1、第十一講免疫缺陷課件11.1.1 免疫缺陷的概念 免疫系統(tǒng)任何一個成分在發(fā)生和成熟過程中的缺失或功能不全而導致功能障礙所引起的疾病。11.1.2 分 類1.原發(fā)性(PIDD)和繼發(fā)性(SIDD) 繼發(fā)性發(fā)生在其他疾病基礎上或理化因素、營養(yǎng)障礙所引起的免疫系統(tǒng)暫時或持久損害，導致免疫功能低下。 2. PIDD:體液ID、細胞ID、聯合ID、吞噬細胞ID和補體ID 11.2 免疫缺陷病的一般特征 11.2.1 感染 嚴重 感染是患者死亡的主要原因。 感染可表現為反復性和持續(xù)性。 進行性：兩次感染之間并無明顯間隙。 11.2.2 惡性腫瘤發(fā)生率明顯增高 T細胞IDD惡性腫瘤的發(fā)病率比同齡正常人群高1

2、00300倍，以白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等居多。11.2.3 伴發(fā)自身免疫病 原發(fā)性IDD有高度伴發(fā)自身免疫病的傾向。 正常人群自身免疫病的發(fā)病率大約為0.001%0.01%，而免疫缺陷者可高達14%，以SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、類風濕性關節(jié)炎和惡性貧血等較多見。紅斑狼瘡11.2.4 多系統(tǒng)受累和癥狀的多變性可累及呼吸、消化、造血、內分泌、骨關節(jié)、神經和皮膚粘膜等出現復雜的功能障礙和癥狀。 在臨床表現上高度異質. 不同的免疫缺陷病由免疫系統(tǒng)不同的組分缺陷引起，因此癥狀各異，且同樣疾病不同患者表現也可不同。11.2.5 遺傳傾向性 原發(fā)性免疫缺陷病約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體隱性遺傳，1

3、5歲以下患者80%以上為男性。11.2.6 發(fā)病年齡 約50%以上原發(fā)性免疫缺陷病從嬰幼兒開始發(fā)病。 嚴重聯合免疫缺陷病出生后6個月內發(fā)病，性聯低丙球蛋白血癥始于生后68個月。年齡越小病情越重，治療難度也越大。11.3 常見的原發(fā)性免疫缺陷病 特點遺傳性(先天性) 免疫細胞等發(fā)育缺陷分特異性和非特異性免疫缺陷兩類，特異性體液免疫缺陷為多,占50%多發(fā)于嬰幼兒 11.3.1 B細胞缺陷性疾病B細胞發(fā)育和（或）功能異常所致，約占原發(fā)性免疫缺陷病的5070。（一）性聯低丙種球蛋白血癥 免疫學特征：血循環(huán)中缺乏成熟B細胞及各類Ig； 發(fā)病機制：BtK基因（Bruton酪氨酸激酶基因）突變 臨床表現：男

4、嬰（6-8個月）多見，易患反復持久 的化膿性細菌感染。 性聯低丙種球蛋白血癥（二）選擇性免疫球蛋白缺陷選擇性IgA缺陷： 免疫學特征：IgA、SIgA含量低，余正常。 發(fā)病機制：IgA受體B細胞發(fā)育停滯。 臨床表現：呼吸道感染，但大多數患者無明顯癥狀，預后良好。 性聯HIM（高IgM綜合癥）免疫學特征：IgM，IgD或，IgG、IgA、IgE發(fā)病機制：X染色體CD40L基因突變， CD4T細胞不 表達CD40L， T-B協(xié)同受阻，使Ig類別轉換障礙。臨床表現：多為男性，反復胞外細菌感染和某些機會 感染。11.3.2 T細胞缺陷性疾病（一）先天性胸腺發(fā)育不良 發(fā)病機制：妊娠早期第、咽囊神經嵴發(fā)育

5、 障礙胸腺上皮細胞發(fā)育不全 免疫學特征：T數，B數，但Ab水平可能 臨床表現：易發(fā)生胞內寄生菌、病毒、真菌感 染；接種減毒活疫苗可致全身反應 甚至死亡。DiGeorge綜合癥11.3.3 T和B細胞聯合缺陷性疾病臨床特征表現為嚴重、持久的病毒及機會性感染。接種麻疹、牛痘、BCG（結核菌苗）等減毒活疫苗，可引起全身彌散性感染而致死。多在1-2歲內死亡。 嚴重聯合免疫缺陷 （severe combined immunodeficiency disease, SCID） 因干細胞分化缺陷而表現T、B細胞減少，體液和細胞免疫均缺陷。 出生6個月起發(fā)病，對各種類型感染均易感。11.3.4 吞噬細胞缺陷病

6、（一）慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD） 約2/3為性聯隱性遺傳，1/3為常染色體隱性遺傳。 機制：還原性輔酶氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷，殺傷超氧代謝物形成障礙。 患者中粒和單核吞噬細菌后不能殺滅攝入的真菌和細菌，反在其內繁殖形成肉芽腫。 患者對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感，淋巴結、皮膚、肝、肺、骨髓等有慢性化膿性肉芽腫，肝脾腫大。（二）白細胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD） 機制：CD18基因突變，使整合素2亞單位（CD18）表達障礙。 有細菌和真菌反復感染，傷口難愈。中性粒細胞不

7、能與內皮細胞黏附并移行至感染部位，易致全身性化膿感染。11.3.5 補體缺陷病 C19任一組分、補體調節(jié)因子以及補體受體都可以發(fā)生缺陷。C1抑制物（C1INH）缺陷最常見，引起遺傳性血管神經性水腫。因為C1得不到抑制，血清中C4、C2消耗增多，C2裂解所產生的C2a（補體激肽）能使血管擴張和毛細血管通透性增高，患者皮下和粘膜下組織反復水腫。喉頭水腫可致窒息死亡。 11.4.1 繼發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬┢渌膊∵^程中合并的免疫抑制1.營養(yǎng)不良：蛋白質、脂肪、維生素和礦物質攝入不足影響免疫細胞的成熟、降低機體對微生物的免疫應答。2.腫瘤：腫瘤病人因細胞和體液免疫受損而易患感染。3.感染：各種類型的感

8、染特別是病毒感染可導致免疫抑制。 麻疹病毒和人類親淋巴細胞病毒（HTLV-1）感染CD4+T細胞。 HIV和HTLV-1使TH細胞惡變?yōu)槌墒霻細胞白血病/淋巴瘤等。 （二）因治療其它疾病而合并的免疫缺陷 因治療炎癥或預防移植排斥使用殺死或滅活淋巴細胞的免疫抑制劑，如激素和環(huán)孢菌素A等。 化療藥物對成熟的和非成熟的淋巴細胞、粒細胞和單核細胞前體均有細胞毒性，故病人伴有免疫抑制。放射治療也有同樣副作用。另外手術、創(chuàng)傷、燒傷和脾切除等均可引起繼發(fā)免疫缺陷。11.4.2 獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS） 很多原因都可導致繼發(fā)性免疫缺陷，但本節(jié)只討論由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合癥

9、（AIDS）。 分型：有包膜的反轉錄病毒，在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特別是西非已從AIDS病人中分離出幾株HIV-2，歐洲、南美和美國等也有HIV-2。 臨床表現：胃腸癥狀、神經系統(tǒng)疾病和免疫缺陷?？寺『托蛄蟹治霰砻?，HIV-1和HIV-2之間的差別在55以上，抗HIV-2抗體與HIV-1的Gag和Pol蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反應。HIV病毒分子結構11.4.3 HIV的流行情況 自1981年發(fā)現首例AIDS患者以來，艾滋病現已在全世界廣泛流行。目前流行最嚴重的是非洲撒哈拉南部地區(qū)，其次是亞洲。我國1985年發(fā)現第一例，現正處于AIDS的高速增長期。據衛(wèi)生部透露：截止到2

10、001年9月底，我國所有省、自治區(qū)、直轄市都有艾滋病病例，全國共有28133例艾滋病病毒感染者，艾滋病病人1208例，已死亡641例。如果不花大力氣控制，專家預計到2010年，我國艾滋病病毒感染者將會超過1000萬。11.4.4 HIV的傳播方式AIDS為傳染性性病，其傳播方式主要有三，其中以性接觸最具重要性。（一）性接觸1.同性戀和（或）雙性戀：約占70病例。男同性戀者HIV感染率甚高，尤以有色人種居多。2.異性戀：約占4病例。 （二）注射途徑1.輸血：約占2.5病例。HIV感染者的血液、血漿中的游離HIV特別是病毒感染血細胞可使受血者被感染。2.血制品：約占1病例。輸注帶有或感染有HIV的

11、人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。3.靜脈毒癮者因共用污染有HIV的針頭和注射器而被感染：約占18病例。（三）母嬰垂直傳播HIV可經胎盤和母乳傳遞給下一代。11.4.5 HIV的致病機制（一）HIV的基因及基因產物的主要功能所分離的大量HIV已進行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表達產物已得到鑒定。（二）HIV感染的過程1急性HIV綜合癥初次感染HIV后36周50%70%病人有急性單核細胞增多癥樣綜合癥，高度病毒血癥，HIV廣泛播散。1周3月內出現抗HIV體液和細胞免疫應答，但HIV仍在淋巴結中持續(xù)表達（不能清除）。2潛伏期 （1）細胞潛伏期：HIV基因組以非整合狀態(tài)停留在某些

12、非活化細胞中數天但無病毒復制的現象，這種靜息感染與經典的病毒潛伏不同，它是全部病毒基因組在細胞中，但表達被抑制。細胞潛伏在臨床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗體和病毒血癥均陰性。（2）臨床潛伏期：HIV感染后到臨床疾病出現前這段時間稱潛伏期。臨床潛伏期是指臨床無癥狀但HIV仍在宿主體內積極復制，這段時間雖無臨床癥狀，但感染過程仍在進行，表現為免疫系統(tǒng)的漸進性衰退，如CD4+T細胞的減少等。潛伏期平均10年。3臨床疾病期：AIDS的發(fā)生是免疫系統(tǒng)進行性衰退的必然結果，是初次感染HIV時就開始的免疫抑制的終末階段。 患者有進行性全身性淋巴結腫大，機會性感染或腫瘤。HIV或其產物對神經系統(tǒng)直接或間

13、接作用所致的神經系統(tǒng)疾病等。進展成AIDS后一般2年內死亡。11.5 AIDS的治療 HIV感染所致的CD4+細胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。雖現已有針對HIV感染過程中不同階段的許多藥物，但遺憾的是至今尚無一個高效、低毒、安全的藥物問世，現有的藥物大多處于實驗研究或臨床試用階段。美國已批準臨床應用的藥物有三個，即疊氮胸苷（3-azidothymidine，AZT）、二脫氧肌苷（2，3-dideoxyinosine，ddI）和二脫氧胞苷（2，3-dideoxyinosine，ddC），均為逆轉錄酶抑制劑。1985年AZT開始臨床試用，對延長HIV感染患者的無癥狀期有一些效果。但

14、此藥不能清除潛伏的病毒，最終也不能組織免疫抑制的進程。 可以用可溶性CD4分子來治療AIDS患者阻止病毒的擴散，這種方法已經取得有限的成功。AIDS患者并發(fā)感染時，可應用適當的抗體和支持治療。與一般感染的個體相比，AIDS感染患者應用更大劑量的抗體治療常常是必要的。發(fā)展一種有效的疫苗用以預防HIV，已成為世界范圍內生物醫(yī)學研究的熱門課題。由于病毒抗原多樣性的遺傳潛能，使這一課題變得更為復雜。盡管我們已知道很多病毒基因產物可以引起體液免疫應答，但這些應答并不能阻止疾病的發(fā)展。制備疫苗需要首先鑒定能夠刺激有效細胞介導免疫應答的病毒表位。目前已經發(fā)展了能有效組織猴免疫缺陷病毒（SIV）的疫苗，對獼猴感染的效果令人鼓舞，因為SIV在分子結構上接近HIV并能在獼猴身上引起類似AIDS的疾病。考慮到現已獲得的大量關于HIV的知識，盡管在10年前對此尚一無所知，我們仍深信在不久的將來HIV流行一定會被控制。HIV逆轉錄復制機制11.6 AIDS的預防 AIDS尚無法治療，但是可以預防。最強大的預防武器是宣傳教育。能預防HIV感染的疫苗稱預防性疫苗，而能阻止感染后進展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無有明確應用前景的HIV疫苗可供廣泛使用。疫苗研制中的主要困難在于對HIV