1、 第八章 T淋巴細胞及其介導的免疫應答 第一節(jié) T淋巴細胞 一、T淋巴細胞（T細胞） 胸腺依賴性淋巴細胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：約占淋巴細胞總數的65%75% 胸導管：高達95%以上（一）TCR-CD3復合物TCR： T細胞抗原受體(T- cell antigen receptor） T細胞表面特異性識別抗原的結構。CD3：傳遞T細胞活化信號。鏈：同質二聚體，幫助活化信號的傳導。1.TCR（1）分類 TCR 主要分布于外周血 TCR 主要分布于皮膚和粘膜 膜外區(qū)V區(qū)和C區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū)（2）肽鏈構成 2.CD3分子（1）組成 鏈(1條)、鏈(1

2、條)、鏈(2條) 均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 參與T細胞發(fā)育過程中的TCR的膜表面 表達； 介導TCR與抗原接觸后產生的活化信 號的傳遞； 成熟T細胞表面的表面標志，用于成 熟T細胞的檢測。 3.鏈 （1）組成特點 每條鏈含有三個ITAM序列； 胞外區(qū)較短（9個氨基酸殘基）， 胞漿區(qū)較長（113氨基酸殘基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3復合體啟動的信號的最大轉導。 1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4T細胞約占65% 組成：由單體肽鏈

3、組成，胞外部分含有4個Ig樣 的功能區(qū)(二)T細胞其它主要表面膜分子 功能 協同受體 人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體 鑒定T細胞亞群（CD4）的標志 協同受體 CD4分子和TCR結合于同一MHC-抗原肽 復合物 CD4分子與MHC-類分子結 合，TCR與抗原肽結合； CD4分子增加TCR對MHC-類分子提呈的 抗原的敏感性； 促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合物介導 的信號轉導作用。 (2)CD8：CD8T細胞約占35%CD8分子與MHC-類分子的3功能區(qū)結合，可增加TCR對 MHC-類分子遞呈的抗原的敏感性；促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合體介導的信號轉導作用。 組成：由鏈和

4、鏈或鏈和鏈組成，每 條鏈的胞外部分均含有一個IgV區(qū)樣的 功能區(qū)。 功能協同受體鑒定T細胞亞群（CD8）的標志。 2.CD2分子 又稱LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴細胞功能相關抗原-2)和E受體 (綿羊紅細胞受體)。 （1）組成：單一肽鏈 （2）分布：成熟T細胞、雙陽性胸腺細胞、部分雙 陰性胸腺細胞及NK細胞?；罨疶細胞 表達水平升高。 （3）配體：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介導T細胞與抗原遞呈細胞間的粘附作 用，刺激T細胞非特異性活化；介導胸 腺細胞的發(fā)育成熟。 3.LFA-1(淋巴細胞功能相關抗原-1)

5、整合素家族成員 （1）組成：鏈1條，鏈1條 （2）分布：全部白細胞，活化T細胞增加表達 （3）配體：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,細胞間粘附分子1，CD54) （4）功能：介導T細胞的移行；在T細胞同APC或 靶細胞間起粘附作用。 4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen- 4, CD152) （1）組成：同質二聚體，每條鏈含一個IgV樣功能區(qū) (兩者同)。 （2）配體：B7分子(兩者同)。（3）分布：CD28分子 主要表達于人外周T細胞； CTLA-4分子 表達于活化T細胞。（4）功能：C

6、D28分子與表達在APC上的B7分子結 合，為初始T細胞提供協同刺激信號，促使 T細胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子結合提供抑制信號 給活化T細胞，阻止T細胞的增殖，限制T 細胞分泌IL-2。 5.CD40L(CD40 ligand，又稱gp39分子)（1）分布：活化T細胞表面的糖蛋白。（2）功能 CD40L同APC表面的CD40結合， 信號給活化B細胞； 活化APC表達B7分子； T細胞表面的CD40L與B細胞表面 的CD40相互作用,產生Ig類轉換。 6.絲裂原受體 如刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體。7.其它表面分子 包括細胞因子受體(IL-1R,IL-2R

7、,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和誘導凋亡的FasL(CD95L)，分別與相 應的細胞因子和Fas(CD95)相結合。 （三）T細胞在胸腺內的發(fā)育 發(fā)育過程 胸腺細胞（來自骨髓的淋巴樣干細胞） 被膜下區(qū) 皮質區(qū) 髓質的移行成熟過程（1）細胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細胞 胸腺被膜下區(qū)和皮質邊緣區(qū) “雙陽性”（CD4+ CD8+）胸腺細胞 主要存在于皮質深區(qū) “單陽性”(CD4+或CD8+ )TCR T細胞 皮質和髓質交界處及髓質區(qū) (2)TCR基因的重排基因片段TCR基因VDJCTCR46050701TCR642132TCR8022TCR4331人TCR基因片段

8、（3）陽性選擇與陰性選擇 陽性選擇（positive selection） 指發(fā)育中的雙陽性(CD4+CD8+)胸腺細胞表達的TCR同胸腺上皮細胞表達的自身MHC分子相互作用，導致大部分胸腺細胞死亡，少部分胸腺細胞存活繼續(xù)發(fā)育為CD4+或CD8+的單陽性細胞的過程。決定T細胞對抗原應答的MHC限制性。 陰性選擇 經過陽性選擇的胸腺細胞表達的TCR與樹突狀細胞和巨噬細胞表面的自身抗原肽-MHC或類分子復合物結合，導致自身反應性T細胞克隆清除或形成克隆不應答狀態(tài)。決定T細胞自身耐受性。 發(fā)育部位 表面標志 細胞類型 被膜下區(qū) CD4- CD8- “雙陰性” 皮質區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽性”

9、皮質、髓質 CD4+或CD8+ “單陽性” 交界處 髓質區(qū) 成熟T細胞 T細胞在胸腺內的發(fā)育細胞主要表面 標志的變化陽性選擇陰性選擇（四）T細胞亞群及其功能 按表達TCR類型不同 按對抗原應答所處狀態(tài)不同：初始T細 胞、活化T細胞和記憶性T細胞1.分類T細胞T細胞按CD分子不同按功能不同T細胞CD4T細胞CD8T細胞輔助性T細胞(Th)細胞毒性T細胞(CTL或Tc)抑制性T細胞(Treg) T細胞 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織； 生物學功能細胞毒作用：介導粘膜局部細胞性免疫應答免疫調節(jié)作用：釋放細胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-、GM-CSF等） 促B細胞分化、產生抗體；

10、 活化單核-巨噬細胞；損傷粘膜的修復作用：NKG2D與MIC-A和 MIC- B（損傷粘膜細 胞）結合受損粘膜 細胞凋亡，被正常細 胞代替。T細胞和T細胞的比較特性T細胞T細胞TCR高度多態(tài)性較少多態(tài)性分布外周血60-705-15組織外周淋巴組織表皮及粘膜上皮表型CD3CD2100100CD4+CD8-60-651%CD4-CD8+30-35%20-50%CD4-CD8-50%識別抗原8-17個氨基酸簡單多肽MHC限制性經典MHC分子MHC類似分子發(fā)育胸腺胸腺 胸腺外輔助細胞殺傷細胞Th細胞CTL-T活性 CD4T細胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細胞亞群 識別抗原時受MHC

11、-類分子限制 通過分泌細胞因子發(fā)揮效應功能 CD4T細胞(部分)也具有細胞殺傷功能作用特點 CD8T細胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要為CTL細胞亞群 識別抗原時受MHC- 類分子限制 免疫調節(jié)作用, 如釋放IFN-、TNF-和TNF-等細胞因子 具有細胞殺傷功能作用特點Th細胞 依據產生細胞因子的不同區(qū)分為Th1 和Th2Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-和TNF-Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10功能功能主要輔助細胞免疫效應 a.活化巨噬細胞，抗胞內寄生微生物 b.誘導 B細胞活化,分泌調理性抗體 c.活化CTL免疫調節(jié)作用 如IFN-可促進Th0細胞

12、向Th1細胞分化 主要輔助體液免疫效應 a.誘導B細胞活化、分泌中和性抗體 b.通過活化補體等方式抗胞外寄生微生物免疫調節(jié)作用 如IL-4可促進Th0細胞向Th2細胞分化功能Th1細胞Th2細胞Th17Treg固有免疫免疫負調控IL-17TGF- IL-10細胞因子對Th細胞的分化調節(jié)作用CTL(TC)細胞特點：具有MHC-類分子的限制性功能：細胞毒作用，免疫調節(jié)機制釋放細胞毒性蛋白：穿孔素，顆粒酶誘導細胞凋亡CD8+CTLCD4+CTL主要通過自身表達的FasL介導殺傷表達Fas分子的靶細胞 清除分泌自身抗體的B細胞 Treg 細胞（regulated T cell）一些CD4+T細胞高表達

13、IL-2受體的鏈（CD25）分子，胞質中表達Foxp3分子，具有負調節(jié)免疫應答作用的細胞。自然條件性T細胞（nTreg）適應性調節(jié)T細胞（iThreg細胞）自然條件性T細胞（nTreg）和適應性調節(jié)T細胞（iThreg細胞）的比較特點自然調節(jié)性T細胞適應性調節(jié)性T細胞誘導部位胸腺外周CD25表達+轉錄因子Foxp3+抗原特異性自身抗原（胸腺中）組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應作用的方式細胞接觸、分泌細胞因子主要依賴細胞因子，細胞接觸功能抑制自身反應性T細胞應答抑制自身損傷性炎癥反應和移植排斥反應，有利于腫瘤的生長 初始T細胞、活化T細胞和記憶性T細胞初始T細胞是沒有接受過抗原刺激的成熟T細胞活

14、化T細胞是執(zhí)行機體免疫效應功能的細胞記憶性T細胞維持機體免疫記憶功能初始T細胞與記憶性T細胞的特性比較特性初始T 細胞記憶性T 細胞CD45分子類別CD45RACD45RO歸巢受體表達水平高低粘附分子表達水平低高再循環(huán)途徑從血液到淋巴組織直接移行至抗原所在部位壽命短（數日）長（數月）對抗原再次刺激的反應/+ T細胞 （1）表面分子：分子、TCR-CD3復合體（2）分布：骨髓、肝和胸腺（3）組成：CD4-CD8-T細胞（多數），CD4+T細胞（少數）（4）識別抗原特點：識別由CD1分子遞呈的脂類和糖脂類 抗原，不受MHC限制。（5）生物學功能： 免疫調節(jié)作用分泌IL-4IFN-： Th0 Th1

15、細胞毒作用 殺傷腫瘤細胞 Th0 Th2參與體液免疫應答IgE類轉換趨化因子：MCP-1,MIP-1 NKT細胞是聯系固有免疫和獲得性免疫的橋梁固有免疫DCNKTNKIL-2 獲得性免疫活化IFN-IFN-第二節(jié) 適應性免疫應答適應性免疫應答的特點：1）特異性2）多樣性3）記憶性類型：體液免疫和細胞免疫初次應答和二次應答主動免疫和被動免疫 被動免疫：機體被抗原致敏后，將其免疫細胞或血清過繼性地轉移到另一個未接觸過相同抗原的個體，使之產生對該抗原的特異性應答能力。一、T細胞介導的細胞免疫應答（一）概念 細胞免疫應答是從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應T細胞并將抗原清除的過程。 （二）活化階段

16、抗原識別階段 T細胞活化、增殖、分化階段 免疫效應階段1 T細胞的抗原識別 （1） T細胞的抗原識別方式及特點 識別方式 初始 T細胞TCR與APC表面提呈的MHC-肽復合物結合。 識別特點 T細胞識別抗原具有MHC限制性。 CD4+ T細胞識別APC遞呈的MHC II-肽復合物； CD8+ T細胞識別APC遞呈的MHC I-肽復合物。 （2）T細胞識別抗原的種類 內源性抗原 特點 A.由MHC I類分子提呈； B.存在于胞漿（cytosol）內的抗原。 來源 A.病毒和一些細菌感染細胞后，于胞漿內及胞核內合成的抗原； B.腫瘤細胞合成的腫瘤抗原。 外源性抗原 特點 A.由MHC II類分子遞

17、呈； B. 存在于囊泡系統(tǒng)內的抗原。 來源 A. 巨噬細胞攝取到內體(endosome)中的顆粒成分 (如細菌、細胞等)及細菌增殖中新合成的抗原 成分。 B. APC通過吞噬和吞飲作用攝取內化的細菌代謝產物和其它可溶性蛋白質抗原。 2. T細胞的活化 是一個包括接受信號刺激、轉導信號、細胞內酶活化，基因轉錄表達及細胞擴增等在內的復雜過程。(1)T細胞活化的信號刺激 T細胞活化的雙信號刺激信 號T細胞APC第一信號TCR和CD4或CD8 MHC-肽復合物第二信號CD28B7(B7.1、B7.2)CD40LCD40（2） T細胞活化中細胞的黏附分子及其輔助作用 A.黏附分子 T細胞 APC（a）

18、LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL（b） CD40L(活化) CD40(活化) B.輔助作用（a）維持抗原特異T細胞與APC的結合時間，有益于T細 胞活化、增殖、分化成效應T細胞。（b）傳送活化信號給T細胞，進一步刺激T細胞克隆增 殖?；罨腁PC表達B7分子增加。 （3）T細胞活化中IL-2的作用 A.作用 促進T細胞增殖，分化。 B.機制 T細胞（啟動后進入G1期） 分泌IL-2，表達IL-2R 自分泌作用 細胞增殖周期繼續(xù)進行，促進T細胞分化。 C.特點 CD8+T細胞的活化較CD4+T

19、細胞需要更強的協同刺激信號，IL-2 對此起重要作用。靜止T細胞活化T細胞T細胞增殖、分化 (4)T細胞活化信號的傳導及基因表達 信號傳導（signal transduction）： 將細胞膜表面受體與相應配體結合產生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉至細胞內，轉換成生物化學形式。 細胞介導的特異性免疫效應 介導特異性免疫效應的T細胞Th1細胞CTL細胞 1)CTL介導的特異性免疫效應 殺傷表達同MHC I類分子結合的特異性抗原的靶細胞。 （1）特異性細胞毒效應 A.靶細胞特點 (a) 病原體在感染細胞內增殖 不被所感染的細胞破壞； 不能接觸細胞外的抗體。 (b) MHC I類分子表達

20、下降 殺傷靶細胞機制（兩種） (a)穿孔素依賴性機制：破壞細胞膜。 CD8CTL特異識別MHC I-肽復合物(靶細胞 表面)釋放活性溶解顆粒 毒性蛋白質（穿孔 素）形成膜孔道 細胞死亡。 顆粒酶(顆粒酶B) 進入靶細胞(通過膜孔 道) 胱門蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD活化 降解DNA。 注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease (b) 穿孔素非依賴性機制 FasL(CTL)與Fas(靶細胞)結合 Fas的死亡功能區(qū)與效應器蛋白FADD結合 caspases（caspase 8，caspases 3）的級聯反應 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) 降解DNA 誘導細胞凋亡 注:I-CAD CAD抑制蛋白，同CAD結合，抑制其活性。 (2)分泌細胞因子的效應 A. IFN- （a）直接抑制病毒復制； （b）誘導MHC I類分子表達； （c）活化巨噬細胞等。 B. TNF-和TNF- （a）協同IFN- 活化巨噬細胞； （b）與其受體TNFR-1結合誘導殺傷靶細胞。 2)Th1細胞介導的特異性免疫效應 主要免疫效應功能 活化巨噬細胞 介導遲發(fā)型超