1、1第四章 補(bǔ)體系統(tǒng)Complement System 補(bǔ)體存在的證實(shí) 補(bǔ)體概述 補(bǔ)體的激活 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控 補(bǔ)體的生物學(xué)作用2實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示： 1. 補(bǔ)體(C)是抗體發(fā)揮溶菌（溶細(xì)胞）作用的必要補(bǔ)充條件 2. 補(bǔ)體(C)不穩(wěn)定 實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)體的存在與作用Complement (C): the activity of blood serum that completes the action of antibody.（Paul Ehrlich）霍亂弧菌 + 新鮮免疫血清 細(xì)菌溶解 Ag Ab 補(bǔ)體霍亂弧菌 + 加熱免疫血清 細(xì)菌凝集，不溶解 Ag Ab 滅活補(bǔ)體霍亂弧菌 + 加熱免疫血清 +新鮮正常

2、血清 細(xì)菌溶解 Ag Ab 滅活補(bǔ)體 補(bǔ)體3Jules Bordet received the Nobel Prize in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum4什么是補(bǔ)體系統(tǒng)？ 補(bǔ)體（Complement,C）是存在于人和脊椎動(dòng)物新鮮血清與組織液中一組不耐熱的、經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì). 可參與機(jī)體的特異性與非特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段, 表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。是體內(nèi)一重要的生物學(xué)效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng). 一 補(bǔ)體系統(tǒng)概述5 (一) 補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 補(bǔ)體的固有成分 C1 C9

3、( C3占全部成份的50%） B因子 、D因子等 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等 補(bǔ)體受體 CRICR、C5a受體等6 （二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名 1. 補(bǔ)體成份的命名參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的固有成分，按C1(q、r、s)C9; 補(bǔ)體旁路激活途徑的成分以英文大寫字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子; 2. 補(bǔ)體片斷的命名 如C3a、C3b等； 有酶活性的成分或復(fù)合物，在其符號(hào)上劃一橫線表示，如C1、C3bBb； 滅活的補(bǔ)體片段，在其符號(hào)前加英文字母i表示,如iC3b. 3. 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的命名以其功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等7（三） 補(bǔ)體的生物合成 （四）補(bǔ)體的理

4、化性質(zhì) 成分：球蛋白，以球蛋白為主 性質(zhì)：對(duì)熱極不穩(wěn)定，56，30min滅活； -20或冷凍干燥保存. 90血漿補(bǔ)體成份主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生； 炎性因子可促進(jìn)補(bǔ)體表達(dá)（抗原不影響其表達(dá)）。8 二 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 Activation of Complement9 又稱傳統(tǒng)途徑或第一途徑1、識(shí)別分子 C1q 2、 激活物: 主要：抗原-抗體復(fù)合物 (免疫復(fù)合物) 其次，CRP、DNA、SAP、線粒體碎片、壞死或凋亡細(xì)胞等 （一）經(jīng)典途徑 Classical Pathway10激活條件： C1q僅與IgM的CH3區(qū)或IgG3、IgG1、IgG2的CH2區(qū)結(jié)合每一個(gè)C1q分子必須同時(shí)與二個(gè)以上

5、Ig分子的Fc段結(jié)合游離或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體11 AgAb（復(fù)合物） C1qrs C1 4a C4 C4b 2b C2 C4b2a（C3轉(zhuǎn)化酶） 3a C3 C4b2a3b (C5轉(zhuǎn)化酶) 5a C5C5b67 C567 C5678 C56789 細(xì)胞溶解紅細(xì)胞膜攻擊單位3. 激活過程12 細(xì)菌表面細(xì)菌Ag膜攻擊復(fù)合體131、激活物與激活條件: 某些細(xì)菌、革蘭陰性菌的內(nèi)毒素、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺 乳動(dòng)物細(xì)胞. (二) 補(bǔ)體激活的旁路途徑 Alternative Pathway 不經(jīng)C1、C4、C2, 而由C3、B因子、D因子參與的激活過程又 稱第二途徑或替代

6、途徑.142、 激活過程H因子I因子旁路激活劑：細(xì)菌內(nèi)毒素酵母多糖等1516 1. 識(shí)別分子 甘露聚糖結(jié)合凝集素（Mannose Binding Lectin, MBL）或纖維膠原素（Ficolin, FCN ）. 2. 激活物 病原體表面糖結(jié)構(gòu)，甘露糖、巖藻糖等3. 激活途徑: MBL結(jié)合細(xì)菌的甘露糖殘基結(jié)合絲氨酸蛋白酶形成具活化C1q活性的MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶MASP2 水解C4和C2. MASP1 水解C3. (三) 補(bǔ)體活化的MBL途徑 MBL Pathway17 補(bǔ)體活化的MBL途徑18 C5b C5b6789攻膜復(fù)合物 （四）補(bǔ)體活化的共同末端效應(yīng)MAC(membrane att

7、ack complex)的裝配和效應(yīng)機(jī)制192021三條途徑的特點(diǎn)及比較22三 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控 - 以抑制作用為主 (一) 調(diào)控經(jīng)典途徑C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶1、C1抑制物（C1-INH） 抑制C1r/C1s, 阻斷C4b2a形成 2、補(bǔ)體受體1（CRI ，CD35） 可結(jié)合C3b與C4b 3、C4結(jié)合蛋白 4、 衰變加速因子（decay accelerating factor, DAF) 抑制C4b2a的形成，并促進(jìn)其分解2324 (二) 經(jīng)旁路途徑對(duì)C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的調(diào)控 I因子： 裂解C3b、C4b H因子：輔助I因子，直接作用于C5轉(zhuǎn)化酶 膜輔助蛋白（MCP，CD46) 促進(jìn)I因

8、子裂解C3b (三) 對(duì)激活終未過程的調(diào)控 S蛋白：阻礙C567與膜的結(jié)合， CD59 ：阻礙MAC 的形成 (四) 激活的同源限制現(xiàn)象同一種屬細(xì)胞膜上存在同源限制因子（HRF）25補(bǔ)體受體I型（CD35）：與C3b/C4b結(jié)合，85存在于RBC表面。補(bǔ)體受體II型（CD21）：與i C3b/ C3b/C4b結(jié)合，存在于B細(xì)胞、活化T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面。C5aR ，C3aR：與C5a/C3a結(jié)合C1q受體： 與C1q結(jié)合 補(bǔ)體受體 介導(dǎo)補(bǔ)體與細(xì)胞的作用26在有抗體與無(wú)抗體存在的情況下,通過不同途徑介導(dǎo)抗細(xì)菌及其它微生物和寄生蟲感染. 參與輸血反應(yīng)、介導(dǎo)自身免疫?。涸谀承?/p>

9、病理情況下,補(bǔ)體系統(tǒng)可引起機(jī)體自身細(xì)胞溶解. 補(bǔ)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解作用十分微弱 四 補(bǔ)體的生物學(xué)意義補(bǔ)體可參與非特異性防御反應(yīng)和特異性免疫應(yīng)答.（一）補(bǔ)體的功能1、溶菌、溶病毒及溶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用27Scanning electron micrographs of E. coli showing(a) intact cells and (b, c) cells killed by complement-mediated lysis.Note membrane blebbing on lysed cells. From R. D. Schreiber etal., 1979, J. Exp. M

10、ed. 149:870.28補(bǔ)體中和病毒：抑制病毒吸附易感細(xì)胞，促進(jìn)被吞噬病毒顆?？贵w-病毒顆?？贵w-病毒顆補(bǔ)體29 2、調(diào)理作用 - 促進(jìn)吞噬 補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素(opsonin), 效果: 促進(jìn)微生物與吞噬細(xì)胞粘附,并被吞噬及殺傷.病原微生物 C3b、C4b 補(bǔ)體受體30 3、免疫黏附作用-機(jī)體清除循環(huán)免疫復(fù)合物的重要機(jī)制.有助于減少IC產(chǎn)生，并使已形成的免疫復(fù)合物解離或溶解，避免IC過度生成和沉積所致的組織損傷可溶性抗原 抗體復(fù)合物 補(bǔ)體 紅細(xì)胞或血小板 大的免疫復(fù)合物 巨噬細(xì)胞吞噬31 過敏毒素樣作用 C3a、C5a可使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫

11、顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌痙攣等。 趨化作用 C5a有趨化作用，故又稱為趨化因子。它們能吸引中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞等向炎癥部位聚集，發(fā)揮吞噬作用，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。4、炎癥介質(zhì)作用 通過炎性片段C3a、C5a32 溶菌、溶細(xì)胞 C1C9 調(diào)理吞噬C3b、C4b 免疫黏附、清除免疫復(fù)合物 C3b 與補(bǔ)體受體 引起炎癥 通過炎癥介質(zhì) C3a、 C5a 補(bǔ)體生物學(xué)活性331、抗感染防御機(jī)制 感染早期：旁路途徑與MBL途徑發(fā)揮作用 感染中晚期：3條途徑均發(fā)揮作用，經(jīng)典途徑起重要作用。2、參與特異性免疫應(yīng)答 參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 促進(jìn)抗原攝取與提呈 可

12、與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。 處理免疫復(fù)合物3、補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血、纖溶及激肽系統(tǒng)相互作用（二）補(bǔ)體的生物學(xué)意義34Nature immunology； 11（9）： 785-797 . 2010新進(jìn)展舉例35Figure 3 Integrative role of complement in host defense and homeostasis. The traditional functions of complement (in oval) and its orchestrating role in immunity and homeostasis are shown

13、. Complement regulates TLr signaling to coordinate innate defenses and potentiates coagulation to provide a mechanical barrier against the spread of invading bacteria. It also facilitates IgG-mediated phagocytic killing of microbes by reducing the threshold for Fcr activation and promotes specific I

14、gG antibody responses through B cell activation. Complement regulation of APC TLrs influences the differentiation of T cells, which can also be affected directly by complement.36 補(bǔ)體系統(tǒng)由補(bǔ)體固有成分（C1C9,MBL及B因子、D因子等）、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體組成. 補(bǔ)體激活途徑包括經(jīng)典途徑、MBL途徑或旁路途徑，經(jīng)共同的末端通路，最終形成具有溶細(xì)胞作用的膜攻擊復(fù)合物. 補(bǔ)體系統(tǒng)的功能包括： 溶菌溶細(xì)胞、調(diào)理吞噬、引起炎癥反應(yīng)、清除免疫復(fù)合物. 其病理生理學(xué)意義體現(xiàn)在：參與特異性與非特異性免疫應(yīng)答，在抵御感染，介導(dǎo)炎癥、參與啟動(dòng)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等方面 補(bǔ)體的激活處于嚴(yán)格的調(diào)控之下