1、兒科學22免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency3免疫基礎(chǔ)理論小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育和特點原發(fā)性免疫缺陷病(PID)內(nèi) 容4一、免疫基礎(chǔ)理論(一)免疫的本質(zhì)5免疫基礎(chǔ)理論- 抗感染免疫現(xiàn)代免疫學 免疫本質(zhì)：識別自身，排除異己 經(jīng)典免疫學- 維持自身穩(wěn)定：清除衰老、損傷和死亡的細胞- 免疫監(jiān)護作用：清除突變細胞（腫瘤）6免疫器官和組織免疫細胞免疫活性分子（二）免疫系統(tǒng)的組成7中樞免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴細胞分化成熟的場所 外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾 成熟T、B淋巴細胞居、 免疫應答的場所免疫器官和組織8SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+Plasma

2、CD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUM Epi. 細胞因子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1） 表面標記（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，細胞因子受體等） 粘附標記（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 補體各成分BMCD3+TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG免疫細胞及發(fā)育9細胞因子（由免疫細胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫細胞表面） - 粘附分子 - 各種受體 - 其它表面標記 其它可溶性免疫分子（補體、免疫球蛋白等） 免疫活性分子10 免疫反應類型特異性免疫反應：T和B淋巴細胞執(zhí)行T細胞

3、：細胞免疫B細胞：體液免疫非特異性免疫反應：吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與） (三)免疫反應:概念： 免疫細胞對抗原分子的識別、活化、發(fā)生效應的過程11免疫基礎(chǔ)理論免疫反應過程：抗原第一階段 抗原提呈 (APCTH)第二階段 淋巴細胞增殖 (T、B)第三階段 免疫效應CTL、NK、ADCC、補體、PMN第四階段 淋巴細胞凋亡12MHCIICD4TCR CD3T 細胞Ag抗原提呈巨噬細胞(APC)樹突狀細胞（DC）13IgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7ReceptorsT、B細胞的相互作

4、用14 免疫反應AgMTH1CTLNKTH0 IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫復合物活化補體TH2IL-1IL-10IL-4PMN內(nèi)皮細胞成骨細胞破骨細胞成纖維細胞肥大細胞嗜酸細胞炎癥因子 炎癥反應IL-1，IL-6，TNFTr1TH315 免疫反應淋巴細胞凋亡16免疫反應總是伴有炎癥反應治療臨床疾病的目的： 保證適當?shù)拿庖叻磻郧宄乖?阻止過分的炎癥反應17二、小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點T淋巴細胞及細胞因子B淋巴細胞及免疫球蛋白單核/巨噬細胞，樹突狀細胞 (APC)中性粒細胞補體18（一）T淋巴

5、細胞及細胞因子胸腺：是T細胞分化成熟的場所T細胞出生時數(shù)量已達成人水平，也已具有免疫應答能力Th2細胞功能較Th1細胞占優(yōu)勢T細胞暫時性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細胞數(shù)量少有關(guān) 19（二）B淋巴細胞及免疫球蛋白骨髓 B細胞成熟的場所B細胞 足月新生兒B細胞數(shù)量略高于成人Th細胞輔助不足，產(chǎn)生IgG的B細胞2歲時、產(chǎn)生IgA的B細胞5歲時達成人水平免疫球蛋白（Ig）分為 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類 20IgG唯一能通過胎盤的Ig來自母親的IgG在6個月時消失， 3個月后自身合成的逐漸增多出生后34個月最低，810歲接近成人水平IgG2在2歲內(nèi)上升慢,易患莢膜細菌感染2114

6、 12 10 8 6 4 2g / L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后9月內(nèi)血清IgG動態(tài)變化22IgM個體發(fā)育最早的免疫球蛋白不能通過胎盤,生兒臍血IgM過高提示宮內(nèi)感染出生后34月為成人的50%，1歲時為75%，于68歲達成人水平IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易G-菌感染23IgA 不能通過胎盤個體發(fā)育最遲,12歲達成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生兒期不能測出IgD、IgE不通過胎盤,含量極低，IgE與型變態(tài)反應有關(guān)24 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6

7、 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個體發(fā)育25由于缺乏補體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細胞的抗原提呈功能較差（三）單核/巨噬細胞 ,樹突狀細胞(APC)26數(shù)目正常,但儲存空虛,嚴重感染易發(fā)生中性粒細胞減少功能暫時性低下，易發(fā)生化膿性感染(四)中性粒細胞27（五）補體系統(tǒng)不能通過胎盤，胎兒期已合成新生兒補體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人28出生時免疫細胞及其生物學功能已發(fā)育成熟，新生兒時期暫時性免疫功能低下主要是由于在宮內(nèi)未接觸抗原之故。小結(jié)29三、免疫缺陷病30定義: 由于免疫細胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突變: 原發(fā)性免疫缺陷病

8、(primary immunodeficiency, PID)環(huán)境因素相關(guān): 繼發(fā)性免疫缺陷?。⊿econdary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ）獲得性免疫缺陷綜合征 （Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)三、免疫缺陷病31原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)PID的實驗室篩查*和診斷幾種常見的PIDPID的治療及預防原發(fā)性免疫缺陷病32定義：由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫細胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應缺如或降低，導致機體抗感

9、染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率：已發(fā)現(xiàn)有200+種，150余種已明確致病基因 總發(fā)病率不清，估計為1:10000PID概述33原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*PID的實驗室篩查*和診斷幾種常見的PIDPID的治療及預防34PID病因 病因不明，可能是多因素所致 遺傳因素：基因突變或缺失 宮內(nèi)因素：感染，如風疹病毒、CMV35PID分類 命名原則：是以細胞、分子遺傳學為基礎(chǔ)來命名 Bruton 病 X-連鎖無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型無丙種球蛋白血癥 嚴重聯(lián)合免疫缺 陷?。?Sev

10、ere combined ID，SCID ) WAS 濕疹血小板減少伴免疫缺陷362009年WHO及國際免疫協(xié)會分類PID共分八大類：T細胞和B細胞聯(lián)合免疫缺陷以抗體為主的免疫缺陷其他已明確臨床(基因表型)的免疫缺陷綜合征免疫調(diào)節(jié)失衡性疾病先天性吞噬細胞數(shù)量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎癥反應性疾病補體缺陷 。 37原發(fā)性免疫缺陷病的相對發(fā)病率:摘自 Stiem 201938原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)PID的實驗室篩查*和診斷幾種常見的PID PID的治療及預防39PID共同臨床表現(xiàn)反復感染自身免疫疾病易患腫瘤40(一)反復感染-是最常見的表現(xiàn)特點:

11、 反復、 嚴重、 持久感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見41 病原體抗體缺陷G+菌化膿性感染T細胞缺陷病毒、真菌、結(jié)核和沙門菌屬 等細胞內(nèi)病原體感染補體成分缺陷奈瑟菌屬中性粒細胞功能缺陷金葡球菌 多重、機會感染多 42感染的時間： T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病, 抗體缺陷為主，因存母體抗體，612月后發(fā)病感染的治療： 抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長療程才有效43（二）自身免疫性疾病 溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等（三）腫 瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細胞淋巴瘤)最常見44原發(fā)性

12、免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)*PID的實驗室篩查和診斷幾種常見的PIDPID的治療及預防45病史感染史發(fā)病年齡過去史：疫苗病 臍帶脫落延遲 GVH其他臨床特征家族史：家譜調(diào)查體檢和X線皮膚淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾毛細血管擴張先天畸形X線：胸腺PID的診斷46原發(fā)性免疫缺陷病的篩查初篩再篩特殊檢查B細胞缺陷血清Ig測定B細胞計數(shù)B細胞標記檢測血型抗體IgG亞類測定淋巴結(jié)活檢ASO血清特異性抗體測定(百白破)體外Ig合成基因分析T細胞缺陷外周血淋巴細胞計數(shù)T細胞及亞群計數(shù)T細胞標記測定及細胞活性測定,IL及受體X線:胸腺影T細胞功能測定:增殖反應活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應H

13、LA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細胞缺陷WBC計數(shù)：PMN功能測定：移動或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測定基因突變分析補體缺陷、其他補體成分測定及其功能補體旁路、功能測定47血清Ig量測定總Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷抗體檢測天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素:（ IgG ）抗體反應（白喉/破傷風疫苗）B細胞計數(shù)（CD19、CD20）篩查實驗：1.B細胞檢測48外周血淋巴細胞計數(shù)：1.5109/L提示T細胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應*代表TH1細胞功能應同時進行5種以上抗原皮試T細胞及其亞群數(shù)量檢測（CD3、CD4、CD8）T細胞功能檢測2.T細胞

14、檢測49外周血中性粒細胞計數(shù)1.0109/L,中性粒細胞減少癥硝基四唑氮藍染料(NBT)還原試驗正常人刺激后90%，CGD1%3.吞噬作用檢測50血清C3含量測定總補體溶血力(CH50)測定原理：血清補體能通過經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細胞正常值：50100/ml4.補體檢測51慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖 淋巴增生性疾病 (XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基因診

15、斷嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。↖L-2RG）52原發(fā)性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分類PID的共同臨床表現(xiàn)幾種常見的PIDPID的實驗室篩查和診斷PID的治療及預防53X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)X-連鎖高免疫球蛋白M血癥 （XHIM）濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS)X連鎖慢性肉芽腫病(XCGD)X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(XSCID)國內(nèi)幾種常見的免疫缺陷病54以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發(fā)現(xiàn)的PID，XLXq21.322, Btk基因突變Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細胞不能發(fā)育為成熟B細胞1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruton ?。?5臨床特點：男孩發(fā)病生后4

16、12個月開始出現(xiàn)反復、嚴重的細菌感染口服脊灰活疫苗可引起癱瘓易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及外周血成熟 B 細胞（CD19、CD20）缺如血清總Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低同族血凝素缺如不能產(chǎn)生特異性抗體56 2.X-連鎖高免疫球蛋白M血癥（XHIM） 男孩發(fā)病，循環(huán)T細胞正常，IgM 和IgD B細胞存在、其他B細胞缺乏。臨床主要表現(xiàn)為中性粒細胞和血小板減少，溶血性貧血，可伴膽管和肝臟疾病、機會感染以反復感染為特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正?；蛏摺?7發(fā)病于嬰幼兒期臨床表現(xiàn)為濕疹，反復感染和血小板減少血小板體積小，

17、血小板和白細胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不穩(wěn)定掃描電鏡示淋巴細胞呈“光禿”狀T細胞和血小板細胞骨架異常，肌動蛋白成束障礙3.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） ：58免疫功能呈進行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應差，外周血淋巴細胞減少和細胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白（WASP）基因突變是本病的病因。3.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） ：59吞噬細胞細胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧

18、和H2O2，其殺傷功能減弱。慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。4.慢性肉芽腫病（chronic grannlomatous, CGD）60可為X-連鎖遺傳：細胞色素CYBB基因突變，該基因編碼的NADPH氧化酶亞基gp91phox蛋白是細胞色素b558復合物組分之一。也可為常染色體隱性遺傳：細胞色素CYBA基因突變，該基因編碼的NADPH氧化酶亞基p22phox蛋白是細胞色素b558復合物組分之一；而NCF1和NCF2基因分別編碼NADPH氧化酶亞基p67phox或p47phox蛋白，該三種蛋白均為電子轉(zhuǎn)運蛋白。4.慢

19、性肉芽腫病（chronic grannlomatous, CGD）61(1)T細胞缺陷，B細胞正常（T-B+SCID）：以X-連鎖遺傳最常見，其病因為IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受體鏈（）基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴重細菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。5.嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency, SCID）：62(2)T和B細胞均缺如（T-B-SCID）： 均為常染色體隱性遺傳。 RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突變，外周血T和B細胞計數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。63 腺苷脫氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制T、B細胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長兒或成人發(fā)病。 網(wǎng)狀發(fā)育不良（reticular dysgenesis）：為淋巴干細胞和髓前體細胞發(fā)育成熟障礙，外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板均嚴重減少，常死于嬰兒期。641.一般治療PID治療預防和治療感染保護性隔離預防用藥用殺菌劑,療程和劑量大心理學支持鼓勵正常的學習和生活嚴重免疫缺陷、細胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH選擇性IgA缺乏者禁忌輸血和血制品652.替代治療靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥高效價免疫血清球蛋白(SI