1、從培美曲賽的研究看晚期NSCLC個(gè)體化化療的現(xiàn)狀與方向王 潔北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院第1頁(yè)，共50頁(yè)。2培美曲塞多西他賽隨機(jī)N=571OSJMEI二線治療培美曲塞安慰劑隨機(jī)N=663OSJMEN維持治療培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑隨機(jī)N=1725OSJMDB一線治療JMEI二線治療JMEN維持治療JMDB一線治療培美曲塞治療非鱗癌的NSCLC患者更為有效：來(lái)自三項(xiàng)大型、III期、隨機(jī)研究的薈萃分析第2頁(yè)，共50頁(yè)。3結(jié) 果JMEIJMDB *JMEN類型*培美曲塞多西他賽培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑培美曲塞安慰劑非鱗癌205194618634325156MST (月)9.38.011.010.1*15.510

2、.3經(jīng)調(diào)整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鱗癌789424422911666MST (月)6.27.49.410.89.910.8經(jīng)調(diào)整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1個(gè)月第3頁(yè)，共50頁(yè)。4問(wèn) 題一線治療:培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進(jìn)展與局限?二線治療:怎樣實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?第4頁(yè)，共50頁(yè)。5JMDB: 研究設(shè)計(jì)第5頁(yè)，共50頁(yè)。6JMDB：亞組分析結(jié)果

3、Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol 2008, 26:3543-3551.第6頁(yè)，共50頁(yè)。7JMDB：亞組分析結(jié)果Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology: Sept 27, 2007; Barcelona, Spain.*MST=中位生存時(shí)間 #PFS=無(wú)進(jìn)展生存 *RR=緩解率MST*, mos調(diào)整 P-值HR (95% CI) PFS#, mos調(diào)整 P-值HR (95% CI)RR*, % P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/

4、G腺癌 (n=847)12.610.9P=0.0330.84 (0.71, 0.99)5.55.0P=0.1250.90 (0.78, 1.03)31.924.50.024大細(xì)胞 (n=153)10.46.7P=0.0270.67 (0.48, 0.96)4.54.2P=0.4990.89 (0.65, 1.24)31.330.90.954鱗癌 (n=473)9.410.8P=0.0501.23 (1.00, 1.51)4.45.5P=0.0021.36 (1.12, 1.65)26.936.70.033NSCLC, 其他 (n=252)8.69.2P=0.5861.08 (0.81, 1.4

5、5)4.55.6P=0.0641.28 (0.99, 1.67)33.024.20.156第7頁(yè)，共50頁(yè)。8ECOG1594 組織學(xué)類型與生存期關(guān)系分析未發(fā)現(xiàn)病理組織學(xué)類型的選擇性方案鱗癌腺癌大細(xì)胞癌其他PMST (月)順鉑紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09順鉑吉西他濱9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63順鉑多西他賽8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡鉑紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76

6、.94.9-11.60.37P0.180.390.390.82第8頁(yè)，共50頁(yè)。9Rodrigues-Pereira J, et al. JTO(to be press)泰索帝75 mg/m2 + 卡鉑 AUC = 5 mg/mL x min 培美曲賽500 mg/m2 D1,卡鉑 AUC = 5 mg/mL x min既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素PS: 0 or 1 Vs 2Stage IIIb Vs IV(N=260)R主要終點(diǎn)：無(wú)毒性(3/4級(jí))生存時(shí)間(SWT)激素預(yù)處理: 泰索帝組地塞米松8mg PO bid，6次(在泰索帝靜滴前12小時(shí)給予首劑)S380 研究

7、:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究全球23個(gè)中心參與第9頁(yè)，共50頁(yè)。10S380 研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究Unadjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.60, P 0.001Adjusted: HR = 0.45 95% CI, 0.34 to 0.61, P 0.001Log-rank P-value 0.001SWT Unadjusted: HR = 1.01 95% CI, 0.72 to 1.42, P =0.933Adjusted: HR =

8、0.93 95% CI, 0.66 to 1.32, P = 0.698Log-rank P-value = 0.934Overall survival Unadjusted: HR = 0.96 95% CI, 0.72 to 1.29, P =0.801Adjusted: HR = 0.91 95% CI, 0.67 to 1.23, P = 0.534Log-rank P-value = 0.800Progression-free survival A1SOURCE: Table S380.6.8.1.2.13.2 months0.7 months第10頁(yè)，共50頁(yè)。11血液系統(tǒng)與非血液

9、系統(tǒng)毒性反應(yīng)Treatment-emergent Adverse EventPem/Carb(N = 106)Doc/Carb(N = 105)P-valueHematologic eventsNeutropenia35(33.0)68(64.8) 0.001Leukopenia17(16.0)42(40.0)80的總生存Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.KPS80: n=99KPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR

10、=0,8(95% CI: 0.51.3)全程(始于誘導(dǎo))維持(始于維持)第18頁(yè)，共50頁(yè)。19JMEN：非鱗癌亞組，力比泰維持治療延長(zhǎng)患者生存期，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時(shí)間 (月)364248力比泰 (n=325): 15.5m安慰劑 (n=156): 10.3mCiuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.非鱗癌亞組中，力比泰顯著降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(全組中，力比泰顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn))第19頁(yè)，共50頁(yè)。20厄洛替尼維持治

11、療突變?nèi)巳韩@益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.80.60.40.20時(shí)間 (周)厄洛替尼 (n=22)安慰劑 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.80.60.40.20時(shí)間 (周)厄洛替尼 (n=199)安慰劑 (n=189)08162432404856647280 88 9608162432404856647280 88 96EGFR 突變型EGFR 野生型交互檢驗(yàn) p0.001PFS率Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9*所用E

12、GFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異第20頁(yè)，共50頁(yè)。21吉非替尼維持治療PFS獲益主要來(lái)自突變?nèi)巳?20406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 個(gè)月安慰劑 (n=15) 中位 PFS, 2.8 個(gè)月EGFR 突變陽(yáng)性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=2

13、5) 中位 PFS, 2.7 個(gè)月安慰劑 (n=24) 中位 PFS, 1.5 個(gè)月EGFR 突變陰性Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.第21頁(yè)，共50頁(yè)。22大部分安慰劑組的患者未能接受有效的二線治療目前大多數(shù)維持治療研究設(shè)計(jì)上的缺陷使之不能證明其優(yōu)于傳統(tǒng)治療第22頁(yè)，共50頁(yè)。2330%50%安慰劑組患者保持疾病控制.怎樣篩選此部分患者?以療效”穩(wěn)定”或”EGFR突變”去篩選合適否? 從分子角度,哪些患者適合維持治療尚無(wú)定論第23頁(yè)，共50頁(yè)。24優(yōu)化晚期NSCLC維持治療策略需選擇PS評(píng)分好的患者進(jìn)行維持治療要根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行維

14、持治療力比泰是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇TKI進(jìn)行維持治療需選擇EGFR突變?nèi)巳涸谂R床實(shí)踐中還要考慮病人的經(jīng)濟(jì)情況和治療的意愿等因素未來(lái)應(yīng)從分子角度篩選一線治療后疾病易復(fù)發(fā)進(jìn)展者給予維持治療第24頁(yè)，共50頁(yè)。25問(wèn) 題一線治療:培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進(jìn)展與局限?二線治療:怎樣實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?第25頁(yè)，共50頁(yè)。26FDA 批準(zhǔn)的NSCLC二線治療藥物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎樣選擇?第26頁(yè)，共50頁(yè)。27晚期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS /TTP(月)mOS(月)TAX 320

15、360多西紫杉醇75mg/m2vs. 多西紫杉醇100mg/m2vs.長(zhǎng)春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5 vs. 8.4 vs. 7.9(w)5.7 vs. 5.5 vs. 5.6JMEI571力比泰 vs. 多西紫杉醇2.9 vs. 2.98.3 vs. 7.9INTEREST1466吉非替尼 vs. 多西紫杉醇2.2 vs. 2.77.6 vs. 8.0ISEL1129吉非替尼+BSC vs. 安慰劑+BSC3.0 vs. 2.65.6 vs. 5.1BR.21731厄洛替尼 vs. 安慰劑2.2 vs. 1.86.7 vs. 4.7Fossella, FV. et al. J Clin Onco

16、l 2000; 18(12): 2354-2362.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32. 第27頁(yè)，共50頁(yè)。28 二線治療療效考量 Quality of LifeSurvival Tumor Response &Side Effect

17、sMalignancy 生存期延長(zhǎng)-最重要的指標(biāo)OS, 1YS, etc治療毒性反應(yīng)輕 生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長(zhǎng)DCR評(píng)價(jià)二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長(zhǎng)，毒性低，生活質(zhì)量好Treatment第28頁(yè)，共50頁(yè)。29 2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V DocetaxelRANDOMIZED Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. q3wks (n=283) Docetaxel 75 mg/m2 i.v. q3wks (n=288) 第29頁(yè)，共50頁(yè)。30Overall SurvivalPemetrexedDocetaxelSurvival dis

18、tribution functionMonths1.000.750.500.25002.55.07.510.012.515.017.520.022.5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997第30頁(yè)，共50頁(yè)。312nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel第31頁(yè)，共50頁(yè)。32WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328JMEI 根據(jù)組織學(xué)的回顧性分析非鱗癌: 中位 = 8.2鱗癌:中位 = 7.450100Percent Surviving總生存 (

19、月)0隨機(jī)化接受多西他賽的患者結(jié)果50100Percent Surviving總生存 (月)隨機(jī)化接受培美曲塞的患者0非鱗癌: 中位 = 9.2鱗癌: 中位 = 6.2第32頁(yè)，共50頁(yè)。33INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141區(qū)域全球日本韓國(guó)歐洲研究分期IIIIIIIIIII亞裔 (%)221001005男性 (%)65626269非腺癌 (%)432232NR吸煙 (%)80685974薈萃分析2257436438*75NR=未報(bào)道；*排除SIGN研究Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011.Gefit

20、inib Vs Docetaxel: meta analysis:基線特征顯示入組患者沒(méi)有經(jīng)過(guò)臨床選擇第33頁(yè)，共50頁(yè)。34薈萃分析主要研究終點(diǎn)分析方法HR/OR95%CIPOS (n=2224, 事件數(shù)1608)經(jīng)過(guò)調(diào)整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件數(shù) 1710)經(jīng)過(guò)調(diào)整0.960.87-1.050.3784ORR (n=2005)經(jīng)過(guò)調(diào)整1.651.24-2.210.0007經(jīng)過(guò)調(diào)整：包括對(duì)隨機(jī)治療和研究、吸煙史、既往化療方案、體力狀態(tài)PS評(píng)分、性別、年齡和對(duì)既往化療療效的調(diào)整Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract

21、8011.第34頁(yè)，共50頁(yè)。35吉非替尼 vs.多西他賽：總生存期相似,顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間 (亞裔患者)自隨機(jī)時(shí)間 (月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0 N = 963 HR (95% CI) 1.04 (0.88-1.22); p=0.6506吉非替尼 多西他賽總生存期主要采用未經(jīng)調(diào)整的分析；HR 1提示吉非替尼的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低Shepherd FA, et al. 2009 wclc.總生存期疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)進(jìn)展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69

22、-0.94); p=0.0059自隨機(jī)時(shí)間 (月)無(wú)進(jìn)展生存期主要采用經(jīng)過(guò)調(diào)整的分析；HR 1提示吉非替尼的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低第35頁(yè)，共50頁(yè)。36吉非替尼生活質(zhì)量改善顯著優(yōu)于多西他賽FACT-L改善 (%)生活質(zhì)量：FACT-L總評(píng)分改善P=0.63P=0.023P=0.93P0.0001Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409.Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252.Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818.Lee DH, et al. presented at ASCO2008.第36頁(yè)，共50頁(yè)。37二線治療的優(yōu)化根據(jù)EGFR突變狀態(tài)來(lái)選擇治療EGFR突變陰性患者應(yīng)用EGFR-TKI的緩解率很低臨床研究治療藥物ORR(%)總體人群EGFR突變陽(yáng)性EGFR突變陰性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07Hirsch FR,