1、噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome）也稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥，1979年首先由Risdall等報告 主要臨床表現(xiàn)為 持續(xù)發(fā)熱 肝脾、淋巴結(jié)腫大 肝功損害 全血細(xì)胞減少 凝血功能障礙分類原發(fā)性或遺傳相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（ pHPLH or hHPLH primary or hereditary hemophagocytic lymphohistiocytosis,)繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征（ sHPLH or aHPLH secondary or acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis,) 原發(fā)性

2、或遺傳相關(guān)性是血細(xì)胞綜合征pHPLH or hHPLH 家族性嗜血細(xì)胞綜合征免疫缺陷綜合征相關(guān)性 Chediak-Higashi綜合癥 格里塞利綜合征： X性連鎖淋巴增生綜合征： 免疫缺陷綜合征相關(guān)性Chediak-Higashi綜合癥： 是一種吞噬細(xì)胞殺傷功能缺陷病,臨床特征以眼與皮膚 的部分白化、怕光 、眼球震顫 、易于感染為主要臨床表現(xiàn) 以及反發(fā)作的粒細(xì)胞減少為主. 多形核白細(xì)胞漿中有嗜天青顆粒及巨大的溶梅體,必要時進(jìn)行骨髓檢查格里塞利綜合征： 常染色體隱性遺傳的疾病，特征是皮膚色素脫失、銀發(fā)、免疫缺陷、神經(jīng)損傷X性連鎖淋巴增生綜合征： 爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥伴有病毒相關(guān)的噬血綜合征

3、 丙種球蛋白異常 淋巴組織增生性惡性腫瘤再生障礙性貧血 血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征外源性因素（病原體、毒素）所致感染相關(guān)性內(nèi)源性因素（組織損傷、代謝產(chǎn)物等）相關(guān)性 結(jié)締組織性疾病巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS) 惡性腫瘤惡性淋巴瘤、急性白血病等相關(guān)性發(fā)病機(jī)制遺傳性HPS:基因異常分4類FHL-19q21.3-22的兩個與細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控相關(guān)的基因突變Th1細(xì)胞分泌炎癥因子下調(diào)障礙巨噬細(xì)胞持續(xù)活化FHL-220%的患者存在穿孔素基因突變細(xì)胞毒細(xì)胞（NK、CD8+、CD56+）表面缺少穿孔素表達(dá)導(dǎo)致對某些病毒或細(xì)菌感染失控，促炎癥細(xì)胞因子水平異常升高FHL317q25上Unc1

4、3基因突變損傷了細(xì)胞毒性顆粒（溶解性顆粒）的出胞過程FHL46q24上STX11基因缺失轉(zhuǎn)運(yùn)囊胞由細(xì)胞內(nèi)區(qū)域至細(xì)胞表面功能障礙發(fā)病機(jī)制免疫缺陷相關(guān)性CHS為常染色體隱性遺傳病，色素沉著不足伴HLH、T和NK細(xì)胞功能降低。由CHS1/LYST基因突變引起?；颊逤TL細(xì)胞中極化于免疫突觸的巨型細(xì)胞毒性顆粒的分泌功能受損GS為常染色體隱性遺傳病。由于基因Rab27a缺陷，導(dǎo)致不能編碼小的GTP酶，該酶與活化T細(xì)胞中細(xì)胞毒性囊胞出胞過程有關(guān)。并影響CTL和NK的活性。發(fā)病機(jī)制免疫缺陷相關(guān)性XLPXLP是X性連遺傳性免疫缺陷，當(dāng)機(jī)體感染EB病毒后可發(fā)生不適當(dāng)反應(yīng)，大多數(shù)將發(fā)展成HLH。發(fā)生的分子基礎(chǔ)是信

5、號淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白突變，使得免疫細(xì)胞內(nèi)的信號傳到發(fā)生障礙。同時，這些相關(guān)蛋白也不能通過與信號淋巴細(xì)胞激活分子結(jié)合在NK細(xì)胞上，也就不能介導(dǎo)NK細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，從而損傷了殺傷被EB病毒感染的B細(xì)胞能力。發(fā)病機(jī)制獲得性噬血細(xì)胞綜合征可能使體內(nèi)的某些原因啟動了免疫系統(tǒng)的活化機(jī)制所引發(fā)的一種反應(yīng)性疾病。主要是活化的T淋巴細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞分泌超量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致了細(xì)胞因子風(fēng)暴，使T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞本身處于失去控制的活化狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失控，TH1與TH2細(xì)胞比例失衡， TH1細(xì)胞過度活化大量的IFN-r、IL-6、GM-CSFCD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng)

6、HLH發(fā)病機(jī)制獲得性噬血細(xì)胞綜合征外源性因素（感染相關(guān)性）： 病原體病毒（EB、CMV、人皰疹病毒6、ADV、HSV、細(xì)小病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、Q熱病毒）、細(xì)菌、寄生蟲、真菌等 毒素內(nèi)源性因素： 組織損傷 代謝產(chǎn)物 風(fēng)濕性疾?。篗AS 惡性疾?。簮盒粤馨土?急性白血?。褐委熐?、中可能并感染或無感染伴發(fā)得HLH 家族性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病年齡早，70發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至 8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征癥狀多樣，早期多為發(fā)熱，發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱肝、脾腫大，肝脾腫大明顯

7、，且呈進(jìn)行性有的有皮疹，皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱。淋巴結(jié)腫大，約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。神經(jīng)癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤所致，但難與感染鑒別。實驗室檢查血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。實驗

8、室檢查骨髓象：骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。實驗室檢查高細(xì)胞因子血癥：在家族性HLH及繼發(fā)性HLH的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2）、-干擾素（IFN-）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血

9、脂：可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。實驗室檢查肝功能：轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象：在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。實驗室檢查腦脊液：中等量的細(xì)胞增多（5-50106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)

10、檢查：家族性HLH常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。實驗室檢查影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。病理檢查病理主要的發(fā)現(xiàn)是在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，吞噬最多的是紅細(xì)胞，有時也吞噬血小板和白細(xì)胞。受累器官為脾、淋巴結(jié)、骨髓和腦。脊髓；此外，還可見于甲狀腺、肺、心。腸、腎和胰腺。診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱超過1周，熱峰385；肝脾腫大及肝功能異常全血細(xì)胞減少，累及2個細(xì)胞系，骨髓增生減少或增生異常；HB90g/L、PLT 100109

11、/L、中性粒細(xì)胞值1.0109/L高甘油三脂血癥凝血功能障礙，血纖維蛋白原15g/L，噬血細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞2%，或（和）累及骨髓、肝、脾。淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)改變。臨床表現(xiàn)診斷需滿足上述5項標(biāo)準(zhǔn)以下兩條異常也可提示HLH1、血乳酸脫氫酶（LDH）1000U/L或正常均值+ 3S2、血清鐵蛋白1000ngmL或正常+3s；臨床表現(xiàn)有些不典型病例不符合上述標(biāo)準(zhǔn)如主要為腦膜受累及新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱則不明顯而血細(xì)胞減少，高脂血癥及低纖維蛋白原血癥的表現(xiàn)也取決于內(nèi)臟受累的嚴(yán)重程度有些病人上述表現(xiàn)可能晚期才出現(xiàn)。起病時，有不少病人可以無脾大，甚至沒有噬血細(xì)胞現(xiàn)象。 鑒別診斷最容易混淆的是家族性

12、HLH與繼發(fā)性HLH，特別是與病毒相關(guān)性HLH的鑒別。因為病毒感染不但與病毒相關(guān)性HLH有關(guān)，在家族性HLH患者，也常有病毒感染，而且家族性HLH也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HLH為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。鑒別診斷一般認(rèn)為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HLH，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HLH。在28歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPS處理。鑒別診斷惡性組織細(xì)胞?。◥航M）鑒別 二者在骨髓片上很難鑒別，但HLH要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)

13、胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPS。治療化學(xué)療法常用的化療藥物有：VP-16（依托泊苷）：細(xì)胞毒性藥物，為細(xì)胞調(diào)亡的誘導(dǎo)劑，對單核-巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞的選擇性作用最強(qiáng)。是家族性HLH的首選藥物。免疫治療：皮質(zhì)激素：作用為殺傷淋巴細(xì)胞、機(jī)制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞，如樹突細(xì)胞分化。環(huán)胞素：對T細(xì)胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對風(fēng)濕類疾病并發(fā)HLH有效。丙種球蛋白：治療方案選擇感染相關(guān)性根據(jù)具體情況適當(dāng)選藥，輕癥患者單純抗感染治療，具備以下3項選用：激素/IVIG1、非遺傳性2、年齡1歲3、癥狀不嚴(yán)重繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的HLH：CAS/激素具備以下1項選用：HLH94方案1、

14、遺傳性HLH2、年齡1歲3、非遺傳性HLH，但癥狀嚴(yán)重4、非遺傳性HLH，激素和IVIG療效不好治療方案選擇國際組織細(xì)胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:一、早期治療: 地塞米松 VP16 12W 10mg/m2/d 150mg/m2 Q2W 34W 5mg/m2/d 150mg/m2 Q1W,用至8W 56W 2.5mg/m2/d 78W 1.25mg/m2/d 8W 減量至停藥。前8W每2周鞘內(nèi)注射MTX和激素1次 二、維持治療（第9周）：VP16 150mg/m2 每2周用藥1次 地塞米松10mg/m2/d，每2周連用3天， 環(huán)胞菌素56mg/kg/d口服，bi

15、d,共用1年?？偗煶?0W有神經(jīng)癥狀者，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HLH，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。免疫抑制劑的應(yīng)用原則如果是在應(yīng)用免疫抑制劑時發(fā)生的HLH，則應(yīng)停用免疫抑制劑。威脅生命的表現(xiàn)是難于控制的高熱、進(jìn)行性全血細(xì)胞減少、DIC及多器官功能衰竭，這些都是應(yīng)用免疫抑制劑的指征。其治療方案與家族性HLH相同。預(yù)后不經(jīng)治療的家族性HPS患者存活期約 2個月，而在應(yīng)用化療后則大大改善了預(yù)后。有的患者經(jīng)化療后存活9年以上，但只有異基因造血干細(xì)胞移植才能治愈家族性HLH。預(yù)后有人對198例小兒感染相關(guān)性 HLH進(jìn)行了追蹤。其中 103例（52%）死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭或彌

16、漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。3歲以下6例有3例死亡，而3歲以上的病例76例僅有29例死亡。l歲以下患病者，其預(yù)后極差，29例只有9例存活。由細(xì)菌引起者預(yù)后較好，EB病毒所致者預(yù)后最差，99例EB病毒所致者，死亡72例，其它病毒所致者，其病死率亦在50左右。巨噬細(xì)胞活化綜合征對MAS的認(rèn)識：1976年Boone在美國第一屆風(fēng)濕病學(xué)會會議上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴結(jié)腫大、肝大、貧血三大特征，也可并發(fā)急劇的肝功能損害、血液系統(tǒng)受累、出血傾向等；至1993年Stphan等將其命名為MAS；并發(fā)現(xiàn)了單核/巨噬細(xì)胞活化的證據(jù)，其表現(xiàn)與HLH相似。巨噬細(xì)胞

17、活化綜合征此后MAS命名被接受，并在2004年舉行的國際組織細(xì)胞病協(xié)會第二次會議以及2005年美國血液病協(xié)會年會上將MAS單獨(dú)描述有學(xué)者建議將其分類在繼發(fā)性HLH下；分別確立了HLH指南性診斷標(biāo)準(zhǔn)，并提出了MAS的特殊性：即HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)不一定符合MAS，以及治療方法不完全相同。2006年在中華醫(yī)學(xué)會召開的“MAS專題討論會”上，多數(shù)專家認(rèn)為，按目前國際標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將MAS暫定為“風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥”，以便與家族性嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（FHLH）以及感染、惡性腫瘤相關(guān)性HLH等繼發(fā)性HLH區(qū)別。病因、誘因、發(fā)病機(jī)制：關(guān)于MAS的病因和確切機(jī)制還不大清楚，原發(fā)性或家族性HLH為免疫缺陷所致

18、。盡管文獻(xiàn)提到風(fēng)濕病并發(fā)MAS的誘因不明，但合并SOJIA的MAS患兒自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)功能相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性HLH極其相似，使其在感染時（尤其是病毒感染時）可迅速產(chǎn)生極相似的過度免疫應(yīng)答表現(xiàn)，其嚴(yán)重肝損害、嗜血、中樞損傷均與AIDHLH相似，故獲得病毒感染的證據(jù)很重要。病因、誘因、發(fā)病機(jī)制：正常的NK細(xì)胞在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著重要的免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。SOJIA或MAS患者的NK細(xì)胞功能低下，穿孔素基因突變及表達(dá)下調(diào)，對CD8T細(xì)胞抑制能力減弱，CD8T細(xì)胞過度增生，大量釋放炎癥因子，巨噬細(xì)胞持續(xù)活化導(dǎo)致組織浸潤和TNF-、IL-1、IL-6釋放，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致內(nèi)

19、皮活化、脂肪酸受抑、凝血異常、重要臟器損傷、由SIRS或膿毒癥迅速發(fā)展至多器官功能障礙綜合征(MODS)、多器官功能衰竭(MOF)。臨床表現(xiàn)發(fā)熱：常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為不可緩解的峰熱，SOJIA多為弛張熱。肝、脾、淋巴結(jié)腫大：程度不同，以肝、脾為主，淋巴結(jié)可在表淺或縱隔、腹腔。肝功能急劇惡化：可有惡心、嘔吐、黃疸、肝酶迅速升高，并出現(xiàn)其他肝代謝功能紊亂。出血：皮膚、黏膜易出血，可表現(xiàn)消化道出血、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（兒童為50%60%，成人未描述）：嗜睡、煩躁、定向力障礙、頭痛、抽搐、昏迷。肺、心、腎受累：出現(xiàn)急性呼吸衰竭(ARF)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)者少見，

20、一旦出現(xiàn)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重。實驗室檢查末梢血細(xì)胞減少血肝酶短期迅速升高凝血功能異常TG、低密度脂蛋白(LDH)升高,血鈉、白蛋白降低ESR降低或先高后突然降低或正常sF明顯升高為本病特點之一，是巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志，也是監(jiān)測病情、判斷療效和預(yù)后的指標(biāo)組織病理學(xué)：骨髓、淋巴結(jié)或肝脾活檢可見分化完好、極度活躍、吞噬了血細(xì)胞（紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板）的吞噬細(xì)胞。MAS早期一旦發(fā)現(xiàn)上述變化，對診斷十分有意義，但檢查結(jié)果為陰性時不能排除MAS或HS。診斷從20世紀(jì)90年代至今已有許多診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)，但目前國內(nèi)外尚無普遍被接受的指南或診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍建議沿用國際Ravelli指南標(biāo)準(zhǔn),即借用HLH和SOJIA并發(fā)MAS

21、的診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)特別注意以下幾方面：第一，MAS是SOJIA的特殊并發(fā)癥，目前雖借用HLH標(biāo)準(zhǔn)，但不完全適合于MAS診斷MAS一定要具備特定的基礎(chǔ)?。ㄗ陨砻庖咝约膊。?MAS特征；MAS早期骨穿無吞噬血細(xì)胞，由于末梢血白細(xì)胞、PLT與纖維蛋白原(Fib)較高，所以血象及凝血功能達(dá)不到HLH標(biāo)準(zhǔn)，若套用會延誤MAS診斷；活動性SOJIA本身sF非常高，所以合并MAS時，sF水平較HLH時高數(shù)倍；感染是重要誘因；MAS可首發(fā)，原發(fā)病在隨訪中確診，因部分患者治療原發(fā)病后癥狀可緩解，故應(yīng)重視原發(fā)病診斷；單一部位的組織學(xué)檢查陰性不能除外MAS。診斷第二，充分認(rèn)識MAS（AIDHLH）與HLH的不同點。家族史一般無 ， 遺傳病病情輕重不一重者易出現(xiàn)中樞紊亂有基礎(chǔ)病活動風(fēng)濕病(自體免疫性疾病) 肝大較突出 脾大較突出實驗室WBC4.0109/L WBC10