1、診斷研究設計季聰華01醫(yī)學診斷研究基本原理02醫(yī)學診斷研究設計方法主要內(nèi)容04醫(yī)學診斷研究高級設計03醫(yī)學診斷研究基礎設計診斷病因（危險因素）預后防治超重和肥胖、飲酒、膳食高鹽、遺傳因素與高血壓瞬時彈力成像與酒精性肝纖維化降壓藥、支架治療、介入治療與心血管疾病治療左心室射血分數(shù)與患者預后研究因素研究對象效應指標研究的范疇臨床研究 診斷試驗:是指應用實驗、儀器設備等手段對疾病進行診斷的一切檢測方法。 包括各種實驗室檢查（生物化學、免疫學、微生物學、病理學等）、影像診斷（超聲波、CT、X線、核磁共振等）、儀器檢查（心電圖、腦電圖、核素掃描、內(nèi)窺鏡等），還包括病史詢問、體格檢查等。 診斷試驗的概念診

2、斷試驗的用途診斷疾病篩選無癥狀的病人判斷疾病的嚴重程度估計疾病臨床過程及預后估計對治療的反應判斷治療效果診斷研究的基本原理如果新方法試驗所得的結(jié)果與金標準試驗所得結(jié)果符合程度越高，這個新方法的診斷價值就越高，反之亦然。 用新方法進行的診斷試驗所得出的患病與未患病的結(jié)果分別與金標準方法所得出患病與未患病的結(jié)果比較，根據(jù)其是否一致對試驗方法進行評價。 用金標準進行檢查或檢驗，可將試驗對象分為兩組，即金標準確診的患某病組及金標準排除的未患某病組。金標準目標人群病人非病人待評價診斷方法評價指標 診斷研究原理診斷研究的基本原理診斷研究設計原理診斷性隊列研究設計：即連續(xù)納入所有懷疑患有某種疾病患者，同步進

3、行金標準和診斷試驗檢查，再盲法評估兩者結(jié)果。根據(jù)病人入組情況劃分診斷性病例對照研究：選擇一組肯定患有某種疾病的患者(病例組)，一組肯定不患有某種疾病的對象(對照組，可為患其他疾病患者或正常人)，將兩組患者均進行診斷試驗，根據(jù)結(jié)果評估診斷試驗的準確性 。 診斷研究設計原理根據(jù)病人入組情況劃分常見偏移（1）摻合偏倚：某些情況下，“金標準”建立在一系列試驗和相關臨床資料基礎上。此時“金標準”不能包括新診斷試驗，否則可增加兩者的一致性，夸大診斷準確性，造成摻合偏倚。外源性過敏性肺泡炎：1、有吸入有機粉塵的病史2、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、兩肺底聞及捻發(fā)音3、胸部X片呈磨玻璃樣4、血清沉淀反應陽性5、支氣管

4、肺泡灌洗液中淋巴細胞明顯增高，CD4/CD80.05，結(jié)合專業(yè)意義來判斷P0.05，樣本量是足夠的盲法、獨立和同步比較診斷試驗和“金標準”結(jié)果診斷試驗和“金標準”檢查應同步進行，這對急性、自限性疾病尤為重要，因為疾病進展的不同階段診斷結(jié)果不相同。某些情況下，“金標準”建立在一系列試驗和相關臨床資料的基礎上。此時“金標準”不能包括所研究的診斷試驗，否則可能發(fā)生摻合偏倚，增加兩者的一致性，擴大診斷試驗的準確性。（獨立）采用盲法評價診斷試驗結(jié)果十分重要，即要求判斷診斷試驗結(jié)果者不能預先知道研究對象是否患病，而按照“金標準”判斷研究對象是否有病者不能知道診斷試驗的結(jié)果。計算診斷研究的相關指標及統(tǒng)計分析

5、診斷試驗金標準合計有病(D+)無病(D-)陽性(T+)aba+b陰性(T-)cdc+d合計a+cb+da+b+c+d診斷試驗基本結(jié)果表03醫(yī)學診斷研究基礎設計01醫(yī)學診斷研究基本原理主要內(nèi)容04醫(yī)學診斷研究高級設計02醫(yī)學診斷研究設計方法1、參考值范圍計算提出針對特定疾病的診斷能力，此時要回答的是診斷界值，必須用ROC分析方法來回答。測量指標值，僅表明該診斷試驗有能力準確測量人體中的某種成份，并不需要驗證該指標診斷某種特定疾病的能力，此時采用正常人參考值范圍。根據(jù)診斷試驗的用途可分為兩類：正常人參考值范圍和診斷界值。指所謂“正常人”的解剖、生理、生化等指標的波動范圍。正常人參考值范圍：制定方法

6、：而后根據(jù)指標的實際用途確定單側(cè)或雙側(cè)界值，根據(jù)研究目的和使用要求選定適當?shù)陌俜纸缰?，常?5%。測量樣本人群相應指標的值，測量的過程中要嚴格控制各種誤差。制定參考值范圍時，首先要確定一批樣本含量足夠大的“正常人”。1、參考值范圍計算雙側(cè)臨界值：標準正態(tài)分布雙側(cè)尾部面積之和等于時所對應的正側(cè)變量值，記作Z/2。單側(cè)臨界值標準正態(tài)分布單側(cè)尾部面積等于時所對應的正側(cè)變量值，記作Z。1、參考值范圍計算以不同的方法計算參考值范圍：1、參考值范圍計算現(xiàn)實的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布2、診斷界值計算采用不同血糖陽性界值所致假陽性和假陰性 尋找診斷臨界點的方法是設

7、計一個診斷研究，利用ROC曲線方法進行分析。2、診斷界值計算3、一致性評價方法待評方法金標準統(tǒng)計方法分類資料分類資料真實性、一致性評價指標配對設計的卡方檢驗連續(xù)型資料分類資料ROC曲線分析連續(xù)型資料連續(xù)型資料配對t檢驗相關與線性回歸分析Bland-Altman分析漏診可能造成嚴重后果排除某病的其他診斷篩檢無癥狀病人而且該病發(fā)病率較低3.1 真實性評價指標計算公式： =c/(a+c)又稱假陰性率將實際有病的人錯誤判斷為非患者的比例漏診率（omission diagnostic，）計算公式：Se =a/(a+c)又稱真陽性率將實際有病的人正確判斷為患者的能力靈敏度（Sensitivity，Se）

8、高靈敏度試驗的適用范圍3.1真實性評價指標計算公式： =b/(b+d)又稱假陽性率將實際無病的人錯誤判斷為患者的比例計算公式： Sp =d/(b+d)又稱真陰性率將實際無病的人正確判斷為非患者的能力誤診率（ mistake diagnostic rate， ）特異度（Specificity，Sp）假陽性會使病人受到嚴重危害確診某病高特異度試驗的適用范圍靈敏度和特異度的關系都是反映診斷試驗準確性的最基本指標提高一方面水平，會降低另一方面水平一般選擇敏感度和特異度都較高的試驗作為診斷依據(jù)根據(jù)研究目的，調(diào)整靈敏度和特異度來確定臨界值以產(chǎn)生漏診和誤診之和最小時的數(shù)據(jù)確定臨界值。理想的正常人群與糖尿病病

9、人血糖水平分布現(xiàn)實的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布靈敏度和特異度的關系采用不同血糖陽性界值所致假陽性和假陰性 靈敏度和特異度的關系靈敏度和特異度的關系病人與非病人某項診斷指標數(shù)值分布示意圖 靈敏度和特異度的關系約登指數(shù)（Youdens index）又稱正確診斷指數(shù)，是靈敏度與特異度之和減。約登指數(shù)靈敏度特異度指數(shù)范圍從，約登指數(shù)越接近于，診斷試驗的真實性越好，反之越差。約登指數(shù)表示診斷試驗能夠正確地判斷病人和非病人的能力。約登指數(shù)3.1 真實性評價指標 聯(lián)合試驗是指采用多個篩檢試驗檢測一種疾病，達到提高篩檢試驗靈敏度或特異度的目的，以滿足提高篩檢試驗真實性的需要。（)串聯(lián)試驗（serial

10、test） 也稱系列試驗，是指采用幾種篩檢方法檢測疾病，只有全部檢測均為陽性者才判為陽性，凡有一項檢測結(jié)果為陰性即判為陰性。（)并聯(lián)試驗（parallel test）也稱平行試驗，是指采用幾種篩檢方法檢測疾病，凡有一項檢測為陽性者即判為陽性，所有檢測均為陰性才判為陰性。聯(lián)合試驗 聯(lián)合試驗結(jié)果的判定方法(并聯(lián)) 項目 試驗結(jié)果 判定結(jié)果 試驗A 試驗B 平 行 試 驗 減少漏診，提高靈敏度聯(lián)合試驗 聯(lián)合試驗結(jié)果的判定方法(串聯(lián)) 項目 試驗結(jié)果 判定結(jié)果 試驗A 試驗B 平 - 行 - 試 驗 減少誤診，提高特異度聯(lián)合試驗分為粗一致性（Crude agreement）和調(diào)整一致性(Adjuste

11、d agreement)，下式計算：a + da+b+c+d100 粗一致性和調(diào)整一致性說明診斷檢試驗陽性與陰性結(jié)果均正確的百分比。它表示診斷試驗的真實性。14（a a+b+aa+c+db+d+dc+d)1003.2 一致性評價指標 粗一致性=調(diào)整一致性=3.3 一致性檢驗Kappa分析Kappa的意義1時，其值越大說明該診斷試驗的判別效果較好；取值1時，正常人比患者更有可能被診斷試驗判為陽性；取值=1時，表示該診斷試驗無法判別正常人與患者。4.2 診斷比值比4.3預測值 在實驗醫(yī)學，臨床試驗本身特點決定了試驗的靈敏度和特異度， 但靈敏度和特異度本身不能幫助臨床醫(yī)生。臨床醫(yī)生想知道如果診斷試驗

12、陽性(+PV) 或陰性，試驗本身是正確的概率。陽性預測值：如果診斷試驗結(jié)果是陽性“病人”真正有病的可能性。陰性預測值：如果試驗結(jié)果是陰性，“病人”真正無病的概率。陽性預測值(+PV)=a/(a+b)陰性預測值(-PV)=d/(d+c)預測值與靈敏度、特異度的關系Number of personsMeasurementNormal AbnormalacdbSN=a/(a+c) 100%, -PV=d(d+c) 100%,SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,診斷試驗臨床應用的基本步驟 (一)估計驗前概率正確估計驗前概率才能根據(jù)診斷試驗結(jié)果準確估算驗后概率，以便決定下一

13、步醫(yī)療決策?！竟浪慊颊唑炃案怕省考丛摶颊呋疾〉目赡苄杂卸啻?，根據(jù)患者病史和體征、醫(yī)師臨床經(jīng)驗進行推測，或從他人報告和實踐資料中獲得。(二)直接計算驗后概率根據(jù)驗前概率、似然比即可計算驗后概率。1)驗前比=驗前概率（1-驗前概率）2)驗后比=驗前比似然比3)驗后概率=驗后比/（1+驗后比）診斷試驗臨床應用的基本步驟 （三）采用似然比運算圖直接獲得驗后概率。當驗后概率遠高于驗前概率時，該診斷試驗具有重要性，反之，該診斷試驗重要性有限。診斷試驗臨床應用的基本步驟 （四）結(jié)合試驗閾值和治療閾值進行臨床決策診斷試驗臨床應用的基本步驟 案例1根據(jù)驗前概率（10%）、似然比（11、0.1）即可計算驗后概率。

14、驗前比(pre-test odds)=驗前概率（1-驗前概率）驗后比(post-test odds)=驗前比似然比驗后概率=驗后比/（1+驗后比）10%/（1-10%）=1/91/9*11=11/9（11/9）/（1+11/9）=11/20=55%1/9*0.1=1/90（1/90）/（1+1/90）=1/91=1.01%案例2某醫(yī)院心血管內(nèi)科病房收治了急性心前區(qū)疼痛疑診急性心肌梗死的患者共360例，為了研究肌酸磷酸激酶對急性心肌梗死的診斷價值，在經(jīng)冠脈造影確診的“金標準”診斷基礎上，同步檢測了患者血清肌酸磷酸激酶，在設定診斷異常界值80u /L條件下，獲得下列結(jié)果： 血清肌酸磷酸激酶測定急性

15、心肌梗死血清肌酸 急性心肌梗死 磷酸激酶 合計80u /L 215 16 23180u /L 15 114 129 合 計 230 130 360 SN93.5 SP87.7 AC91.4PV93.1 PV88.4LR7.6 LR0.07結(jié)果解釋SN93.5，SP87.7：測定血清肌酸磷酸激酶確診急性心肌梗死時，有93.5的心肌梗死病例被正確診斷，有87.7的非心肌梗死被正確排除。PV93.1，PV88.4：該診斷性試驗為陽性時，93.1疑診病例被正確診斷為心肌梗死，而該診斷試驗為陰性時，88.4的疑診病例被正確排除。LR7.6：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗結(jié)果陽性的機會是非急性心

16、肌梗死患者出現(xiàn)陽性機會的7.6倍。LR0.07：急性心肌梗死患者出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶試驗結(jié)果陰性的機會是非急性心肌梗死患者出現(xiàn)陰性機會的0.07倍或1：13.4。04醫(yī)學診斷研究高級設計01醫(yī)學診斷研究基本原理主要內(nèi)容02醫(yī)學診斷研究設計方法03醫(yī)學診斷研究基礎設計兩分類無序多分類有序多分類正態(tài)計量非正態(tài)計量Logistics回歸、判別分析、決策樹多元線性回歸數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后進行回歸分析多變量正態(tài)計量非正態(tài)計量兩分類有序多分類無序多分類0304050102YX1-Xn數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化Logistics回歸、判別分析、決策樹Logistics回歸、判別分析、決策樹研究因素研究對象效應指標待評價診斷方法組合金標

17、準5.1 logistics回歸logistic回歸是研究因變量為二分類或多分類觀察結(jié)果與影響因素（自變量）之間關系的一種多變量分析方法，屬概率型非線性回歸。多元logistic回歸最主要的目的是篩選有統(tǒng)計學意義的自變量，并建立回歸模型。5.2 決策樹SPSS Clementine提供C5.0、CART、CHAID、QUEST在內(nèi)的決策樹經(jīng)典算法。在數(shù)據(jù)挖掘中，決策樹是分類預測的經(jīng)典算法。決策樹算法的目的是通過向數(shù)據(jù)學習，獲得輸入變量和輸出變量不同取值下的數(shù)據(jù)分類和預測規(guī)律，并用于對新數(shù)據(jù)對象的分類預測。5.3 判別分析判別分析是判別所屬類型的一種統(tǒng)計方法，其應用之廣可與回歸分析媲美?；貧w分析

18、可建立回歸函數(shù)，判別分析則建立判別函數(shù)，兩者皆可以用來進行預測。判別分析的主要目的是對數(shù)據(jù)的個體做分類，利用判別變量建立判別規(guī)則，再用此判別規(guī)則對所有的個體做分類，預測每個個體屬于各群組的可能機率。建立判別函數(shù)，進行多值聯(lián)合診斷判別分析的重點是建立判別方程，為今后病人的決策提供依據(jù)。建立判別函數(shù)，進行多值聯(lián)合診斷5.4 多元線性回歸分析多個因素與應變量間線性依存關系的統(tǒng)計方法，采用多元線性回歸。多元線性回歸模型一般形式為： Y=01X1 2X2 mXm 近日，中國研究人員發(fā)表論文，旨在探討評價血清胃蛋白酶原（PG）和幽門螺旋桿菌抗體（HpIgG）聯(lián)合高危人群胃鏡檢查能否作為早期胃癌及其癌前病變的篩查指標。研究指出，血清PG的變化水平與Hp感染密切相關；結(jié)合血清PG及HpIgG抗體檢查可以作為胃癌的篩查指標。血清胃蛋白酶原聯(lián)合高危人群胃鏡檢查對Hp感染相關胃癌的診斷具有重大價值，值得臨床推廣應用。案例3 糖化血紅蛋白（HbA1c）一直以來被認為是糖尿病患者近2-3月血糖水平控制好壞的判斷指標，高HbA1c往往提示患者血糖控制不佳，極有可能發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。然而，來自西班牙圣地亞哥大學醫(yī)院臨床生化實驗室的Segade 教授等進行了一項大規(guī)模的回顧性研究，提示HbA1c與血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白含量 MCH、平均紅細胞體積 MC