性蛋白，增加凋亡和促凋亡調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá) Sharpe-Timms KL,Ferrero S,Bilotas M GnRHa增加子宮內(nèi)膜一氧化氮合酶 Wang J, Fertil Steril 2006;85(4):103710445/28/2022 GnRH可以增加整合素3的表達(dá) 對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥I/II期和內(nèi)膜整合素3表達(dá)異常的患者，應(yīng)用GnRH-a后，有64%患者可以恢復(fù)該蛋白表達(dá)。 Lessey BA.Fertil Steril 2000;73(6):10891096 鼠模型，發(fā)現(xiàn)因卵巢

12、刺激，造成子宮內(nèi)膜整合素3及內(nèi)膜容受性降低，而通過(guò)GnRHa，可以修復(fù)部分損傷。 Ruan HC, Hum Reprod 2006;21(10):252125295/28/2022尋找一種標(biāo)記物3整合素，來(lái)預(yù)測(cè)超長(zhǎng)方案的適宜人群 并不是所有的內(nèi)異癥患者等都需要超長(zhǎng)方案的干預(yù)。 近年來(lái)，學(xué)者們寄期望于3整合素，期望它的表達(dá)是能成為一種標(biāo)記物，預(yù)測(cè)怎樣的患者更適于GnRH-a超長(zhǎng)方案的治療。 5/28/2022Surrey 隨機(jī)前瞻試驗(yàn)。 N=36 檢測(cè)3 整合素的表達(dá)后隨機(jī)分組 GnRHa組：3個(gè)月GnRHa后COH control組：直接進(jìn)入周期 結(jié)果： 整合素陽(yáng)性的患者，使用超長(zhǎng)方案后，妊娠

13、率提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 整合素陰性的患者，GnRHa組的妊娠率僅為44.4%,低與對(duì)照組整合素能預(yù)測(cè)GnRHa的適用人群?jiǎn)幔?/28/2022整合素能預(yù)測(cè)GnRHa的適用人群?jiǎn)幔?該試驗(yàn)并沒有得到我們想要的結(jié)果： 整合素并不是理想的使用GnRHa人群的預(yù)測(cè)因素 試驗(yàn)受樣本量的限制 評(píng)估整合素時(shí)所做的內(nèi)膜活檢有增加內(nèi)膜種植率的效果，而GnRH組沒有受益 Surrey ES, Fertil Steril 2010;93(2):646651 Barash A, Fertil Steril 2003;79(6):13171322 Raziel A, Fertil Steril 2007;87(1):198201超長(zhǎng)方案的其它應(yīng)用前次IVF失敗的正常反應(yīng)患者超長(zhǎng)方案長(zhǎng)方案Gn天數(shù)10.949.4Gn總量27.7626.73獲卵數(shù)10.1216受精率80.874.42卵裂率93.5498.31臨床妊娠率46.15（6/13）0改良降調(diào)節(jié)超長(zhǎng)方案一、子宮內(nèi)膜異位癥： 受精率、臨床妊娠率增高(P0.05)，流產(chǎn)率、宮外孕率和重度OHSS發(fā)生率降低(PO05)。平均Gn天數(shù)、HCG日孕酮水