1、細(xì)胞因子細(xì)胞因子 Cytokine免疫學(xué)教研室 彭 輝E-mail:第1頁/共69頁第一頁，共69頁。概概 述述 概念：由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體參與細(xì)胞之間的信息傳遞。 是除免疫(miny)球蛋白和補(bǔ)體外的另一類非特異性免疫(miny)效應(yīng)物質(zhì)。第2頁/共69頁第二頁，共69頁。第3頁/共69頁第三頁，共69頁。命名(mng mng)：按產(chǎn)生細(xì)胞命名(mng mng)：淋巴因子（Lymphokine)、單核因子(monokine)等；按生物學(xué)功能命名(mng mng)：干擾素、生長因子等概 述第4頁/共69頁第四頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(g

2、ngtng)特性第5頁/共69頁第五頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性特性低分子量（低分子量（101025kD25kD）的蛋白或糖）的蛋白或糖蛋白蛋白, ,多以單體形式存在多以單體形式存在天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他其他(qt)(qt)刺激物活化的細(xì)胞分泌刺激物活化的細(xì)胞分泌第6頁/共69頁第六頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性 細(xì)胞因子可以通過(tnggu)旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用第7頁/共69頁第七頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性 以較高的親和力與其受體特異性結(jié)合 在pmol/L(10

3、-12mol/L)水平即可發(fā)揮作用 細(xì)胞因子的分泌(fnm)是一個短時自限過程。第8頁/共69頁第八頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性 多源性：一種多源性：一種(y zhn)細(xì)胞因子可由多種不同的細(xì)細(xì)胞因子可由多種不同的細(xì)胞產(chǎn)生胞產(chǎn)生第9頁/共69頁第九頁，共69頁。 多向性(Pleiotropism) 多效 多員性(redundancy) 重疊(chngdi) 協(xié)同性(synergy) 拮抗性(antagonism)細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性第10頁/共69頁第十頁，共69頁。 細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性 細(xì)胞因子間可相互誘生 IL-1能誘生IFN、IL-1、IL-2、IL-4

4、等，IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等 細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá) IL-1、IL-5、IL-6等可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)；IL-1能降低(jingd)TNF受體的密度 細(xì)胞因子生物活性之間的相互影響 B細(xì)胞和T細(xì)胞活化過程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性第11頁/共69頁第十一頁，共69頁。第12頁/共69頁第十二頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性第13頁/共69頁第十三頁，共69頁。細(xì)胞因子的共同(gngtng)特性 小結(jié)小結(jié) 低分子量蛋白，與受體結(jié)合發(fā)揮作用低分子量蛋白，與受體結(jié)合發(fā)揮作用 方式：自分泌、旁分泌、內(nèi)分

5、泌方式：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌 作用特點：高效、多源、多向性、多員性、協(xié)同作用特點：高效、多源、多向性、多員性、協(xié)同(xitng)(xitng)性、拮抗性、網(wǎng)絡(luò)性性、拮抗性、網(wǎng)絡(luò)性第14頁/共69頁第十四頁，共69頁。細(xì)胞因子的分類(fn li)白 細(xì) 胞 介 素 I n t e r l e u k i n ( I L )干 擾 素 I n t e r f e r o n ( I F N )腫 瘤 ( z h n g l i ) 壞 死 因 子 T u m o r n e c r o s i s f a c t o r ( T N F ) 集 落 刺 激 因 子 C o l o n y s t

6、 i m u l a t i n g f a c t o r ( C S F ) 生 長 因 子 G r o w t h f a c t o r趨 化 性 細(xì) 胞 因 子 C h e m o k i n e第15頁/共69頁第十五頁，共69頁。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素Interleukin (IL) Interleukins are secreted by some leukocytes and act upon other leukocytes. Interleukins 133 have been identified第16頁/共69頁第十六頁，共69頁。IL-2Produced by CD4

7、 T cells T cell growth factor 第17頁/共69頁第十七頁，共69頁。IL- 4Produced by Th2 /mast cells/basophils第18頁/共69頁第十八頁，共69頁。IL-12第19頁/共69頁第十九頁，共69頁。集落刺激(cj)(cj)因子 Colony Colony stimulating factorstimulating factorStimulate the formation of cell colonies in bone marrow culturesSupporting the growth and directing t

8、he differentiation of hematopoietic cells第20頁/共69頁第二十頁，共69頁。各種集落刺激因子(ynz)的特性第21頁/共69頁第二十一頁，共69頁。 具有干擾病毒感染和具有干擾病毒感染和復(fù)制的能力復(fù)制的能力(nngl)(nngl)。分為分為IFN-, , IFN-, , 型干擾素：型干擾素：IFN-IFN-和和IFN-IFN-，由，由DCDC和病毒和病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生，主要感染細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能：抗病毒功能：抗病毒 型干擾素：型干擾素： IFN- IFN-，由活化由活化T T細(xì)胞和細(xì)胞和NKNK細(xì)細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能：胞產(chǎn)生，主要功能：免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)干

9、擾素干擾素(IFN)第22頁/共69頁第二十二頁，共69頁。IFN IFN is produced by T cells and NK cells第23頁/共69頁第二十三頁，共69頁。 分泌型 TNF- 單核細(xì)胞產(chǎn)生，使腫瘤出血(ch xi)壞死，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生惡液質(zhì) TNF- 活化的T細(xì)胞產(chǎn)生 膜型TNF： LT- 功能：殺傷腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，發(fā)熱和炎癥腫瘤壞死腫瘤壞死(hui s)因子因子(TNF)第24頁/共69頁第二十四頁，共69頁。第25頁/共69頁第二十五頁，共69頁。趨化因子趨化各種細(xì)胞，參與白細(xì)胞的游走趨化各種細(xì)胞，參與白細(xì)胞的游走(yu zu)和活化，炎癥反應(yīng)中起核心作用

10、和活化，炎癥反應(yīng)中起核心作用分類分類CC趨化性細(xì)胞因子：受體為趨化性細(xì)胞因子：受體為CCRCXC趨化性細(xì)胞因子：受體為趨化性細(xì)胞因子：受體為CXCRC趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子CX3C趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子第26頁/共69頁第二十六頁，共69頁。招募血液(xuy)中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染部位。MCP-1，IL-8由滾動轉(zhuǎn)為穩(wěn)定性結(jié)合順濃度梯度向感染部位遷移趨化因子趨化因子（Chemokine）第27頁/共69頁第二十七頁，共69頁。第28頁/共69頁第二十八頁，共69頁。 具有刺激細(xì)胞(xbo)生長作用的細(xì)胞(xbo)因子。 TGF-，EGF，VEGF，F(xiàn)GF，NG

11、F，PDGF等生長因子生長因子(GF)第29頁/共69頁第二十九頁，共69頁。細(xì)胞因子的功能(gngnng)n 介 導(dǎo) 天 然 免 疫n 介 導(dǎo) 和 調(diào) 節(jié) 特 異 性 免 疫 應(yīng) 答 。n 激 活 炎 癥 細(xì) 胞n 刺 激 造 血 ( z o x u ) n 細(xì) 胞 增 殖 分 化 和 損 傷 修 復(fù)第30頁/共69頁第三十頁，共69頁。介導(dǎo)天然免疫(tinrnminy) 主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌(fnm)，表現(xiàn)為抗病毒和細(xì)菌感染作用第31頁/共69頁第三十一頁，共69頁。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫(miny)應(yīng)答 主要由抗原活化的T淋巴細(xì)胞分泌(fnm)，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應(yīng)

12、。第32頁/共69頁第三十二頁，共69頁。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫(miny)應(yīng)答促進(jìn)(cjn)免疫細(xì)胞活化增殖分化第33頁/共69頁第三十三頁，共69頁。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫(miny)應(yīng)答促進(jìn)(cjn)免疫細(xì)胞活化增殖分化第34頁/共69頁第三十四頁，共69頁。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫(miny)應(yīng)答抑制免疫(miny)細(xì)胞活化增殖第35頁/共69頁第三十五頁，共69頁。激活炎癥(ynzhng)(ynzhng)細(xì)胞第36頁/共69頁第三十六頁，共69頁。刺激(cj)造血第37頁/共69頁第三十七頁，共69頁。n細(xì)胞(xbo)增殖分化和損傷修復(fù)第38頁/共69頁第三十八頁，共69頁。不同T細(xì)胞(xb

13、o)亞群相關(guān)細(xì)胞(xbo)因子與功能第39頁/共69頁第三十九頁，共69頁。Th1型細(xì)胞因子 IFN- IL-2 IL-12第40頁/共69頁第四十頁，共69頁。第41頁/共69頁第四十一頁，共69頁。 與B細(xì)胞增殖分化成熟有關(guān)(yugun)，增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。 IL-4 IL-5Th2型細(xì)胞因子第42頁/共69頁第四十二頁，共69頁。細(xì)胞(xbo)因子對Th1和Th2細(xì)胞(xbo)的調(diào)節(jié)作用第43頁/共69頁第四十三頁，共69頁。第44頁/共69頁第四十四頁，共69頁。Th3型細(xì)胞因子 TGF- IL-10Th3細(xì)胞(xbo)在粘膜免疫中起輔助作用，促進(jìn)IgA的產(chǎn)生第45頁/共69

14、頁第四十五頁，共69頁。Th17型細(xì)胞因子Th17指表達(dá)IL-17的CD4T細(xì)胞(xbo)，促進(jìn)炎癥的反應(yīng)第46頁/共69頁第四十六頁，共69頁。細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體胞膜外區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)第47頁/共69頁第四十七頁，共69頁。細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體分類：免疫球蛋白基因(jyn)超家族（IgR-F)：IL-1R,PDGFR型細(xì)胞因子受體家族(CKR-F) ：IL-2R,EPOR干擾素受體家族(IFNR-F) ：腫瘤壞死因子受體家族(TNFR-F) ：CD40,Fas七次跨膜受體家族：IL-8,MCP第48頁/共69頁第四十八頁，共69頁。細(xì)胞因子受體家族(jiz)結(jié)構(gòu)示意圖第49頁/共69

15、頁第四十九頁，共69頁。CK受體（CKR）的肽鏈組成(z chn) 肽鏈組成類型：單鏈、雙鏈、多鏈 多亞單位受體與細(xì)胞因子受體共用亞單位：型細(xì)胞因子受體家族( jiz)多數(shù)成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位為細(xì)胞因子結(jié)合亞單位，另一種是共有的信號傳遞亞單位。第50頁/共69頁第五十頁，共69頁。Cytokine Receptor most of class I cytokine receptor families is multiple subunits one subunit that binds specific cytokine molecules one subunit that me

16、diates signal transduction第51頁/共69頁第五十一頁，共69頁。CK受體受體The receptors for IL-3, IL-5, and GM-CSF share common signal-transducing subunitEach of these cytokines would be expected to transduce a similar activation signal and mediate similar functions (redundancy)第52頁/共69頁第五十二頁，共69頁。CK受體（受體（CKR）The sharing

17、 of signal-transducing subunits among receptorsexplains the antagonism exhibited bysome cytokines.第53頁/共69頁第五十三頁，共69頁。IL-2R、IL-4R、IL-7R等都有相同的等都有相同的鏈。鏈。鏈缺陷鏈缺陷(quxin)可導(dǎo)致可導(dǎo)致SCID第54頁/共69頁第五十四頁，共69頁。趨化因子受體分類(fn li)CCRCXCRCX3CRXCR第55頁/共69頁第五十五頁，共69頁。CD4CD4CD4CCR5CCR5 CCR5macrophageExpression of coreceptor

18、s present on T cells and monocytes is required for HIV-1 infection.CCR5CXCR4第56頁/共69頁第五十六頁，共69頁。受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶途徑受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶途徑細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶途徑細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶途徑G G蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合(jih)(jih)受體介導(dǎo)的信號途受體介導(dǎo)的信號途徑徑細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第57頁/共69頁第五十七頁，共69頁。細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶(jmi)途徑途徑第58頁/共69頁第五十八頁，共69頁。細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶細(xì)胞因子受

19、體酪氨酸激酶(jmi)途徑途徑類似于類似于T T細(xì)胞活化細(xì)胞活化(huhu)(huhu)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體交聯(lián)受體交聯(lián)蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（PTK PTK ）活化）活化(huhu)(huhu)ZAP70ZAP70的結(jié)合的結(jié)合第59頁/共69頁第五十九頁，共69頁。G蛋白(dnbi)結(jié)合受體介導(dǎo)的信號途徑第60頁/共69頁第六十頁，共69頁。細(xì)胞因子與疾病(jbng) 細(xì)胞因子與感染(gnrn) 感染(gnrn)后誘生的細(xì)胞因子（TNF、IL-1）既可參與機(jī)體抗感染(gnrn)免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應(yīng)及感染(gnrn)性休克 細(xì)胞因子與腫瘤 細(xì)胞因子對腫瘤的作用具有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長。第61頁/共69頁第六十一頁，共69頁。 細(xì)胞因子與自身免疫病 某些(mu xi)細(xì)胞因子能促進(jìn)某些(mu xi)自身組織細(xì)胞表達(dá)MHC-II類抗原，從而使這些細(xì)胞具有抗原遞呈功能，可激活T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致自身組織的損害 細(xì)胞因子與超敏反應(yīng) IL