1、.wd.wd.wd.附件2普通口服固體制劑溶出曲線測定與對比指導(dǎo)原那么本指導(dǎo)原那么適用于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)中普通口服固體制劑溶出曲線測定方法的建設(shè)和溶出曲線相似性的對比。一、背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內(nèi)溶出和溶解對吸收具有重要影響。體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評價(jià)制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性、評價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性等。普通口服固體制劑，可采用對比仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低

2、兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)。二、溶出試驗(yàn)方法的建設(shè)溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。一溶出儀溶出儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對溶出儀進(jìn)展適當(dāng)改裝，但需充分評價(jià)其必要性和可行性。溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇5075轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建設(shè)的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。假設(shè)轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明。二溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考

3、慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)展，必要時(shí)可考慮參加適量外表活性劑、酶等添加物。1.介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)展溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)展考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見附件。當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)展試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和外表張力等因素對藥物及輔料的影響。2.介質(zhì)體積推薦選擇500

4、ml、900ml或1000ml。三溶出曲線的測定1.溶出曲線測定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)展測定。2.溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。1連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.03.0)中考察時(shí)間不超過2小時(shí)。2在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過6小時(shí)。四溶出條件的優(yōu)化 在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%時(shí)，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)到達(dá)85%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，參加適量的外表活性劑、酶等

5、添加物。外表活性劑濃度推薦在0.011.0%(W/V)范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。五溶出方法的驗(yàn)證方法建設(shè)后應(yīng)進(jìn)展必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精細(xì)度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。三、溶出曲線相似性的對比溶出曲線相似性的對比，多采用非模型依賴法中的相似因子f2法。該法溶出曲線相似性的對比是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進(jìn)展對比。平均溶出量應(yīng)為12片粒的均值。計(jì)算公式：Rt為t時(shí)間參比樣品平均溶出量；Tt為t時(shí)間受試樣品平均溶出量；n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。一采用相似因子f2法對比溶出曲線相似性的要求相似因子f2法最適合采用34個(gè)

6、或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿足以下條件：1.應(yīng)在完全一樣的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)展測定。2.兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)一樣。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原那么，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過85%的時(shí)間點(diǎn)不超過1個(gè)。3.第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。二溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn)1.采用相似因子f2法對比溶出曲線相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子f2數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。2.當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。四、其他一溶出曲線相似性的對比應(yīng)采

7、用同劑型、同規(guī)格的制劑。二當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子f2法對比時(shí)，可采用其他適宜的對比法，但在使用時(shí)應(yīng)給予充分論證。 附：溶出介質(zhì)制備方法附溶出介質(zhì)制備方法一、鹽酸溶液取表1中規(guī)定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。表1 鹽酸溶液的配制pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2鹽酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70二、醋酸鹽緩沖液取表2中規(guī)定物質(zhì)的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得。表2 醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值3.84.04.55.55.8醋酸鈉取樣量(g)0.

8、671.222.995.986.232mol/L醋酸溶液取樣量(ml)22.620.514.03.02.12mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g114ml用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。三、磷酸鹽緩沖液取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。表3 磷酸鹽緩沖液pH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L氫氧化鈉溶液ml09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.27.47.67.88.00.2mol/L氫氧化鈉溶液ml112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.50.2mol/L磷酸